基于VOSviewer 和CiteSpace 對中藥注射劑類過敏反應(yīng)研究熱點(diǎn)和趨勢的可視化分析

鄧國艷，米 惠，劉紅宇，歐陽林旗, ，肖小河

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，湖南 長沙 410007

2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208

3. 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 全軍中醫(yī)藥研究所，北京 100039

中藥注射劑（traditional Chinese medicine injections，TCMIs）近年來引起不良反應(yīng)高居中藥制劑之首，報(bào)道最多是過敏反應(yīng)，其中類過敏反應(yīng)（anaphylactoid reactions，ARs）約占急性過敏反應(yīng)的77%[1]。ARs 不依賴特異性免疫機(jī)制，首次用藥后即可發(fā)生，具有明顯量效關(guān)系，癥狀涉及皮膚、消化、神經(jīng)、呼吸等全身多個(gè)系統(tǒng)[2]，與I 型過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)相似，難以區(qū)分。此外，ARs 發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，其常規(guī)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)險(xiǎn)防控措施還存在一定局限性，且致類過敏成分不清楚、中西藥配伍不合理等[3]，進(jìn)一步制約了TCMIs 的臨床應(yīng)用和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

目前，TCMIs 相關(guān)ARs 在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的發(fā)文量逐漸增多[4]，但其相關(guān)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究尚未見報(bào)道。荷蘭萊頓大學(xué) van Eck 等[5]開發(fā)的VOSviewer 和美國Drexel 大學(xué)陳超美等[6]開發(fā)CiteSpace 是目前各研究領(lǐng)域常用的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)軟件[7]，其中VOSviewer 對研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞之間的合作及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈現(xiàn)更為清晰，CiteSpace 對研究領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)律、研究熱點(diǎn)及趨勢可更好地予以揭示[8]。因此，本研究采用VOSviewer 1.6.18 軟件、CiteSpace 5.7.R5 軟件對中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、Web of Science（WOS）、PubMed 數(shù)據(jù)庫中TCMIs 致ARs 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，繪制可視化知識(shí)圖譜，并對其研究熱點(diǎn)及前沿進(jìn)行系統(tǒng)地闡述，以期為后續(xù)研究提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

數(shù)據(jù)來源于CNKI、VIP、Wanfang、WOS、PubMed。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括類過敏反應(yīng)、假性過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、不良反應(yīng)、中藥注射劑、中藥注射液、注射用中藥凍干粉。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括nonimmune anaphylaxis、allergylike reaction、anaphylactoid reaction、pseudoallergic reaction、traditional Chinese medicine injection。最終確定CNKI、VIP、Wanfang 及WOS、PubMed 的檢索式分別為SU＝（'類過敏反應(yīng)'＋'假性過敏反應(yīng)'＋'過敏樣反應(yīng)'＋'不良反應(yīng)'）*（'中藥注射劑'＋'中藥注射液'＋'注射用中藥凍干粉'）、M＝（類過敏反應(yīng)OR假性過敏反應(yīng)OR 過敏樣反應(yīng)OR 不良反應(yīng)）AND（中藥注射劑OR 中藥注射液OR 注射用中藥凍干粉）、主題＝（類過敏反應(yīng)or 假性過敏反應(yīng)or 過敏樣反應(yīng)or 不良反應(yīng)）and（中藥注射劑or 中藥注射液 or 注射用中藥凍干粉）、TS ＝(nonimmune anaphylaxis OR allergylike reaction OR anaphylactoid reaction OR pseudoallergic reaction OR adverse reactions) AND TS ＝(traditional Chinese medicine injection) 、 MeSH Major Topic (nonimmune anaphylaxis OR allergylike reaction OR anaphylactoid reaction OR pseudoallergic reaction OR adverse reactions) AND (traditional Chinese medicine injection)。檢索時(shí)間范圍為建庫至2023 年5 月1日，文獻(xiàn)類型為期刊、碩博論文，文獻(xiàn)分類目錄為醫(yī)藥衛(wèi)生，共檢索出文獻(xiàn)13 538 篇，剔除報(bào)紙、會(huì)議論文、專利成果等，通過NoteExpress 軟件進(jìn)行去重處理后，再經(jīng)人工復(fù)核與主題無關(guān)的文獻(xiàn)后，將獲得的有效中文文獻(xiàn)190 篇和英文文獻(xiàn)48 篇納入本研究。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

