川芎及其方劑抗偏頭痛的藥理學(xué)研究進(jìn)展

彭 濤，張 慧，楊一帆，陳 灼，馬建福，閆詠梅*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046

2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000

偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的一種原發(fā)性頭痛，以偏側(cè)頭痛，呈發(fā)作性、中重度、搏動(dòng)樣頭痛為臨床表現(xiàn)，其發(fā)病率、致殘率逐年增高[1]，已成為目前世界上第3 大流行疾病，第2 大致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2-3]，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)18～44 歲人群中偏頭痛患病率最高，女性比男性更容易患偏頭痛[4]，并且其中每年有3%的發(fā)作性偏頭痛患者轉(zhuǎn)為慢性偏頭痛[5]，給患者及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

作為一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)病假說(shuō)有血管學(xué)說(shuō)、皮質(zhì)擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)、炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說(shuō)和遺傳等學(xué)說(shuō)[5]。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說(shuō)成為近年來(lái)研究的重點(diǎn)，認(rèn)為腦結(jié)構(gòu)和功能的改變是偏頭痛發(fā)生的可能原因，偏頭痛患者腦干、白質(zhì)和灰質(zhì)的形態(tài)和體積發(fā)生異常改變，且在發(fā)作時(shí)存在異常神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，但該研究結(jié)果僅停留在統(tǒng)計(jì)學(xué)層面，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[6]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道微生物、小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的中樞敏化也參與了偏頭痛的發(fā)病機(jī)制[7-8]。目前偏頭痛的治療主要有非特異性止痛藥如非甾體抗炎藥和阿片類藥物，及特異性藥物如麥角類制劑和曲普坦類藥物[9]。這些藥物作用靶點(diǎn)明確、起效時(shí)間快，能迅速緩解癥狀、穩(wěn)定病情；但偏頭痛具有家族發(fā)病傾向，存在較大個(gè)體差異，部分患者對(duì)治療不敏感，且長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)頭暈、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)，安全性值得考量[10]，加之我國(guó)患者對(duì)該病的知曉率低、就診率低，過(guò)度依賴鎮(zhèn)痛藥物可能導(dǎo)致藥物過(guò)度性頭痛的發(fā)生，增加治療難度和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大量臨床實(shí)踐及研究表明，中醫(yī)藥治療偏頭痛療效確切，具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，網(wǎng)狀Meta 分析顯示推拿、針刺等結(jié)合中藥方案在降低頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作次數(shù)上具有顯著優(yōu)勢(shì)[11]。

川芎ChuanxiongRhizoma為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根莖[12]，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其主要化學(xué)成分為揮發(fā)油類、生物堿類、多糖類等[13]，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗凝血、抗抑郁等藥理作用[14]。川芎治療頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病在古籍中多有論述，中醫(yī)稱之為血中氣藥、氣中血藥，具有行氣活血、疏風(fēng)止痛之功[13]，川芎?jiǎn)嗡幖捌鋸?fù)方在偏頭痛治療上效果顯著，臨床多有報(bào)道[15-16]，本文從川芎?jiǎn)误w化學(xué)成分、提取物、藥對(duì)及方劑治療偏頭痛的相關(guān)實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為川芎治療偏頭痛的臨床和基礎(chǔ)研究提供更全面的數(shù)據(jù)支撐和參考。

1 川芎?jiǎn)误w成分抗偏頭痛

川芎化學(xué)成分豐富，其中苯酞類化合物是揮發(fā)油中的主要成分，包括藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A、H、I、和歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 等多種化合物；川芎中生物堿類化合物多為小分子化合物，主要有川芎嗪、腺嘌呤、尿嘧啶、膽堿、三甲胺、黑麥草堿、腺苷等，這些成分含量相對(duì)較低[17-18]；酚酸和有機(jī)酸類是川芎的又一重要活性成分[14]，包括阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、棕櫚酸、亞油酸、對(duì)羥基苯甲酸、大黃酚、綠原酸、咖啡酸、原兒茶酸等；多糖類化合物包括葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、甘露糖及鼠李糖等[19]，此外，川芎中還含有萜烯類、苷類化合物等成分。在這些成分中，川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯在偏頭痛的治療和研究中具有廣泛應(yīng)用。

