成人免疫性血小板減少性紫癜合并肝血管瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳嘉興，鄧維沛，趙東康，蔣建暉，張俊艷，姚紅兵

（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 1.肝膽胰外科 2.血液內(nèi)科，廣西 桂林 541199）

方法：回顧性分析桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的1例成人ITP合并肝血管瘤患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)該病的臨床診治特點(diǎn)。

結(jié)果：患者為46歲女性，因“全身皮膚黏膜出血1個(gè)月余，血小板減少1 d”入住血液內(nèi)科。血細(xì)胞分析血小板計(jì)數(shù)4.0×109/L，凝血功能正常，骨髓穿刺活檢提示巨核細(xì)胞相對(duì)增多，血小板少見，高度疑似ITP。經(jīng)激素等治療后皮膚黏膜出血好轉(zhuǎn)，血小板升高至59×109/L。上腹部增強(qiáng)CT提示右肝巨大血管瘤，轉(zhuǎn)至肝膽胰外科行肝血管瘤切除，術(shù)后術(shù)區(qū)滲血明顯，陰道流血，血小板逐步降低至3.0×109/L，右側(cè)胸腔大量積液，但凝血功能正常。經(jīng)止血、輸血、調(diào)節(jié)免疫、抗感染、胸腔穿刺引流處理后逐步恢復(fù)。術(shù)后第13天患者血小板升高至220×109/L。隨訪32個(gè)月，患者皮膚黏膜不再出血，血小板計(jì)數(shù)維持在正常范圍。