將納入的中、英文文獻(xiàn)年度發(fā)文量導(dǎo)入Excel 2021，對TCMIs 相關(guān)ARs 研究進(jìn)行年度發(fā)文量趨勢分析，并利用VOSviewer 1.6.18 對核心作者、機(jī)構(gòu)合作及關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，其中核心作者根據(jù)普萊斯定律（N＝0.74×，Nmax表示發(fā)文量最多的作者的文獻(xiàn)量）予以確定，即發(fā)文量＞N篇為核心作者。同時(shí)采用CiteSpace 5.7.R 進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)和時(shí)間線圖譜可視化分析，時(shí)間分區(qū)為2001—2023 年，時(shí)間切片（year per slice）為“1”，節(jié)點(diǎn)類型（node type）選擇“keyword”，top N 選擇“50”進(jìn)行參數(shù)設(shè)置。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量趨勢

歷年的文獻(xiàn)數(shù)量變化情況反映了該領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究的理論水平和發(fā)展速度，是衡量領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究情況的重要指標(biāo)[9]。統(tǒng)計(jì)各數(shù)據(jù)庫建庫至2023（截至2023 年5 月1 日）年TCMIs 相關(guān)ARs 研究領(lǐng)域的年發(fā)文量分布情況，見圖1。由圖1 可知，在TCMIs 相關(guān)ARs 的研究中，2001—2007 年為該領(lǐng)域研究初始階段，中文文獻(xiàn)發(fā)文量較少；2008—2014 年為快速發(fā)展階段，也是英文文獻(xiàn)的初始階段；2015—2020 年中文文獻(xiàn)逐漸下降，而英文文獻(xiàn)不斷增加；2021—2023 年中、英文文獻(xiàn)都減少，但總體趨勢顯示中文發(fā)文量高于英文。其中，2014、2015 年為中、英文發(fā)文量達(dá)最高峰（24、9 篇）。由中、英文發(fā)文趨勢說明隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化水平提高，學(xué)者們對TCMIs 相關(guān)ARs 進(jìn)行了較為廣泛和深入的研究，使其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究也受到了更多的關(guān)注。

圖1 2001—2023 年TCMIs 相關(guān)ARs 年發(fā)文量趨勢Fig.1 Annual publication trend of TCMIS-related ARs from 2001 to 2023

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

參與TCMIs 相關(guān)ARs 中、英文文獻(xiàn)研究的學(xué)者分別為410、206 位，且選擇發(fā)文量排名前10 的作者進(jìn)行展示，見表1。其中中文以易艷最多（25篇），英文以LI C Y（李春英）發(fā)文最多（11 篇）。根據(jù)普賴斯定律確定N＝3.745（中文）、N＝2.454（英文），故將發(fā)量≥4 和3 篇分別定為中、英文文獻(xiàn)核心作者，其中中文核心作者30 位，英文核心作者22 位，利用VOSviewer 1.6.18 構(gòu)建核心作者網(wǎng)絡(luò)，見圖2、3。在作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜中，不同的顏色代表不同的合作團(tuán)隊(duì)，通過連線數(shù)量表示合作的緊密程度[10]。30 位中文文獻(xiàn)核心作者形成了以梁愛華、易艷、康黎靜、李德坤、李貽奎等為代表的研究團(tuán)隊(duì)，22 位英文文獻(xiàn)核心作者形成了以LI CY（李春英）、LIANG AH（梁愛華）、ZHAO Y（趙雍）、DOU DQ（竇德強(qiáng)）、HAN S L（韓省力）、ZHANG XY（張信岳）等為代表的研究團(tuán)隊(duì)。由表1、圖2、3 可以看出，TCMIs 相關(guān)ARs 研究屬于中國作者，在該領(lǐng)域發(fā)揮了核心作用，其中以梁愛華為核心的合作團(tuán)隊(duì)中、英文發(fā)文量均較多。

表1 TCMIs 相關(guān)ARs 中、英文文獻(xiàn)發(fā)文量前10 位作者Table 1 Top 10 authors in terms of publication volume for Chinese and English literature on TCMIs-related ARs

圖2 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Collaborative network of authors in Chinese literatures on TCMIs-related ARs

圖3 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Collaborative network of authors in English literature on TCMIs-related ARs

