M1區(qū)聯(lián)合背外側(cè)前額葉高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者腦電圖θ振幅的效果

劉冬，徐子涵，李江，鞠萍

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島市 266000；2.中國人民解放軍海軍青島特勤療養(yǎng)中心，山東青島市 266000；3.山東省第二人民醫(yī)院，山東濟(jì)南市 250023

0 引言

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是指由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛，其中脊髓損傷是造成NP的主要原因之一[1]。高達(dá)53%的脊髓損傷患者會(huì)發(fā)生NP，導(dǎo)致軀體功能、情緒、睡眠、工作和社會(huì)活動(dòng)的參與等多方面的障礙，尋找NP 的有效干預(yù)措施至關(guān)重要[2‐3]。

目前NP 的治療以藥物為主，但標(biāo)準(zhǔn)治療方案只有30%～40%的患者可以獲得滿意的效果[4‐6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以通過線圈產(chǎn)生可穿過頭皮的磁場來誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性變化，改變神經(jīng)細(xì)胞電位，影響腦代謝和神經(jīng)電活動(dòng)[7‐8]。高頻rTMS(≥ 3Hz)可以提高靶點(diǎn)區(qū)域大腦皮質(zhì)的興奮性，而低頻rTMS(通常為1 Hz)則會(huì)起到抑制性作用[9]。

rTMS 已被發(fā)現(xiàn)可以緩解包括脊髓損傷、腦卒中、多發(fā)性硬化等多種原因?qū)е碌腘P。M1 區(qū)是目前最常用的rTMS 干預(yù)靶點(diǎn)，臨床神經(jīng)生理學(xué)國際聯(lián)合會(huì)在rTMS 治療疼痛指南中推薦高頻刺激M1 區(qū)作為治療NP 的A 級(jí)證據(jù)[10]。除M1 區(qū)以外，背外側(cè)前額葉(dor‐solateral prefrontal cortex,DLPFC)在疼痛調(diào)節(jié)過程中的作用也受到越來越多的關(guān)注[11‐12]。研究表明，以DLP‐FC為靶點(diǎn)的rTMS治療NP有巨大的潛力[13‐14]。

腦電圖作為一種安全、無創(chuàng)、可以檢測大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)電信號(hào)的技術(shù)手段，已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制探索中[15]。靜息態(tài)EEG 信號(hào)可以通過應(yīng)用快速傅里葉變換估計(jì)5 個(gè)主要頻帶信號(hào)的功率譜，不同頻帶功率的變化可以反映大腦不同的功能狀態(tài)[16‐17]。研究表明，NP會(huì)導(dǎo)致θ頻段振幅的異常升高，θ振幅的降低可能與NP的改善有關(guān)[18]。

迄今為止，rTMS 在NP 中的應(yīng)用多為單靶點(diǎn)，以M1區(qū)為主，聯(lián)合刺激能否對(duì)NP 患者起到更好的療效尚不明確[10]。目前rTMS 改善NP 的證據(jù)大多數(shù)基于量表評(píng)分，缺少客觀指標(biāo)評(píng)估rTMS 對(duì)大腦電生理功能的影響。本研究將結(jié)合靜息態(tài)EEG，探索M1 區(qū)聯(lián)合DLPFC rTMS對(duì)NP患者的療效及θ頻段振幅的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2022 年6 月至2023 年6 月，在青島大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科招募脊髓損傷后NP患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍；②病史提示周圍或中樞感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病；③至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍；④至少1 項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病。符合上述①、②項(xiàng)以及③或④中的至少1項(xiàng)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；②疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評(píng)分≥ 4 分；③無嚴(yán)重認(rèn)知障礙(簡易精神狀態(tài)檢查評(píng)分＞ 24 分)；④年齡＞ 18歲；⑤自愿簽署rTMS治療知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇發(fā)作史或腦電圖檢查顯示有癇樣改變，有顱內(nèi)介入性金屬植入物、心臟支架或起搏器、惡性腫瘤等經(jīng)顱磁刺激治療的禁忌證；②糖尿病周圍神經(jīng)病變，頸、腰椎病，神經(jīng)根炎等引起疼痛；③下肢骨折或下肢周圍神經(jīng)損傷；④嚴(yán)重心、肺、腎功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥。

剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間因各種原因?qū)е聼o法按時(shí)完成干預(yù)；②出現(xiàn)干預(yù)相關(guān)的不良反應(yīng)；③干預(yù)期間聯(lián)用其他類似的干預(yù)措施，無法判定療效；④意外暴露分組。

本研究為前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊?、家屬和負(fù)責(zé)評(píng)估和統(tǒng)計(jì)分析的研究者均不清楚分組。由第三方人員按順序采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合刺激組和M1區(qū)刺激組。

樣本量計(jì)算參考前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以簡化McGill疼痛問卷(Short Form of McGill Pain Questionnaire,SF‐MPQ)為主要臨床療效觀察指標(biāo)。聯(lián)合刺激組4例治療結(jié)束后評(píng)分(6.17±1.8)分，M1 區(qū)刺激組4 例治療結(jié)束后評(píng)分(8.26±2.15)分。進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，選擇α=0.05，β=0.20，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，聯(lián)合刺激組∶M1區(qū)刺激組=1∶1。進(jìn)行樣本量估計(jì)，每組需至少納入20例。

考慮20%脫落率，最終每組納入25 例患者。兩組基線資料無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

本試驗(yàn)根據(jù)《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》進(jìn)行，并經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。所有入組患者及監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書，并在參與前告知整個(gè)試驗(yàn)流程。

1.2 方法

rTMS采用QYFY WZLL 28080型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激儀(武漢伊瑞德公司)，配有直徑70 mm的圓形線圈。

1.2.1 確定靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT)和刺激靶點(diǎn)

rTMS 前，先通過單脈沖刺激確定每個(gè)患者的RMT以確定刺激強(qiáng)度。將圓形線圈的中心放置在受試者的顱骨頂點(diǎn)前方2 cm、左側(cè)4 cm 附近進(jìn)行單脈沖刺激，記錄對(duì)側(cè)拇短展肌的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor‐evoked potential,MEP)，在相對(duì)更低強(qiáng)度下仍能引出拇短展肌MEP的位置為M1區(qū)刺激靶點(diǎn)，前方5 cm 為DLPFC 刺激 靶點(diǎn)[19‐20]。RMT 定義 為10 次 刺激 中至 少有5次刺激誘發(fā)的MEP振幅大于50 μV的最低強(qiáng)度。

1.2.2 rTMS

聯(lián)合刺激組在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，予以左側(cè)M1 區(qū)DLPFC 聯(lián)合rTMS。刺激頻率為10 Hz，先刺激左側(cè)M1 區(qū)5 s，間隔55 s，共10 串，刺激強(qiáng)度90%RMT；后刺激左側(cè)DLPFC 區(qū)，刺激5 s，間隔55 s，共10串，刺激強(qiáng)度90%RMT。共3周。

1.3 評(píng)定方法

分別在干預(yù)前后進(jìn)行疼痛、情緒和睡眠質(zhì)量評(píng)估。

1.3.1 疼痛

由一名不清楚受試者接受的rTMS 類型的研究者進(jìn)行評(píng)估。以SF‐MPQ 作為主要評(píng)估指標(biāo)，SF‐MPQ由疼痛分級(jí)指數(shù)(pain rating index,PRⅠ)、VAS 評(píng)分、現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度(present pain intensity,PPⅠ) 3 個(gè)部分組成，是對(duì)疼痛性質(zhì)、感覺特征、情感特點(diǎn)等多方面的綜合評(píng)價(jià)，可以客觀、準(zhǔn)確、敏感地評(píng)估患者疼痛狀態(tài)[21]。

