補肺活血膠囊治療新型冠狀病毒感染恢復期氣虛兼血瘀證的臨床療效研究

李偉珂 ，楊 菊 ，陳瑞怡 ，王至婉

1. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 呼吸科，河南 鄭州 450000

2. 河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院/呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心/河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室，河南 鄭州 450046

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，以下簡稱“新冠”）感染是一種由SARS-CoV-2 引起的具有高度傳染性的呼吸道疾病，主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播[1]，新冠感染恢復期是指患者在發(fā)熱減退、核酸或抗原檢測轉(zhuǎn)陰的階段[2]，此期患者雖核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰，但由于其肺部損傷及免疫功能尚未完全恢復，仍然有疲勞、乏力、氣短、神疲、心悸、汗多等癥狀[3]，嚴重影響患者的預后及生活質(zhì)量，因此恢復期患者的后續(xù)治療不容忽視。中醫(yī)藥治療新冠感染恢復期療效顯著，能夠有效緩解臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量、降低復陽率等[2-4]。

新冠感染屬于中醫(yī)的“疫病”范疇，患者常常表現(xiàn)出氣虛血瘀的特點，如出現(xiàn)疲勞、運動耐力下降等癥狀[5]。氣虛血瘀是其恢復期的核心病機[6]，有部分患者于此期仍存在久咳難愈、胸悶不舒、唇舌黯紅甚至偏紫等癥狀，提示患者除氣虛外，血瘀證也普遍存在[7]。近年來，不少研究證實補肺活血膠囊對包括肺心病、肺纖維化等遠期治療效果顯著[8-10]，可提高患者機體免疫力、降低血液黏度，改善患者乏力、喘息等癥狀，而上述癥狀同時也普遍存在于新冠感染恢復期，補肺活血膠囊可通過補益肺氣、活血化瘀的作用來改善新冠恢復期氣虛兼血瘀證患者的疲勞癥狀，提高運動耐量，提高臨床療效。因此，本研究以新冠感染恢復期氣虛兼血瘀證為切入點，旨在觀察并評價補肺活血膠囊治療此類患者的臨床療效和安全性，以期為新冠感染恢復期的治療提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2022 年12 月—2023 年4 月就診于河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸科門診的160 例新冠感染恢復期患者。采用SAS 軟件進行隨機分組：利用PROC PLAN 過程語句，并設置種子數(shù)，生成受試者接受治療的隨機分組安排。根據(jù)生成的隨機結(jié)果，列出編號為001～160 的受試者對應的治療分配。制備隨機卡，并將每個隨機結(jié)果分配裝入信封中并加以密封，以備后續(xù)使用。在臨床隨機過程中，課題組管理人員根據(jù)受試者符合納入標準的先后順序，依次打開對應編號的信封，并按照信封內(nèi)的隨機方案進行分組。試驗組包含80 例患者，對照組包含80 例患者。此研究已獲得河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準（批準號2022HL-059）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[11]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)證候診斷標準（試行）》[3]、《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[11]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]擬定氣虛兼血瘀證辨證標準：氣短或神疲、乏力；自汗；咳嗽或痰少；納差、便溏；舌質(zhì)暗紫、舌瘀斑；舌體胖大或齒痕；脈沉、細、澀。

1.2.3 分期標準 參照《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[11]，恢復期定義參照《新型冠狀病毒感染恢復期健康管理專家共識》[13]制定：恢復3 d 以上；癥狀基本消失或好轉(zhuǎn)；有肺炎癥狀的，肺部影像學顯示急性滲出病變明顯改善；連續(xù)2 d 核酸檢測陰性，或循環(huán)閾值（Ct）≥35，或3 次抗原陰性。

1.3 納入標準

年齡在18～80 周歲，男女不限；符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準者；自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

已知或懷疑對研究藥物的成分過敏；合并其他病毒、細菌、急性感染，尚未臨床治愈；正在參加其他藥物臨床試驗；懷孕與哺乳期女性；本身合并嚴重肝臟疾?。ㄈ绺闻K腫瘤、各種類型肝炎等）或既往有藥物性肝損傷病史的患者；據(jù)研究者的判斷，具有不適合參加本試驗的其他情況者。

1.5 脫落標準

研究期間核酸檢測轉(zhuǎn)為陽性的患者；研究中出現(xiàn)過敏反應或不良事件，經(jīng)研究者判斷不能繼續(xù)研究者；受試者其他疾病發(fā)生變化，研究者認為影響研究藥物療效和安全性判斷者；受試者依從性差，或自行使用禁用藥，研究者認為影響研究藥物療效和安全性判斷者。