2.3 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析

通過VOSviewer 對TCMIs 相關(guān)ARs 中、英文文獻(xiàn)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析可知，發(fā)文機(jī)構(gòu)均以醫(yī)藥類研究院及大學(xué)（含附屬醫(yī)院）為主。中文文獻(xiàn)中，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所發(fā)文量最多（33篇），其次為上海中醫(yī)藥大學(xué)（15 篇）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（10 篇）。英文文獻(xiàn)中，西安交通大學(xué)發(fā)文最多（10 篇），其次為中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究院（8 篇）和遼寧中醫(yī)藥大學(xué)（5 篇）。在VOSviewer 中，機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)區(qū)域越大代表發(fā)文量越多，表明在該領(lǐng)域越具備影響力，顏色越接近黃色代表合作越緊密[10]，由圖4、5 可知，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中英文發(fā)文量排名均靠前，且與其他機(jī)構(gòu)合作較為緊密，是研究機(jī)構(gòu)合作圖譜中的重要節(jié)點(diǎn)。

圖4 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)密度視圖Fig.4 Institutional density view of Chinese literatures on TCMIs-related ARs

圖5 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)密度視圖Fig.5 Institutional density view of English literatures on TCMIs-related ARs

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是對納入文獻(xiàn)核心觀點(diǎn)及主題的高度歸納與概括，可反映該領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿[11]。本研究納入TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞296 個(gè)，英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞125 個(gè)，對關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，見圖6、7；展示頻次排名前20 位的中、英文關(guān)鍵詞，見表2。結(jié)果表明，TCMIs相關(guān)ARs 研究主要包括作用機(jī)制、模型建立、評價(jià)指標(biāo)、檢測方法、質(zhì)量控制等，其中TCMIs 致ARs作用機(jī)制主要是致敏成分、輔料（如聚山梨酯80）、大分子物質(zhì)等直接刺激或通過補(bǔ)體途徑、Ras 同源基因家族成員A/Rho 相關(guān)的含蛋白激酶的螺旋結(jié)構(gòu)域（Ras homolog gene family member A/Rhoassociated coiled-coil containing protein kinase，RhoA/ROCK）通路致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放相關(guān)生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外液，引起血管通透性增加等而發(fā)生ARs 癥狀；研究對象以雙黃連注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、血栓通注射液、注射用益氣復(fù)脈（凍干）為主；評價(jià)模型包括體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)常用動(dòng)物和細(xì)胞，如比格犬、大鼠、小鼠、RBL-2H3細(xì)胞；檢測指標(biāo)有組胺、類胰蛋白酶、補(bǔ)體（如SC5b-9）、β-氨基己糖苷酶、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）等；檢測方法有皮試、被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)、耳廓藍(lán)染法、酶聯(lián)免疫吸附法，還結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)（如代謝組學(xué)、實(shí)時(shí)細(xì)胞分析技術(shù)、膜色譜法）進(jìn)一步研究TCMIs 相關(guān)ARs；并且TCMIs 成分復(fù)雜，內(nèi)含多種輔料，還會(huì)引發(fā)其他的不良反應(yīng)，以I 型過敏反應(yīng)居多，ARs 雖然跟I 型過敏反應(yīng)的作用機(jī)制不同，但臨床癥狀相似，難以區(qū)分，因此啟動(dòng)TCMIs 相關(guān)ARs 臨床安全性再評價(jià)工作十分重要。

圖6 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖Fig.6 Co-occurrence map of keywords in Chinese literatures on TCMIs-related ARs

圖7 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖Fig.7 Co-occurrence map of keywords in English literatures on TCMIs-related ARs