1.1 川芎嗪

川芎嗪是川芎抗偏頭痛的重要成分，也是川芎嗪注射液的主要指標(biāo)性成分。馬琳等[20]選取84 例偏頭痛患者觀察穴位注射川芎嗪注射液治療偏頭痛的治療效果，結(jié)果總有效率為95.24%，表明川芎嗪注射液在偏頭痛的治療上療效確切。張國(guó)明等[21]選取偏頭痛患者626 例，隨機(jī)分為觀察組（n＝316）和對(duì)照組（n＝310），對(duì)照組采取鹽酸氟桂利嗪治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用川芎嗪注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，由此可見(jiàn)川芎嗪注射液聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛療效安全可靠。

此外，川芎嗪不僅能夠作用于三磷酸腺苷受體-離子通道復(fù)合體產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，調(diào)節(jié)與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的背根神經(jīng)節(jié)P2X3 受體的N 端磷酸化[22-23]，還能通過(guò)下調(diào)偏頭痛大鼠三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）的表達(dá)[24]，發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

1.2 阿魏酸

阿魏酸是桂皮酸的衍生物，在植物中主要與低聚糖、多胺、脂類和多糖形成結(jié)合體而存在，即阿魏酸鈉和阿魏酸酯。阿魏酸鈉屬于有機(jī)酚酸類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血小板聚集、抗血栓形成、免疫調(diào)節(jié)等作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠通過(guò)抑制P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等表達(dá)，改善微循環(huán)和血管平滑肌痙攣，抑制血小板過(guò)度激活[26]，還能通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、細(xì)胞黏附分子和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用[27-28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可顯著改善偏頭痛患者的腦血流異常指標(biāo)[29]，相較氟桂利嗪，阿魏酸在減少偏頭痛發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度作用更持久[30]，但仍需要更多大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 洋川芎內(nèi)脂和藁本內(nèi)酯

洋川芎內(nèi)脂和藁本內(nèi)酯同屬于苯酞類化合物，均具有顯著的抗偏頭痛活性，但目前對(duì)二者的研究多偏向于基礎(chǔ)和藥動(dòng)學(xué)研究，臨床研究報(bào)道較少。其中洋川芎內(nèi)酯A、H、I 是重點(diǎn)研究對(duì)象，洋川芎內(nèi)酯I 被證實(shí)不僅能夠抑制NF-κB 通路發(fā)揮抗炎作用，還能通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮、CGRP 水平等發(fā)揮抗偏頭痛作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)洋川芎內(nèi)酯A 可舒張模型鼠離體主動(dòng)脈血管，并能抑制前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、苯腎上腺素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等誘導(dǎo)的血管收縮[32]。羅艷艷[33]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，洋川芎內(nèi)酯H 能夠抑制1-甲基-4-苯基-吡啶離子誘導(dǎo)大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12 細(xì)胞后導(dǎo)致的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）喪失和活性氧水平的增加，還能下調(diào)磷酸化c-Jun 氨基末端激酶、p-p38 的表達(dá)，通過(guò)MAPK 和線粒體凋亡途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。藁本內(nèi)酯具有相對(duì)分子質(zhì)量小、生物利用度高、易于通過(guò)血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)[34]，能夠通過(guò)促進(jìn)緊密連接蛋白的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路和水通道蛋白4 來(lái)調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，從而發(fā)揮治療偏頭痛的作用[35-36]。具體作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 川芎抗偏頭痛的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of action of Chuanxiong Rhizoma against migraine