結(jié)論：成人ITP，需警惕合并肝血管瘤，處理血管瘤可使患者獲得良好的遠(yuǎn)期效果，但需做好圍術(shù)期管理以使患者順利恢復(fù)。

免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)，其診斷基于臨床排除法[1]。ITP的治療遵循個(gè)體化原則，以注射激素、免疫球蛋白、血小板等對(duì)癥支持治療為主[1]，但存在治療時(shí)間長、副作用大、遠(yuǎn)期效果欠佳，復(fù)發(fā)率高等弊端[2-4]。ITP合并血管瘤，臨床上稱為卡-梅綜合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）[2,5-7]，該病多見于嬰幼兒，好發(fā)于體表；少見于成人，罕發(fā)于內(nèi)臟。肝血管瘤合并血小板減少性紫癜，臨床上稱為肝臟KMS[3-6]，臨床上絕大多數(shù)肝血管瘤并不合并KMS，只有極少數(shù)肝臟血管瘤合并KMS[8]，通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)成人肝臟KMS的報(bào)道均為個(gè)案[5-6,9-13]。肝血管瘤內(nèi)觸發(fā)KMS的重要因素是血管瘤內(nèi)異常免疫及血管增生[3,14]。肝臟KMS的治療方式多樣，由于其治療效果和風(fēng)險(xiǎn)亦表現(xiàn)為多樣性，因此在面對(duì)具體病患，需要慎重選擇合適的治療措施。本文回顧性分析1例成人ITP合并肝血管瘤患者的臨床資料，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，46歲，因“全身皮膚黏膜出血1個(gè)月余，血小板減少1 d”入住桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科。既往史、個(gè)人史、月經(jīng)及婚育史、家族史無異常。查體：生命征平穩(wěn)，全身皮膚彌漫性出血點(diǎn)，軀干查體無異常。入院查血細(xì)胞分析血小板4.0×109/L，凝血功能正常，緊急輸注酚磺乙胺注射液止血、2個(gè)治療量血小板提升血小板計(jì)數(shù)、甲潑尼龍琥珀酸鈉及地塞米松磷酸鈉免疫抑制，人免疫球蛋白（22.5 g×3次）調(diào)節(jié)免疫。上述治療后皮膚黏膜出血緩解，復(fù)查血細(xì)胞分析：血小板59.0×109/L。進(jìn)一步檢查，骨髓穿刺活檢提示巨核細(xì)胞相對(duì)增多，血小板少見，不排除ITP（圖1），診斷：高度疑似ITP。入院第4天上腹部增強(qiáng)CT提示肝Ⅵ、Ⅶ段12.0 cm×9.8 cm×8.0 cm腫瘤。平掃期腫瘤呈類圓形，邊界清晰，密度均勻，中心處缺血壞死灶；動(dòng)脈期腫瘤邊緣近環(huán)狀強(qiáng)化，密度與主動(dòng)脈接近；靜脈期腫瘤內(nèi)造影劑向心性擴(kuò)展；診斷：巨大右肝血管瘤（圖2）。經(jīng)多學(xué)科討論認(rèn)為ITP的病因?yàn)榫薮蟾窝芰?，有肝血管瘤切除的手術(shù)指征，筆者團(tuán)隊(duì)在氣管插管全身麻醉下行右肝血管瘤切除，術(shù)中見右肝后葉巨大血管瘤，突出于肝表面，中央為黃白色壞死組織，邊界清楚，質(zhì)地軟，表面光滑。術(shù)中首先游離右肝周圍韌帶以顯露血管瘤，于血管瘤表面外側(cè)緣約1 cm用電刀標(biāo)記斷肝線；然后用Pringle手法間斷阻斷第一肝門（阻斷15 min，松開5 min）并控制中心靜脈壓不高于5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）以減少術(shù)中出血，超聲刀沿標(biāo)記線離斷肝臟，過程中創(chuàng)面>2 mm的管道予以結(jié)扎或縫扎，順利切除血管瘤（圖3）；最后將肝創(chuàng)面徹底止血，放置肝創(chuàng)面及溫氏孔引流管，均經(jīng)右側(cè)腹壁皮膚低位戳孔引出。手術(shù)時(shí)間3 h，術(shù)中出血約1 000 mL，輸血漿600 mL和1個(gè)治療量血小板。術(shù)后病理提示肝海綿狀血管瘤（圖4）。術(shù)后患者術(shù)區(qū)引流管引出較多淡紅色滲液，伴陰道出血，血小板逐步降低至3.0×109/L，但凝血功能正常，經(jīng)止血、輸血及免疫球蛋白等對(duì)癥支持治療，術(shù)區(qū)滲血逐步消失，陰道出血停止。術(shù)后第5天檢查提示大量右側(cè)胸腔積液，伴呼吸困難，行超聲引導(dǎo)胸腔穿刺置管引流，胸腔積液檢查提示其為滲出液（表1）。術(shù)后第13天出院，血小板上升至220.0×109/L?；颊邚娜朐褐脸鲈貉“寮澳δ茏兓姳??；颊叱鲈汉箅S訪32個(gè)月，皮膚、牙齦和陰道等沒有異常出血，血小板維持在100.0×109/L左右。

圖1 骨髓活檢病理 A：骨髓增生活躍，粒系占65%、紅系占19%，粒∶紅=3.42∶1，瑞氏染色（×1 000）；B：粒系增生活躍，各階段細(xì)胞比值及形態(tài)大致正常，紅系增生活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞增生為主，形態(tài)未見明顯異常，成熟紅細(xì)胞大致正常，鐵染色（×400）；C：淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞大致正常（閱全片見巨核細(xì)胞84個(gè)，可見多分葉核巨核細(xì)胞，免疫組化染色未見微巨核細(xì)胞，血小板少見），瑞氏染色（×1 000）；D：內(nèi)鐵（-），外鐵（±），鐵染色（×400）Figure 1 Bone marrow biopsy A: Active bone marrow proliferation with the granulocytic series accounting for 65%, the erythroid series for 19%, and a granulocyte-to-erythroid ratio of 3.42∶1, Wright's staining(×1 000); B: Active proliferation of granulocytic series with normal cell ratios and morphology in various stages, and active proliferation of erythroid series,mainly with an increase in intermediate and late-stage erythroblasts, with no apparent morphological abnormalities, and generally normal mature red blood cells, Iron staining (×400); C: Lymphocytes and plasma cells generally normal (the entire slide examination observed 84 megakaryocytes that included the polylobulated megakaryocytes, and no micromegakaryocytes and rare platelets were observed by immunohistochemical staining), Wright's staining(×1 000);D: Iron staining (×400) showing (-) for internal iron and (±) for extracellular iron