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 運(yùn)用CiteSpace 中的lik lihood ratio（LLR）算法對TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，見圖8。中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分別形成12、6 個(gè)有意義的聚類，中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類模塊化Q（modularityQ）＝0.819＞0.3，平均輪廓值（mean sihouette）＝0.951＞0.7；英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類模塊化Q＝0.661＞0.3，平均輪廓值＝0.882＞0.7，說明中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞均聚類顯著，且聚類結(jié)果合理[12]。中文文獻(xiàn)的聚類有#0 不良反應(yīng)、#1 過敏反應(yīng)、#2 補(bǔ)體激活系統(tǒng)、#3 生脈注射液、#4 細(xì)胞因子、#5 中藥注射劑、#6 雙黃連注射液、#7 注射用益氣復(fù)脈（凍干）、#8 參麥注射液、#9 指紋圖譜、#10RBL-2H3 細(xì)胞、#11 被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)。其中，#0、#1 涉及TCMIs 臨床研究，#2、#4 涉及TCMIs 相關(guān)ARs 的作用機(jī)制，#3、#5、#6、#7、#8 涉及TCMIs 相關(guān)ARs 的種類及其致敏因素，#9 涉及TCMIs 相關(guān)ARs 新技術(shù)應(yīng)用，#10、#11 涉及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒CMIs 相關(guān)ARs 評價(jià)。英文文獻(xiàn)的聚類有#0 traditional Chinese medicine injection、#1 IgE、#2 UPLC-TOF-MS（超高效液相色譜法聯(lián)用質(zhì)譜）、#3 membrane chromatography（膜色譜）、#4 anaphylactoid reactions、#5 anaphylactoid components（致類過敏成分）。其中，#0 涉及TCMIs的安全性研究，#1 涉及TCMIs 相關(guān)ARs 檢測指標(biāo)，#2、#5 涉及TCMIs 致敏成分篩選，#3、#4 涉及體內(nèi)外模型對TCMIs 相關(guān)ARs 的評價(jià)。對聚類模塊探討的主要內(nèi)容進(jìn)行歸納見表3、4。

表3 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類Table 3 Keyword clustering of Chinese literatures on TCMIs-related ARs

表4 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類Table 4 Keyword clustering of English literatures on TCMIs-related ARs

圖8 TCMIs 相關(guān)ARs 中文 (左) 和英文 (右) 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖Fig.8 Keyword clustering diagram of Chinese (left) and English (right) literatures on TCMIs-related ARs

2.4.3 關(guān)鍵詞時(shí)間線分析 時(shí)間線視圖X軸為聚類中關(guān)鍵詞的出現(xiàn)年份，Y軸為各關(guān)鍵詞聚類，可進(jìn)一步展示各聚類出現(xiàn)、結(jié)束和時(shí)間趨勢，能體現(xiàn)某一聚類的重要程度及分布時(shí)間跨度[13]。在中、英文關(guān)鍵詞共現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行時(shí)間線視圖分析，見圖9、10。中文關(guān)鍵詞的聚類主題#1 不良反應(yīng)、#2 過敏反應(yīng)、#5 中藥注射劑、#10RBL-2H3 細(xì)胞均出現(xiàn)較早，除#13 藿香正氣外水其余聚類持續(xù)到現(xiàn)在且熱度較高。英文關(guān)鍵詞的聚類主題#0 traditional Chinese medicine injection、#1 IgE、#2 UPLC-TOF-MS、#4 anaphylactoid reactions 出現(xiàn)較早，而持續(xù)到現(xiàn)在是#6 supramolecules。結(jié)合各聚類關(guān)鍵詞表明，近年來關(guān)于TCMIs 相關(guān)ARs 的主要研究內(nèi)容是安全性評價(jià)及作用機(jī)制。

圖9 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間分布圖Fig.9 Time distribution of keywords in Chinese literature on TCMIs-related ARs

圖10 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間分布Fig.10 Time distribution of keywords in English literature on TCMIs-related ARs

2.4.4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析主要是通過算法推導(dǎo)出能夠反映時(shí)間段內(nèi)興起的或者持續(xù)受到關(guān)注的研究熱點(diǎn)，反應(yīng)研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)變化及趨勢[14]。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)的基礎(chǔ)上分別調(diào)整γ 值，進(jìn)行關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，見圖11、12。中、英文文獻(xiàn)突現(xiàn)強(qiáng)度較高、較早關(guān)鍵詞是魚腥草注射液、動(dòng)物模型、脫顆粒、被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、histamine、vasopermeability，提示TCMIs 相關(guān)ARs 的早期研究主要是建立體內(nèi)模型，并采用的I 型過敏反應(yīng)檢測方法對其進(jìn)行評價(jià)；后續(xù)突現(xiàn)強(qiáng)度較高的關(guān)鍵詞有肥大細(xì)胞、細(xì)胞因子、大鼠類過敏試驗(yàn)、耳廓藍(lán)染法、RBL-2H3 cell、cell membrane chromatography、anaphylactoid components，采用體外實(shí)驗(yàn)對TCMIs相關(guān)ARs 進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)對體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢測方法進(jìn)行改進(jìn)。此外，大分子物質(zhì)、安全性評價(jià)、G 蛋白偶聯(lián)受體B2（Mas-related G protein-coupled receptor B2，MRGPRB2）作為近幾年來TCMIs 相關(guān)ARs 高強(qiáng)度詞匯，反映了目前TCMIs 相關(guān)ARs 研究熱點(diǎn)主要圍繞其作用機(jī)制、安全性評價(jià)展開。