2 川芎提取物抗偏頭痛

川芎提取物是將川芎粗粉經(jīng)乙醇回流提取，再分別用蒸餾水、乙醇洗脫后真空干燥而成。

李亞杰[37]采用血瘀模型、腸系膜微循環(huán)障礙模型及偏頭痛模型，從不同層面等揭示川芎提取物的活血鎮(zhèn)痛和治療偏頭痛的潛在機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川芎能夠顯著降低全血黏度和全血高切相對(duì)指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)，且川芎提取物各劑量組造模后微動(dòng)脈和微靜脈流速均較模型組有加快趨勢(shì)，血管痙攣恢復(fù)時(shí)間均較模型組減少，是其活血化瘀功效的充分體現(xiàn)；醋酸扭體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給藥180 min 后，川芎提取物13.3、26.7 mg/kg 組痛閾值較模型組升高；與模型組比較，川芎提取物各劑量組扭體次數(shù)均減少，其中川芎26.7、54.3 mg/kg 組減少明顯；進(jìn)一步通過(guò)偏頭痛動(dòng)物模型研究表明，川芎提取物能通過(guò)調(diào)控5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)揮對(duì)偏頭痛的治療作用。

3 川芎藥對(duì)及復(fù)方抗偏頭痛

中藥配伍是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將2 種或2 種以上的中藥進(jìn)行組合使用的一種用藥方式，經(jīng)配伍后達(dá)到增效、減毒的作用，實(shí)現(xiàn)疾病救治的目的[38]，川芎通過(guò)與天麻、白芷、白芍、當(dāng)歸等中藥組成藥對(duì)配伍，形成復(fù)方，在偏頭痛的治療上具有良好的效果。

3.1 川芎-天麻配伍

川芎-天麻是臨床治療偏頭痛的常見(jiàn)藥對(duì)，天麻的主要成分為天麻素，經(jīng)口服后在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為天麻苷元，亦是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高頻用藥之一，二者配伍使用可協(xié)同增效。研究發(fā)現(xiàn)川芎-天麻醇提物組可通過(guò)調(diào)節(jié)血清及腦組織中CGRP、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、多巴胺、一氧化氮、內(nèi)皮素、血栓素B2 等血管舒縮因子和活性物質(zhì)含量，保護(hù)血管壁彈性和舒張功能[39-40]；周本宏等[41]發(fā)現(xiàn)天麻-川芎藥對(duì)可從氨基酸代謝和三羧酸循環(huán)對(duì)偏頭痛大鼠尿液內(nèi)源性物質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，與單用川芎相比，川芎-天麻配伍后有協(xié)同增效之功，不僅能提高川芎中川芎嗪、阿魏酸腦組織吸收程度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減緩消除速率，增加蓄積，其作用強(qiáng)度呈劑量相關(guān)性[42]，還能顯著延長(zhǎng)天麻素、天麻苷元在血中的滯留時(shí)間和半衰期，增加天麻苷元在腦中的生物利用度及滯留時(shí)間，減緩消除速率，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)[43-44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)二者的作用效果存在著明顯的劑量關(guān)系。陳瑩等[45]發(fā)現(xiàn)川芎-天麻1∶4 對(duì)偏頭痛大鼠和小鼠的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用效果最佳。藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究均表明，川芎-天麻1∶4 治療肝陽(yáng)上亢偏頭痛大鼠模型時(shí)效果最佳[46-47]，而用于血瘀型偏頭痛大鼠時(shí)，川芎-天麻4∶1 療效最好[48-49]。王強(qiáng)等[50]研究發(fā)現(xiàn)川芎-天麻4∶3 為最佳比例，與前述研究存在一定差異，可能與給藥劑量、研究角度存在差異有關(guān)。