圖2 上腹部增強(qiáng)CT示肝Ⅵ、Ⅶ段見12.0 cm×9.8 cm×8.0 cm腫瘤（箭頭示腫瘤） A：平掃期腫瘤呈類圓形，邊界清晰，密度均勻，中心處為缺血壞死灶；B：動(dòng)脈期腫瘤邊緣近環(huán)狀強(qiáng)化，密度與主動(dòng)脈接近；C：靜脈期腫瘤內(nèi)造影劑向心性擴(kuò)展Figure 2 Enhanced CT of the upper abdomen showing a 12.0 cm × 9.8 cm × 8.0 cm tumor in segments Ⅵ and Ⅶ of the liver(indicated by the arrow) A: A nearly circular tumor with clear borders, uniform density, and a central area of ischemic necrosis in the non-contrast phase; B: A nearly annular enhancement of the tumor at the periphery, with density similar to the adjacent main artery in the arterial phase; C: Centripetal expansion of the contrast agent within the tumor in the venous phase

圖3 肝組織切除術(shù)后大體標(biāo)本（箭頭示肝血管瘤） A：標(biāo)本外面觀；B：標(biāo)本剖面觀Figure 3 Gross specimen after hepatectomy (hemangioma indicated by the arrow) A: External view of the specimen;B: Cross-sectional view of the specimen

圖4 術(shù)后病理示腫瘤由大小不一擴(kuò)張、薄壁的血管腔構(gòu)成，內(nèi)襯單層扁平上皮，細(xì)胞無異性和核分裂，腫瘤性血管腔由包含小血管的纖維間隔分開（HE×200）Figure 4 Postoperative pathological image showing the tumor composed of variably sized, dilated, thinwalled vascular lumina lined by a single layer of flat epithelium, with no atypia or nuclear division, and the neoplastic vascular lumens separated by fibrous septa containing small blood vessels (HE×200)

表1 患者術(shù)后第5天胸腔積液常規(guī)及生化結(jié)果Table 1 Routine and biochemical results of pleural fluid on postoperative day 5 of the patient

表2 患者血小板及凝血功能變化Table 2 Changes in platelet and coagulation function of the patient

2 討論與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

ITP的診斷基于臨床排除法，須排除其他原因?qū)е卵“鍦p少，除詳細(xì)詢問病史及細(xì)致體檢外，其診斷要點(diǎn)包括：⑴ 至少連續(xù)2次血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)減少，外周血涂片鏡檢血細(xì)胞形態(tài)無異常；⑵ 脾臟一般不增大；⑶ 骨髓檢查：ITP患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙；⑷ 須排除其他繼發(fā)血小板減少癥；⑸ 診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查包括血小板糖蛋白特異性自身抗體和血小板生成素測(cè)定[1]。本文患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜出血，連續(xù)多次血常規(guī)檢查均提示血小板減少，脾臟大小正常，骨髓巨核細(xì)胞增多并成熟障礙，激素治療有效，因此診斷上高度疑似ITP。