圖11 TCMIs 相關(guān)ARs 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖Fig.11 Keyword emergence map of Chinese literatures on TCMIs-related ARs

圖12 TCMIs 相關(guān)ARs 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖Fig.12 Keyword emergence map of English literature on TCMIs-related ARs

3 討論

本研究通過文獻(xiàn)挖掘技術(shù)與 VOSviewer、CiteSpace 軟件有效、直觀地對TCMIs 相關(guān)ARs 研究領(lǐng)域的作者、機(jī)構(gòu)、研究熱點(diǎn)及研究趨勢進(jìn)行分析。中、英文文獻(xiàn)發(fā)文趨勢分析結(jié)果顯示，TCMIs相關(guān)ARs 研究領(lǐng)域的發(fā)文量整體呈持續(xù)波浪式上升及緩慢下降趨勢，說明隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化水平提高，學(xué)者們對TCMIs 相關(guān)ARs 進(jìn)行了較為廣泛和深入的研究，使其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究也受到了更多的關(guān)注。對作者合作圖譜結(jié)果分析可知，形成了以梁愛華、易艷、康黎靜、李德坤、李貽、竇德強(qiáng)、韓省力、張信岳等為代表的研究團(tuán)隊(duì)，但團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作較為緊密、團(tuán)隊(duì)之間合作卻存在疏散的現(xiàn)象，提示應(yīng)加大團(tuán)隊(duì)間的交流協(xié)作，以拓展研究思維，取長補(bǔ)短、提高研究深度；從研究機(jī)構(gòu)角度分析，中國中醫(yī)科學(xué)院研究院、廣東中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)和西安交通大學(xué)發(fā)文量較多，但機(jī)構(gòu)之間合作發(fā)文較少，且研究多集中于各大中醫(yī)藥高校及附屬單位，提示可能受高校強(qiáng)大學(xué)術(shù)資源和濃厚的科研氣氛影響。

由關(guān)鍵詞共現(xiàn)及其聚類分析可知，TCMIs 相關(guān)ARs 的研究主要集中在其作用機(jī)制、模型建立、評價(jià)指標(biāo)、檢測方法、質(zhì)量控制。TCMIs 療效確切、生物利用度高、起效快，解決了中醫(yī)臨床沒有急癥用藥的痼疾，但隨著中藥注射劑的不斷推廣應(yīng)用，其臨床上報(bào)道的不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)最具危害性。TCMIs 引起的過敏反應(yīng)主要是I 型過敏反應(yīng)和ARs[15-16]，雖然ARs 和I 型過敏反應(yīng)的機(jī)制不同，但癥狀相似，難以區(qū)分。因此，了解作用機(jī)制、建立相關(guān)評價(jià)方法對TCMIs 相關(guān)ARs 安全性再評價(jià)工作十分重要，也是近年來TCMIs 致ARs 相關(guān)文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)和趨勢。在作用機(jī)制方面，TCMIs 致敏成分、輔料（如聚山梨酯80）、大分子物質(zhì)等直接刺激或通過補(bǔ)體途徑、RhoA/ROCK 通路致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放相關(guān)生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外液，引起血管通透性增加等而發(fā)生ARs。在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，早期沿用I 型過敏實(shí)驗(yàn)的模型（比格犬）、檢測方法（被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)）、生物指標(biāo)（組胺），隨著對TCMIs 相關(guān)ARs 較多研究，發(fā)現(xiàn)這些不能對其進(jìn)行有效檢測[17]。后續(xù)增加耳廓藍(lán)染、病理組織檢測法對TCMIs 相關(guān)ARs 進(jìn)行評價(jià)，以及開展體外實(shí)驗(yàn)（RBL-2H3 細(xì)胞、Ku815 細(xì)胞、小鼠肥大細(xì)胞）加以驗(yàn)證，但是至今仍然沒有可靠的ARs 動(dòng)物模型和評價(jià)方法[18]。近年來，為了更深入探索ARs 發(fā)生機(jī)制，尋找更加可靠的生物學(xué)診斷指標(biāo)，建立ARs 公認(rèn)的檢測方法及模型，加強(qiáng)了新技術(shù)在TCMIs 相關(guān)ARs 的應(yīng)用，如代謝組學(xué)、實(shí)時(shí)細(xì)胞分析技術(shù)、膜色譜法等[19-20]。