芎麻湯源于《圣濟(jì)總錄》的大芎丸，《本草綱目》稱之為天麻丸，至《醫(yī)宗金鑒》將丸劑改為湯劑，定名“芎麻湯”。該方由川芎1 錢(qián)、天麻2 錢(qián)組成，主治偏正頭痛、頭風(fēng)眩暈、目系眩急、身體拘倦[51]，在臨床偏頭痛的治療上具有廣泛的應(yīng)用。金玉華等[52]將104 名偏頭痛患者分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)化學(xué)藥治療，觀察組采用口服芎麻湯劑治療，通過(guò)對(duì)比頭痛發(fā)作次數(shù)及血清學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，芎麻湯可更好地緩解偏頭痛患者的臨床癥狀，其機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。劉頂鼎等[53-55]對(duì)芎麻湯抗偏頭痛的作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛而深入的研究。研究發(fā)現(xiàn)CGRP-降鈣素受體樣受體（calcitonin receptor-like receptor，CRLR）/受體活性修飾蛋白1（receptor activity-modifying protein 1，RAMP1）信號(hào)通路是芎麻湯中抗偏頭痛的重要通路，可通過(guò)下調(diào)偏頭痛模型大鼠三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體（trigeminocervical complex，TCC）內(nèi)TRPV1、CGRP、CRLR、RAMP1的mRNA 及蛋白相對(duì)表達(dá)，抑制TRPV1-CGRP/CGRP-R通路的活化發(fā)揮抗偏頭痛作用；此外還發(fā)現(xiàn)醋酸乙酯和正丁醇部位是芎麻湯的重要藥效活性部位[56]，不僅能夠通過(guò)降低組織和外周血中5-HT、一氧化氮含量[57-58]，還能抑制NF-κB表達(dá)和誘導(dǎo)型NOS 和其他促炎因子的激活[51]，緩解偏頭痛大鼠行為學(xué)癥狀。內(nèi)皮素是目前所知最強(qiáng)的血管收縮劑，可引起各種血管收縮，也是偏頭痛發(fā)生的重要誘因。郭倩瑤等[59]通過(guò)ig 芎麻湯提取液于硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素和5-HT 含量較模型組降低，且芎麻湯與布洛芬聯(lián)用后，對(duì)于利血平所致小鼠偏頭痛療效更佳[60]。

大川芎方源于劉完素《宣明論方》卷二，由川芎、天麻2 味中藥組成，具有活血化瘀、平肝熄風(fēng)之功效，已為治療偏頭痛的經(jīng)典復(fù)方，在此基礎(chǔ)上已開(kāi)發(fā)出多種中成藥用于偏頭痛的治療，常見(jiàn)的如天舒膠囊、天舒片、天舒滴丸等[61]。王利軍等[62]發(fā)現(xiàn)，天舒膠囊聯(lián)合舒馬普坦治療后，偏頭痛患者治療組證候評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分、視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analog scale，VAS）等量表評(píng)分顯著低于對(duì)照組。楊志華等[63]在觀察天舒膠囊聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪對(duì)偏頭痛患者的治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，與單用相比，二者聯(lián)用治療不僅能夠緩解患者的頭痛癥狀，還能夠改善腦血流速度，且不良反應(yīng)少。李利尋等[64]通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)天舒膠囊治療頭痛的療效與安全性，結(jié)果表明，與化學(xué)藥常規(guī)治療相比，天舒膠囊聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療緊張型頭痛和血管神經(jīng)性頭痛存在一定優(yōu)勢(shì)。此外基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，大川芎方可通過(guò)抑制三叉神經(jīng)核的NOS、P 物質(zhì)和CGRP 激活，上調(diào)腦組織中5-HT 的表達(dá)[65-66]；降低血漿中CGRP、內(nèi)皮素水平，抑制腦血管異常擴(kuò)張和血小板活化[67]；干預(yù)氨基酸合成和代謝通路[68-69]，調(diào)節(jié)脂肪酸生物合成[70]，發(fā)揮治療偏頭痛的作用；通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘其作用靶點(diǎn)及相關(guān)通路發(fā)現(xiàn)，大川芎方有中主要活性成分16 個(gè)，作用蛋白靶點(diǎn)18 個(gè)，抑制神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生；降低硬腦膜血管感受器對(duì)傷害性信息的增敏化；對(duì)抗皮層擴(kuò)布性抑制的發(fā)生和傳播，可能是抗偏頭痛的具體作用機(jī)制[71]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)大川芎方的具體抗炎作用可能通過(guò)抑制NF-κB 途徑，降低NF-κBα 抑制蛋白磷酸化、抑制p65 表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)表達(dá)有關(guān)[72]。