1.3.2 情緒

采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)對(duì)抑郁和焦慮狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

“李時(shí)珍的皮”其實(shí)是“你是真的皮”的諧音，算是口音誕生的神句?！靶恪钡某鎏幾钤缭从陔姼?cè)Γ呒t以后，歷史人物陳獨(dú)秀不幸躺槍，類似句子還有：“陳獨(dú)秀同學(xué)請坐下”、“陳獨(dú)秀都沒你秀”，通常是贊美某人的評(píng)論很精彩，太優(yōu)秀了的意思。

1.3.3 腦電圖評(píng)估

腦電圖數(shù)據(jù)的采集與分析由專業(yè)的腦電圖醫(yī)師收集腦電圖數(shù)據(jù)并進(jìn)行?；颊咴谝粋€(gè)安靜的房間里取舒適坐位，保持清醒且放松狀態(tài)不進(jìn)行任何活動(dòng)，閉上眼睛。采用20 通道腦電圖儀(常州博瑞康公司)獲取被試的腦電圖數(shù)據(jù)，以雙側(cè)乳突(A1、A2)作為參考電極。在基線狀態(tài)和干預(yù)后采集靜息態(tài)腦電圖數(shù)據(jù)10 min，采樣頻率為1 000 Hz。使用MATLAB 軟件進(jìn)行分析。首先定位通道，高通濾波4 Hz，低通濾波9 Hz，帶阻濾波48～52 Hz，將數(shù)據(jù)劃分為2 s 一段，采用人工檢測和獨(dú)立成分分析檢測并去除偽影。對(duì)每一段進(jìn)行傅里葉變換計(jì)算θ 頻段(4～9 Hz)振幅并進(jìn)行疊加平均以減少噪聲的影響。將電極區(qū)域分為前額區(qū)(Fp1、Fp2)，額區(qū)(F3、F4、Fz)、側(cè)額區(qū)(F7、F8)、中央?yún)^(qū)(C3、C4、Cz)、頂區(qū)(P3、P4、Pz)、顳區(qū)(T3、T4)、后顳區(qū)(T5、T6)、枕區(qū)(O1、O2、Oz)，提取各區(qū)域的平均振幅進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[18]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro‐Wilk 檢驗(yàn)法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以()表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，以M(QL,QU)表示，組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

M1 區(qū)刺激組3 例不能完成治療周期，1 例在干預(yù)期間接受其他神經(jīng)調(diào)控治療；聯(lián)合刺激組2 例不能完成治療周期。最終M1 區(qū)刺激組21 例、聯(lián)合刺激組23例納入。

2.1 SF‐MPQ

治療前，兩組SF‐MPQ總分及PRⅠ、VAS、PPT子量表評(píng)分無顯著性差異(P＞ 0.05)。

治療后，兩組SF‐MPQ總分及PRⅠ、VAS、PPT子量表評(píng)分均降低(P＜ 0.05)；聯(lián)合刺激組各項(xiàng)評(píng)分均低于M1區(qū)刺激組(P＜ 0.05)。見表2～表5。

表2 兩組SF-MPQ總分比較Table 2 Comparison of the scores of SF-MPQ between the two groups

表3 兩組SF-MPQ的PRI評(píng)分比較Table 3 Comparison of the scores of PRI of SF-MPQ between the two groups

表4 兩組SF-MPQ的VAS評(píng)分比較Table 4 Comparison of the scores of VAS of SF-MPQ between the two groups

表5 兩組SF-MPQ的PPI評(píng)分比較Table 5 Comparison of the scores of PPI of SF-MPQ between the two groups

2.2 HAMD評(píng)分

治療前，兩組HAMD 評(píng)分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組HAMD 評(píng)分均較治療前顯著降低(P＜ 0.001)；聯(lián)合刺激組低于M1 區(qū)刺激組(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組HAMD評(píng)分比較Table 6 Comparison of the scores of HAMD between the two groups