1.6 制定和填寫臨床調(diào)查表

參照《中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒肺炎療效評價量表》[3]制定《補肺活血膠囊治療新冠感染恢復期氣虛兼血瘀證療效評價表》。調(diào)查表中主要涉及中醫(yī)證候診斷和癥狀、體征（包括乏力、神疲、氣短、心悸、汗多、舌質(zhì)暗紫等）以及針對人口學資料、既往健康狀況及相關量表及理化指標。鑒于中醫(yī)證候的復雜性，為便于統(tǒng)計處理，設立半封閉式問卷欄，當出現(xiàn)調(diào)查表中未涉及的臨床證候分型或相關診斷指標等內(nèi)容時，可由問卷研究者或被研究者如實填寫。

1.7 質(zhì)量控制

制定統(tǒng)一的新冠感染恢復期臨床調(diào)查研究相關規(guī)范文件；調(diào)研前，對所有研究人員進行統(tǒng)一培訓，并進行一致性檢驗；中醫(yī)證候分型及癥狀的判定需經(jīng)副主任醫(yī)師及以上明確；成立質(zhì)量控制小組，對病例進行抽樣和復核，以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。

1.8 治療方法

試驗組患者口服補肺活血膠囊（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，國藥準字 Z20030063，生產(chǎn)批號522304），3 次/d，4 粒/次；對照組患者口服補肺活血膠囊安慰劑（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號522305），3 次/d，4 粒/次。兩組療程均為1 個月。

1.9 觀察指標

主要結(jié)局指標為疲勞評定量表（fatigue assessment instrument，F(xiàn)AI）評分；次要結(jié)局指標包括中醫(yī)證候積分和癥狀積分、免疫功能指標、D-二聚體、血常規(guī)、炎癥指標，分別于治療前后進行檢測。

1.9.1 FAI 評分 評估患者29 項與疲勞有關的問題，每個單項分7 個級別，患者根據(jù)近期的疲勞狀況進行評分，量表總分值越高，反映患者的疲勞程度越嚴重。

1.9.2 次要結(jié)局指標 ①中醫(yī)癥狀積分：主要對乏力、神疲、氣短、心悸、汗多、舌質(zhì)暗紫進行癥狀評分，各癥狀按無、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6 分。②中醫(yī)證候積分：各癥狀積分之和為中醫(yī)證候積分，證候總分為36 分，其中1～12 分為氣虛兼血瘀證輕度組，13～24 分為氣虛兼血瘀證中度組，25～36 為氣虛兼血瘀證重度組，評分越高，證候越嚴重。③免疫功能指標：分別于治療前后抽取5 mL 肘靜脈血，采用流式細胞儀檢測兩組患者的T淋巴細胞亞群，比較兩組治療前和治療后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④D-二聚體：分別于治療前后抽取5 mL 肘靜脈血，采用全自動血凝儀檢測兩組患者治療前后的D-二聚體水平；⑤血常規(guī)：分別于治療前后抽取兩組患者3 mL 外周靜脈血液，采用全自動血細胞分析儀分檢測兩組患者的白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，NEUT）、淋巴細胞計數(shù)（lymphocyte count，LYM）；⑥炎癥指標：C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP），分別于治療前后抽取3 mL 肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者CRP；血沉，分別于治療前后抽取3 mL 靜脈血，采用魏氏法檢測兩組患者治療前后血沉水平。

1.10 中醫(yī)證候療效判定標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[13]制訂，根據(jù)治療前后中醫(yī)癥狀評分進行評定。治愈，臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效，臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效，臨床癥狀明顯改善，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效，臨床癥狀無明顯改善，治療指數(shù)＜30%。

療效指數(shù)＝(治療前癥狀總評分-治療后癥狀總評分)/治療前癥狀總評分

總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

愈顯率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù))/總例數(shù)

1.11 安全性評價

治療前后分別記錄患者生命體征，包括體溫、靜息心率、呼吸、血壓，以及肝腎功能、心電圖等；同時記錄治療期間的不良事件與不良反應，如發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉、過敏等。