關(guān)鍵詞時(shí)間線和突現(xiàn)分析可見大分子物質(zhì)、安全性評價(jià)、MRGPRB2 作為近幾年來TCMIs 相關(guān)ARs 高強(qiáng)度詞匯，反映了目前TCMIs 相關(guān)ARs 研究熱點(diǎn)主要圍繞其作用機(jī)制、安全性評價(jià)展開。研究發(fā)現(xiàn)ARs 主要與大分子物質(zhì)有關(guān)，TCMIs 由于具有生物提取物的特征，多采用煎煮法，能夠較徹底破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和比較完整提取活性成分，但難以避免地會(huì)提取到藥材中蛋白質(zhì)、多糖、核酸、縮合鞣質(zhì)、樹脂等大分子物質(zhì)[21]，且TCMIs 相比于口服制劑，避開首關(guān)效應(yīng)，更容易接觸大分子物質(zhì)。且相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TCMIs 去除大分子物質(zhì)后，不僅不會(huì)過多影響物質(zhì)基礎(chǔ)和主要功效[22-23]，其多種安全性也會(huì)得到明顯改善[24]。另外，近年來發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞上MRGPRX2 負(fù)責(zé)致敏藥物反應(yīng)，并參與皮膚和黏膜疾病，作為ARs 新型藥物靶點(diǎn)備受關(guān)注[25-27]，并在小鼠的肥大細(xì)胞中找到MRGPRX2 的同源基因MRGPRB2[28]，其可以作為鑒定結(jié)締組織肥大細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志，基于該靶點(diǎn)建立高表達(dá)MRGPRB2/細(xì)胞膜色譜（cell membrane chromatography，CMC）模型及有效的臨床前藥物安全評價(jià)方法，用于TCMIs 潛在致ARs 成分篩選和程度評價(jià)是未來研究的重要方向[29]，有望為臨床TCMIs 相關(guān)ARs 的早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)防控提供新思路。

4 結(jié)論

本研究運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)軟件VOSviewer 和CiteSpace 對CNKI、VIP、Wanfang、WOS、PubMed數(shù)據(jù)庫的TCMIs 相關(guān)ARs 研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，分別從發(fā)文量變化、作者、機(jī)構(gòu)合作以及關(guān)鍵詞等方面繪制圖譜分析，展示該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)及研究趨勢。研究依據(jù)的數(shù)據(jù)庫相對而言比較完整，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)也較合理，但符合標(biāo)準(zhǔn)英文文獻(xiàn)僅有48 篇，占比少且與部分中文文獻(xiàn)重復(fù)交叉，少量高質(zhì)量文獻(xiàn)在本研究中未充分體現(xiàn)，人為排除與研究主題無關(guān)文獻(xiàn)存在一定主觀性，可能造成部分文獻(xiàn)遺漏或誤排除，對作者、機(jī)構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)、領(lǐng)域熱點(diǎn)及研究趨勢方向分析不全面。關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析提示作用機(jī)制、安全性評價(jià)深入研究可能是 TCMIs 相關(guān) ARs 涉及的重點(diǎn)方向，而MRGPRB2、大分子物質(zhì)是TCMIs 相關(guān)ARs 作用機(jī)制、安全性評價(jià)研究熱點(diǎn)內(nèi)容，如何利用新技術(shù)深入研究TCMIs 相關(guān)ARs 致敏成分、受體及通路，推動(dòng)TCMIs 相關(guān)ARs 安全性再評價(jià)工作開展，未來值得重點(diǎn)關(guān)注?？傮w而言，本研究系統(tǒng)展示了TCMIs 相關(guān)ARs 研究現(xiàn)狀，以期對該領(lǐng)域相關(guān)研究提供思路和方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突