2.3 HAMA評(píng)分

治療前，兩組HAMA 評(píng)分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組HAMA 評(píng)分均降低(P＜ 0.05)；聯(lián)合刺激組低于M1區(qū)刺激組(P＜ 0.05)。見表7。

表7 兩組HAMA評(píng)分比較Table 7 Comparison of the scores of HAMA between the two groups

2.4 腦電圖

治療前，兩組各電極區(qū)θ 頻段平均振幅無顯著性差異(P＞ 0.05)。

治療后，M1區(qū)刺激組前額區(qū)和額區(qū)θ頻段平均振幅顯著下降(P＜ 0.001)，聯(lián)合刺激組前額區(qū)、額區(qū)、中央?yún)^(qū)和頂區(qū)θ 頻段平均振幅顯著下降(P＜ 0.001)。聯(lián)合刺激組前額區(qū)、額區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂區(qū)θ 頻段平均振幅均低于M1 區(qū)刺激組(P＜ 0.05)。見表8、圖1～圖2。

圖1 M1區(qū)刺激組腦電圖θ頻段振幅地形圖Figure 1 Electroencephalogram θ frequency band amplitude in M1 region stimulation group

圖2 聯(lián)合刺激組腦電圖θ頻段振幅地形圖Figure 2 Electroencephalogram θ frequency band amplitude in M1 region DLPFC combined stimulation group

表8 兩組各電極區(qū)θ頻段平均振幅Table 8 The average amplitude of θ frequency band in each area between groups 單位：dB

3 討論

本研究顯示，高頻rTMS可以顯著減輕NP患者的疼痛并改善抑郁、焦慮狀態(tài)，與M1區(qū)刺激組rTMS相比，M1 區(qū)與DLPFC 聯(lián)合刺激可以取得更好的療效。此外，這種鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生可能與θ 頻段振幅的降低有關(guān)，無論是對(duì)于降低幅度還是影響范圍而言，聯(lián)合刺激對(duì)θ頻段振幅的影響均較M1區(qū)刺激更顯著。

NP 是脊髓損傷后最棘手的問題之一[22‐23]，其潛在的病理機(jī)制可能與反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)變性和脊髓去抑制現(xiàn)象有關(guān)[24‐27]。rTMS最初主要用于控制腦卒中后疼痛等慢性NP，近年來逐漸應(yīng)用于脊髓損傷中[28]。目前rTMS 在NP 中的應(yīng)用以M1 區(qū)高頻刺激為主。M1 區(qū)rTMS的鎮(zhèn)痛機(jī)制除了與M1區(qū)本身皮質(zhì)的激活及可塑性的改變有關(guān)以外，其向丘腦、前扣帶皮質(zhì)、腦干導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等參與疼痛抑制的大腦部位的投射增多也促進(jìn)了鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生[29]。M1 區(qū)興奮性的增加可增強(qiáng)丘腦等皮質(zhì)的抑制作用，降低神經(jīng)元的異常放電，從而減輕異常疼痛的產(chǎn)生[30]。此外，也有研究表明，M1區(qū)rTMS可以促進(jìn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)分泌，使各種阿片受體尤其μ 受體激活，從而抑制痛覺信號(hào)的傳導(dǎo)，減少最終傳導(dǎo)到大腦皮質(zhì)的痛覺信號(hào)強(qiáng)度[31]。

近年來也有研究將靶點(diǎn)聚焦于DLPFC。Cheng等[32]發(fā)現(xiàn)DLPFC rTMS 治療同樣可以激活前扣帶回和疼痛控制回路，釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。此外，前額皮質(zhì)的rTMS 會(huì)觸發(fā)前額皮質(zhì)及其鄰近邊緣區(qū)域的一系列級(jí)聯(lián)事件，將信息反饋到重要的感覺和情緒調(diào)節(jié)區(qū)域，包括扣帶皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、島葉和海馬，并誘導(dǎo)尾狀核釋放多巴胺，升高痛閾，改善NP癥狀[33‐34]。