3.2 川芎-白芷配伍

白芷味辛，性溫，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛之功，2 藥合用可增強(qiáng)溫經(jīng)通絡(luò)之功，常用于外感風(fēng)寒、經(jīng)絡(luò)瘀滯型偏頭痛[73]。行金花等[74]用川芎-白芷經(jīng)鼻黏膜給藥用于治療頑固性偏頭痛患者，其總有效率達(dá)到97.62%?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)川芎-白芷提取物可下調(diào)腦組織中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、PGE2、CGRP 的含量，顯著升高腦組織中5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、內(nèi)皮素含量來(lái)抑制偏頭痛急性發(fā)作[75-76]。Wang 等[77]發(fā)現(xiàn)川芎-白芷煎劑能夠延緩白芷中大白芷醚、DL-3-n-丁基鄰苯二甲酸酯和川芎中膜脂醇A 的吸收，并加快這些物質(zhì)的代謝。吳輝等[78-80]研究發(fā)現(xiàn)白芷、吳茱萸、川芎3 味藥單用均能改善偏頭痛大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，其機(jī)制可能與減少一氧化氮、腦啡肽分泌，降低CGRP、c-Fos 表達(dá)，增加5-HT、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）含量有關(guān)。于迎春[81]發(fā)現(xiàn)川芎-白芷聯(lián)用可作用于炎癥和能量代謝相關(guān)靶標(biāo)和通路發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

川芎茶調(diào)散出自宋代《太平惠民和劑局方》，作為臨床治療偏頭痛的常用方劑，已成為指南推薦首選用藥[82]，但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)代謝過(guò)程和具體作用機(jī)制尚不明確，目前研究主要集中在降低一氧化氮、PGE2、CGRP 水平，升高5-HT 含量等方面[83]。李丹丹等[84]發(fā)現(xiàn)超微川芎茶調(diào)散組大鼠行為學(xué)改變明顯和實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯著優(yōu)于川芎茶調(diào)口服液組，其機(jī)制可能與降低偏頭痛發(fā)作時(shí)CGRP 含量，升高β-EP 含量，緩解神經(jīng)源性炎癥有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)其治療偏頭痛的機(jī)制可能與下調(diào)CGRP及內(nèi)皮素-1 基因的表達(dá)，抑制血小板聚集，改善血小板活化和釋放反應(yīng)及血液流變學(xué)異常有關(guān)[85-86]。孫達(dá)等[87]以鹽酸氟桂嗪膠囊作為對(duì)照，治療2 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)川芎茶調(diào)散組臨床療效、VAS 評(píng)分、血清中5-HT 及β-EP 表達(dá)等均優(yōu)于對(duì)照組，P 物質(zhì)表達(dá)低于對(duì)照組。Meta 分析顯示川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪治療，在減緩偏頭痛患者大腦前、中、后動(dòng)脈血流速度及降低血液纖維蛋白原方面顯著優(yōu)于單純化學(xué)藥治療，且不良反應(yīng)少[88]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究也表明了川芎茶調(diào)散具有多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，槲皮素、木犀草素、山柰酚等是主要活性成分，川芎茶調(diào)散可通過(guò)磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、HIF-1、內(nèi)分泌抵抗等信號(hào)通路調(diào)控偏頭痛時(shí)的炎癥反應(yīng)、血管收縮、內(nèi)分泌-神經(jīng)遞質(zhì)代謝等生物過(guò)程[89]。