ITP的治療遵循個(gè)體化原則，鼓勵(lì)患者參與治療決策，兼顧患者意愿，在治療不良反應(yīng)最小化基礎(chǔ)上提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，減少出血事件，關(guān)注患者健康相關(guān)生活質(zhì)量。ITP患者發(fā)生危及生命的出血（如顱內(nèi)出血）或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，可靜脈注射免疫球蛋白1 g/（kg·d），連續(xù)1～2 d、靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg/d，連續(xù)3 d，以及重組人血小板生成素300 U/（kg·d）皮下注射治療。上述措施可單用或聯(lián)合應(yīng)用，并及時(shí)予以血小板輸注。其他緊急治療措施包括長春堿類藥物、急癥脾切除、抗纖溶藥物、控制高血壓、口服避孕藥控制月經(jīng)過多、停用抗血小板藥物等[1]。然而藥物治療存在治療時(shí)間長、副作用大、遠(yuǎn)期效果欠佳，復(fù)發(fā)率高等弊端，而包括輸注凝血因子、免疫球蛋白在內(nèi)的支持治療主要用于急性出血時(shí)和圍術(shù)期的臨時(shí)處理[2-4]。

肝臟KMS血管瘤與普通血管瘤樹枝狀分布的血管結(jié)構(gòu)不同，其血管瘤內(nèi)旋繞的毛細(xì)血管能讓血小板形成渦流從而促使其聚集和激活，導(dǎo)致循環(huán)血液中血小板及凝血因子等消耗性減少，同時(shí)獨(dú)特的內(nèi)皮細(xì)胞也有促進(jìn)其黏附和激活的作用[3,14]。本文患者在沒有感染、輸血、脾功能亢進(jìn)等病史的情況下出現(xiàn)ITP，因而其病因可能是巨大肝血管瘤。

本文患者入院時(shí)皮膚黏膜彌漫性出血點(diǎn)，血小板僅為4.0×109/L，雖然經(jīng)止血、輸血、調(diào)節(jié)免疫治療血小板升至59.0×109/L，但此時(shí)患者的病因并未根除。既往有成人肝臟KMS患者因病情危重未能完成腹部影像學(xué)檢查，未能確診肝血管瘤并對(duì)病因進(jìn)行及時(shí)處理，最終死亡[15]。肝臟KMS的外科治療措施包括手術(shù)、局部消融、肝動(dòng)脈介入栓塞和肝移植[16]。

肝血管瘤局部消融主要包括射頻消融和微波消融，均屬于熱消融；按治療路徑可分為經(jīng)皮消融，經(jīng)腹腔鏡消融和開腹消融。要求腫瘤位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，有經(jīng)肝實(shí)質(zhì)的進(jìn)針路徑，周圍無大血管、膽管及重要臟器，凝血功能良好，上述要求在經(jīng)皮消融時(shí)尤其需要注意。腹腔鏡消融時(shí)建立的人工氣腹可使膈肌上抬，避免膈肌損傷；腹腔鏡還可分離瘤體周圍粘連，牽開周圍組織，并在肝周放置濕紗布條并注入生理鹽水，避免熱輻射損傷周圍器官[17-18]；此外該方法還具有阻斷肝門或肝血管瘤的供血?jiǎng)用}減少術(shù)中出血，直視下止血，適時(shí)中轉(zhuǎn)開腹的優(yōu)點(diǎn)，因而其極大地拓展了肝血管瘤消融的指征。開腹消融由于創(chuàng)傷大，多用于無法腹腔鏡消融或其他腹腔臟器手術(shù)同時(shí)治療血管瘤，或用于經(jīng)皮穿刺或腹腔鏡消融路徑下發(fā)生難以控制的出血時(shí)，因而其在肝血管瘤消融時(shí)僅作為備選方案[19-20]。肝血管瘤消融時(shí)預(yù)先毀損主要供血?jiǎng)用}可減少術(shù)中出血[4]，該方法具有微創(chuàng)、患者接受度高，住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)；但其并發(fā)癥不可忽視，包括出血、膽道損傷、膿腫形成、肝功能衰竭、門靜脈血栓、胃腸道穿孔、急性腎功能衰竭、需要引流的血?dú)庑?、術(shù)后復(fù)發(fā)等[16,20-21]。本文患者由于肝血管瘤巨大，位于肝周，凝血功能差，穿刺出血風(fēng)險(xiǎn)高，需要消融時(shí)間長、血管瘤細(xì)胞壞死產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)大以及本單位消融經(jīng)驗(yàn)不足，因此不考慮消融治療。