本研究也表明，M1區(qū)高頻rTMS可以改善脊髓損傷患者的NP 癥狀，M1 區(qū)、DLPFC 聯(lián)合rTMS 可取得更好的鎮(zhèn)痛效果。在3 周的干預(yù)結(jié)束后，兩組疼痛癥狀均改善，且聯(lián)合刺激組效果更好。除了鎮(zhèn)痛效果以外，兩組抑郁和焦慮癥狀也有所改善，聯(lián)合刺激組療效更優(yōu)。一方面，這可能與聯(lián)合刺激組更顯著的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)，另一方面，DLPFC rTMS 可能會(huì)直接改善患者的情緒狀態(tài)。DLPFC 是情緒控制的關(guān)鍵腦區(qū)之一，能夠調(diào)節(jié)各種過度的情緒激活或抑制，幫助患者在面對(duì)各項(xiàng)負(fù)面反應(yīng)時(shí)保持穩(wěn)定，一直是抑郁、焦慮等精神癥狀的常用治療靶點(diǎn)[35]。此外，DLPFC 與杏仁核、帶狀回和前扣帶回等腦區(qū)緊密聯(lián)系，它們之間的相互作用形成情緒調(diào)節(jié)和控制的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[36]。M1區(qū)、DLPFC聯(lián)合刺激除了鎮(zhèn)痛效果以外，在改善患者因NP帶來的焦慮和抑郁方面也有良好的效果。

本研究還顯示，腦電圖θ 頻段振幅是十分有潛力的NP客觀標(biāo)志物。腦電圖θ頻段振幅與感覺、情緒的整合有關(guān)，NP 后痛覺的過度傳入和負(fù)面情緒的增多可能會(huì)導(dǎo)致多個(gè)電極區(qū)θ頻段振幅的異常升高。M1區(qū)rTMS干預(yù)后，患者前額區(qū)及額區(qū)θ頻段振幅均較基線狀態(tài)降低，這可能與患者疼痛癥狀的減輕有關(guān)。此外，聯(lián)合刺激則在前額區(qū)、額區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂區(qū)引起了更大范圍的振幅降低，可能與DLPFC 在感覺、情緒、認(rèn)知等多個(gè)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的廣泛參與有關(guān)。

盡管應(yīng)該謹(jǐn)慎看待從單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得出的研究結(jié)果，但M1 區(qū)DLPFC 聯(lián)合rTMS 仍可能是一種較傳統(tǒng)單靶點(diǎn)刺激更為有效的治療方式。rTMS 的主要優(yōu)點(diǎn)在于其非侵入性和安全性，可以應(yīng)用于大多數(shù)對(duì)藥物治療有耐受性的NP患者。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上進(jìn)行的rTMS 研究，研究中的治療效應(yīng)并不是單純r(jià)TMS 干預(yù)所致。其次，本研究采用傳統(tǒng)的人工靶點(diǎn)定位手段，而導(dǎo)航下rTMS 可能會(huì)提供更加精準(zhǔn)的刺激，有待進(jìn)一步探索。此外，rTMS的療效很大程度上取決于其參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、脈沖數(shù)、刺激間隔、治療周期等)的設(shè)定，仍需在后續(xù)的研究中進(jìn)一步優(yōu)化其參數(shù)，以期取得更好的臨床療效。

4 結(jié)論

高頻rTMS是脊髓損傷后NP的有效鎮(zhèn)痛手段，可以改善患者的抑郁、焦慮癥狀并降低NP導(dǎo)致的θ頻段振幅異常升高。與M1 區(qū)rTMS 刺激相比，M1 區(qū)聯(lián)合DLPFC rTMS療效更顯著。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。