都梁丸名稱的來(lái)源最早見(jiàn)于宋著《百一選方》[90]，《中國(guó)藥典》2020 年版中收錄的都梁丸由川芎、白芷2 味藥組成，具有祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)之功，主治風(fēng)寒之邪上犯頭部、清陽(yáng)之氣受阻、氣血凝滯引起的頭痛[91]?，F(xiàn)代藥理研究表明該方具有明顯鎮(zhèn)痛作用，此前研究表明其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)水平和 5-HT、 5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）、多巴胺及NE等神經(jīng)遞質(zhì)含量、抑制促炎因子表達(dá)有關(guān)[92-93]。都梁丸經(jīng)改良后在臨床上已經(jīng)研發(fā)出多種劑型，目前常見(jiàn)的有都梁軟膠囊和都梁滴丸。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究表明都梁軟膠囊可能是慢性頭痛患者預(yù)防性治療的有效且耐受性良好的選擇[94]；另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)都梁軟膠囊聯(lián)合化學(xué)藥治療能夠有效調(diào)節(jié)偏頭痛患者血清5-HT、MMP9、溶血磷脂酸表達(dá)，改善預(yù)后[95]。韓李陽(yáng)等[96]發(fā)現(xiàn)都梁軟膠囊可改善皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制偏頭痛大鼠皮質(zhì)腦電的抑制狀態(tài)，降低刺激側(cè)皮質(zhì)c-Fos 高表達(dá)，下調(diào)中樞及外周血管活性神經(jīng)肽CGRP 及P 物質(zhì)的表達(dá)發(fā)揮治療作用。張慧等[97]通過(guò)觀察都梁滴丸對(duì)偏頭痛大鼠行為學(xué)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，給藥60 min 后，與模型組大鼠比較，都梁滴丸9、18、36 mg/kg 可顯著減少大鼠的撓頭次數(shù)，其機(jī)制可能與降低血漿中一氧化氮、NOS 和CGRP 水平緩解偏頭痛癥狀有關(guān)。此外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，都梁軟膠囊可通過(guò)改善血管通透性和血液動(dòng)力學(xué)等方式發(fā)揮治療偏頭痛的作用[98]。

3.3 川芎-白芍配伍

川芎-白芍源于《本草求真》，川芎偏于升散，走而不守；白芍養(yǎng)血斂陰，偏于收斂，2 藥相伍，動(dòng)靜結(jié)合，收斂并舉[99]，是活血化瘀的常用藥對(duì)。有研究發(fā)現(xiàn)川芎-白芍30 g∶30 g 聯(lián)用可抑制偏頭痛模型大鼠的痛覺(jué)敏化，提高其溫度痛閾和機(jī)械痛閾值，還可通過(guò)調(diào)控c-Fos、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和p-CREB 的表達(dá)發(fā)揮抗偏頭痛的作用[100]。