肝血管瘤肝動(dòng)脈介入栓塞是指在X線檢查顯影下經(jīng)導(dǎo)管注入碘油聯(lián)合平陽（或博萊）霉素栓塞并破壞肝血管瘤血管，具有創(chuàng)傷小、花費(fèi)少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，可用于合并危險(xiǎn)因素的I、Ⅱ型肝血管瘤；但是當(dāng)肝血管瘤內(nèi)存在動(dòng)脈和（或）靜脈短路、多支血管供血等情況時(shí)，容易出現(xiàn)栓塞不全導(dǎo)致術(shù)后高復(fù)發(fā)[16,22-23]。此外，肝血管瘤的動(dòng)脈血流速度比肝細(xì)胞癌慢，肝動(dòng)脈介入栓塞過程中栓塞劑容易反流導(dǎo)致異位栓塞[24]；同時(shí)肝內(nèi)膽管的血供主要來源是動(dòng)脈，肝動(dòng)脈介入栓塞可導(dǎo)致膽管缺血損傷、狹窄、膽汁性肝膿腫等并發(fā)癥[25]。因此肝動(dòng)脈介入栓塞不是最佳治療措施。

手術(shù)切除歷來是肝血管瘤最常用的治療方法[26-27]，手術(shù)方式包括血管瘤剝除，規(guī)則肝切除，肝段或半肝以及擴(kuò)大半肝切除[25]。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)主要與出血量有關(guān)[16]。本文患者血小板低，凝血功能差，肝血管瘤位于右后葉且直徑較大，手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)前需備好血，與患者及家屬交代手術(shù)必要性及圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，簽好手術(shù)知情同意書。患者術(shù)后早期術(shù)區(qū)滲血明顯，伴陰道流血，血小板進(jìn)行性下降，但凝血功能正常；這一現(xiàn)象與彌散性血管內(nèi)凝血病理過程中的血小板消耗性低凝有明顯區(qū)別，術(shù)后血小板進(jìn)行性下降的原因很可能是肝血管瘤切除術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)中殘存的免疫因子持續(xù)破壞血小板?；颊呓?jīng)免疫調(diào)理及輸血處理后病情逐步好轉(zhuǎn)，隨訪32個(gè)月均未見皮膚黏膜再次出血，血小板維持正常，進(jìn)一步證實(shí)ITP合并肝血管瘤患者存在血管瘤內(nèi)免疫異常。

肝移植涉及單位資質(zhì)，供肝來源，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，圍術(shù)期管理，術(shù)后排斥反應(yīng)以及巨額醫(yī)療費(fèi)等情況，不適合常規(guī)開展，只適用于腫瘤個(gè)數(shù)>5個(gè)，血管瘤直徑或直徑之和或腫瘤體積>50%的患者[16]。有學(xué)者[5]將肝移植用于肝臟KMS并取得較好結(jié)果。肝血管肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，也會(huì)合并KMS，因預(yù)后極差，不宜行肝移植治療[28]。

雖然本文沒有進(jìn)行血小板糖蛋白特異性自身抗體和促血小板生成素檢測(cè)，亦沒有對(duì)肝血管瘤標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)抗原檢測(cè)，致使ITP的免疫原性診斷為推測(cè)性及結(jié)果導(dǎo)向性，但是基于成人ITP合并肝血管瘤罕見，病情兇險(xiǎn)，誤診可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，本病例的成功救治和遠(yuǎn)期隨訪獲得的良好效果對(duì)血液內(nèi)科及肝膽外科醫(yī)生的臨床實(shí)踐仍然具有借鑒價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：本研究由姚紅兵和吳嘉興設(shè)計(jì)；手術(shù)操作由姚紅兵、吳嘉興、趙東康和蔣建暉完成；骨髓活檢病理圖片提供及解讀由鄧維沛和張俊艷完成；臨床隨訪及論文寫作由吳嘉興完成。