散偏湯出自清代醫(yī)家陳士鐸所創(chuàng)《辨證錄·頭痛門(mén)》，具有行氣止痛、活血化瘀的作用，目前臨床治療偏頭痛多用原方加減，或與化學(xué)藥、針刺聯(lián)合應(yīng)用，均取得不錯(cuò)效果[101]。劉文瑜等[102]將136 例偏頭痛患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用散偏湯治療，觀察組在散偏湯治療基礎(chǔ)上加用針刺治療，結(jié)果觀察組總有效率、血清5-HT 水平顯著升高，顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明針刺聯(lián)合散偏湯對(duì)偏頭痛患者具有較好的療效，其機(jī)制可能與降低血清CGRP、NOS 等血管活性物質(zhì)水平，增加血清5-HT含量有關(guān)。任冬冬等[103]發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組口服鹽酸氟桂利嗪膠囊，加味散偏湯在降低偏頭痛評(píng)分、VAS積分和血漿內(nèi)皮素水平，升高血漿CGRP 水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，具有顯著療效，且不良反應(yīng)少。黃琳等[104]發(fā)現(xiàn)散偏湯8.91、17.82、35.64 g/kg 均能減少大鼠撓頭次數(shù)，縮短耳紅消失時(shí)間，以中劑量組作用更為顯著，其機(jī)制可能與減少下丘腦中5-HT向5-HIAA 的代謝，升高腦組織中5-HT 含量有關(guān)。此外研究還發(fā)現(xiàn)加味散偏湯還可通過(guò)降低偏頭痛大鼠模型血漿中一氧化氮、NOS、CGRP、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等的含量[105]，抑制三叉神經(jīng)脊束核神經(jīng)遞質(zhì)NOS1 和CGRP 的激活，升高外周血中5-HT 含量和三叉神經(jīng)節(jié)中前腦啡肽蛋白表達(dá)[106-107]，從而對(duì)抗血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的失常，調(diào)節(jié)腦及血管功能的紊亂來(lái)發(fā)揮治療作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)散偏湯治療偏頭痛的潛在活性成分山柰酚、羅通定、獨(dú)活素等，能與淀粉樣蛋白-β 前體、CC 趨化因子受體5、IL-8等基因產(chǎn)生相互作用，通過(guò)調(diào)控MAPK、PI3K/Akt、HIF-1 等信號(hào)通路對(duì)偏頭痛發(fā)揮治療作用[108]。

3.4 川芎-當(dāng)歸配伍

當(dāng)歸味甘而辛，既善于補(bǔ)血，又長(zhǎng)于活血行滯止痛，《日華子本草》曰：“治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥瘕”，與辛香升散之川芎相伍，行中有補(bǔ)，對(duì)血虛寒凝類頭痛尤宜。姜維等[109]發(fā)現(xiàn)川芎-當(dāng)歸預(yù)防給藥能夠減少腦內(nèi)5-HT 在偏頭痛發(fā)作時(shí)的消耗，發(fā)揮收縮血管作用，且隨著川芎比例增大而作用逐漸增強(qiáng)；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)川芎-當(dāng)歸的活性成分中與抗偏頭痛作用相關(guān)的核心基因靶點(diǎn)共11 個(gè)，涉及G 蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、化學(xué)突觸傳遞、炎癥反應(yīng)和其他生物過(guò)程，川芎嗪、川芎醚、阿魏酸、川芎酮A 等是其重要生物標(biāo)志物[110]，綜上，表明川芎-當(dāng)歸可通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)和通路發(fā)揮抗偏頭痛的作用。

川芎清腦顆粒由清上蠲痛湯化裁而來(lái)，方中配以川芎、當(dāng)歸行血活血，理頭部之血滯，使“血行風(fēng)自滅”，目前在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。一項(xiàng)關(guān)于川芎清腦顆粒治療偏頭痛的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究發(fā)現(xiàn)[111]，治療組在疼痛數(shù)字評(píng)分法、頭痛月發(fā)作次數(shù)上顯著低于對(duì)照組，表明川芎清腦顆粒能夠有效降低輕中度偏頭痛患者的疼痛程度，減少發(fā)作次數(shù)，且安全性高。秦慧兵[112]將138 例偏頭痛患者分成2 組，對(duì)照組氟桂利嗪治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用川芎清腦顆粒治療4 周后發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮素-1、5-HT、CGRP 含量水平指標(biāo)上，研究組改善水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)Meta 分析也表明，川芎清腦顆粒聯(lián)合化學(xué)藥在提高臨床療效、改善患者生化檢測(cè)指標(biāo)和癥狀評(píng)分方面均優(yōu)于單用化學(xué)藥，且不良反應(yīng)少[113]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示[114]，川芎清腦顆粒共有IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α 等139 個(gè)治療偏頭痛的潛在作用靶點(diǎn)，還涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路、PI3K/Akt 信號(hào)通路等，表明中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)和調(diào)控優(yōu)勢(shì)。

3.5 其他

川芎與其他中藥配伍治療偏頭痛的研究還有很多，如川芎與香附配伍組成芎附方，不僅可通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的釋放緩解偏頭痛癥狀[115]，且2 藥合煎后，香附還能減慢阿魏酸在體內(nèi)的分布和代謝，延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間，提高阿魏酸的生物利用度[116]。其他含川芎的抗偏頭痛方劑還有補(bǔ)陽(yáng)還五湯、血府逐瘀湯、川芎天麻散等，但相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。

綜上，川芎藥對(duì)聯(lián)合使用可使藥物不同活性成分間有機(jī)結(jié)合，互為補(bǔ)充，對(duì)有效成分的溶出和藥物吸收、代謝等作用過(guò)程都會(huì)產(chǎn)生不同的效果，值得進(jìn)一步去發(fā)掘研究?？傮w而言，目前對(duì)川芎?jiǎn)误w、相關(guān)方劑抗偏頭痛研究主要集中于經(jīng)典名方，具體機(jī)制和報(bào)道的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)大多與偏頭痛的常見(jiàn)發(fā)病機(jī)制相關(guān)；并且對(duì)于同一個(gè)方或藥對(duì)，如川芎-白芷、芎麻湯等，不同研究者給藥劑量往往不同，傳統(tǒng)中藥理論歷來(lái)強(qiáng)調(diào)功效應(yīng)用，而忽視定性定量研究，思考可能與給藥頻次、研究目的、檢測(cè)方法的不同密切相關(guān)。近來(lái)又有學(xué)者利用生物組學(xué)、代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，為揭示川芎抗偏頭痛方劑具體作用機(jī)制提供更多可能性，但還需在實(shí)驗(yàn)和臨床中進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前西醫(yī)以對(duì)證治療為主，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)大，還會(huì)導(dǎo)致藥源性頭痛的發(fā)生，而中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治理論為指導(dǎo)原則[117]，在偏頭痛的防治中具有明顯優(yōu)勢(shì)，川芎作為臨床治療偏頭痛中藥方劑中的常用藥物，其配伍使用對(duì)外感、內(nèi)傷等多種因素引起的偏頭痛均有顯著療效，且不良反應(yīng)小，易于被患者接受，更適用于偏頭痛的長(zhǎng)期干預(yù)和治療。

本文對(duì)包括川芎活性成分及其方劑抗偏頭痛作用的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)對(duì)川芎的抗偏頭痛活性成分的研究主要集中于阿魏酸、藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)脂、川芎嗪等單體成分上，在川芎相關(guān)藥對(duì)、方劑的研究上也有一定的進(jìn)展，但仍有以下不足：（1）基礎(chǔ)研究主要根據(jù)現(xiàn)有的發(fā)病機(jī)制和學(xué)說(shuō)來(lái)選擇檢測(cè)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)內(nèi)在機(jī)制研究不夠深入，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有待加強(qiáng)。（2）雖然現(xiàn)在已有許多新技術(shù)和方法應(yīng)用到川芎抗偏頭痛的研究中，但與中醫(yī)理論聯(lián)系不緊密，須知中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下實(shí)踐的產(chǎn)物，如果能將中醫(yī)歸經(jīng)理論[118]和藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)有機(jī)結(jié)合，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、中藥超分子化學(xué)方法等對(duì)其治療偏頭痛的靶向成分進(jìn)一步研究，更有助于研究的不斷深化和更多成果的涌現(xiàn)。（3）川芎中某些單體活性成分活性穩(wěn)定性差，如藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)脂A 等，現(xiàn)有技術(shù)手段尚不能實(shí)現(xiàn)有效提取利用，限制了其研究和進(jìn)一步應(yīng)用。（4）川芎中不同活性成分間是否存在協(xié)同作用，目前少有研究報(bào)道，這是未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)的研究重點(diǎn)方向之一。今后還可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)從細(xì)胞、蛋白通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等層面進(jìn)行深入研究，為后續(xù)臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)提供理論支撐和參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突