1.12 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，定量資料若符合正態(tài)分布，采用±s進行描述，差異性分析首先判斷方差是否具有齊性，方差齊采用t檢驗、方差不齊則采用非參數(shù)檢驗；若不符合正態(tài)分布，采用四分位數(shù)描述，使用非參數(shù)檢驗進行差異性分析。當P＜0.05 時，認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究共納入新冠感染恢復期患者160 例，研究期間試驗組有2 例患者失訪，對照組有2 例患者未按要求使用干預措施而自行退出，實際完成研究的樣本總數(shù)為156 例，兩組各有78 例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較 (n＝78)Table 1 Comparison on general data between two groups (n = 78)

表2 兩組患者病程、合并基礎疾病比較 (n＝78)Table 2 Comparison on disease course and combined underlying diseases between two groups (n = 78)

2.2 FAI 評分

治療前兩組FAI 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后試驗組FAI 評分明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后試驗組FAI 評分較對照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者FAI 評分比較 (±s)Table 3 Comparison on FAI scores between two groups(±s)

表3 兩組患者FAI 評分比較 (±s)Table 3 Comparison on FAI scores between two groups(±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 FAI 評分對照 78 治療前 112.48±24.56治療后 108.37±25.45試驗 78 治療前 113.29±32.31治療后 90.45±21.02*#

2.3 中醫(yī)證候積分

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組中醫(yī)證候積分明顯降低（P＜0.05）；治療后試驗組中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 (±s)Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between two groups after treatment (±s)

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 (±s)Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between two groups after treatment (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 中醫(yī)證候積分對照 78 治療前 10.82±4.97治療后 8.95±2.32試驗 78 治療前 10.49±2.28治療后 4.71±1.35*#

2.4 中醫(yī)癥狀積分

2.4.1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組各癥狀積分較治療前均明顯降低（P＜0.05）；

對照組乏力、氣短、神疲、心悸、舌質(zhì)暗紫較前改善不明顯，汗多較前緩解（P＜0.05）。治療后，試驗組癥狀積分均較對照組明顯降低（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)Table 5 Comparison of TCM symptom scores between two groups (±s)

表5 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 (±s)Table 5 Comparison of TCM symptom scores between two groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 中醫(yī)癥狀積分乏力 神疲 氣短 心悸 汗多 舌質(zhì)暗紫對照 78 治療前 4.46±1.51 3.81±1.78 4.41±1.53 2.69±1.33 2.38±1.03 2.11±0.64治療后 3.69±1.26 3.65±0.96 4.59±1.22 2.47±1.18 1.23±0.44* 2.18±0.27試驗 78 治療前 4.33±1.61 3.85±1.24 4.46±1.16 2.77±0.76 2.21±0.40 2.03±0.62治療后 1.41±0.81*# 1.19±0.71*# 1.38±0.93*# 0.85±0.54*# 0.53±0.16*# 0.05±0.22*#

2.4.2 輕、中、重度組中醫(yī)癥狀積分比較 按照中醫(yī)癥狀評分將其分為氣虛兼血瘀證輕度組、中度組和重度組，對兩組癥狀積分進行分層比較。其中①輕度組：治療前兩組各癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組各癥狀積分均明顯降低（P＜0.05）。治療后，試驗組各癥狀積分較對照組明顯降低（P＞0.05）。②中度組：治療前兩組各癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組各癥狀積分均明顯降低（P＜0.05）。治療后，試驗組各癥狀積分均較對照組明顯降低（P＜0.05）。③重度組：治療前兩組各癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組乏力、神疲、氣短、心悸、汗多積分均明顯降低（P＜0.05），舌質(zhì)暗紫無明顯改善（P＞0.05）。試驗組治療后乏力、神疲、氣短、心悸、汗多積分均較對照組明顯降低（P＜0.05），舌質(zhì)暗紫較對照組無明顯改善（P＞0.05），見表6。

表6 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者主要癥狀積分比較 (±s)Table 6 Comparison on main symptom scores of patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

表6 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者主要癥狀積分比較 (±s)Table 6 Comparison on main symptom scores of patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

證候分層 組別 n/例乏力 神疲 氣短 心悸 汗多 舌質(zhì)暗紫治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后輕度 對照 32 2.71±1.01 2.63±1.27 2.39±0.97 2.01±0.61 2.38±1.01 2.12±0.41 1.98±0.94 1.82±0.89 2.30±0.47 2.17±1.03 2.15±0.82 2.13±0.92試驗 31 2.83±1.27 0.78±0.21*# 2.35±1.04 1.03±0.53*# 2.46±0.76 0.75±0.13*# 2.07±1.06 0.64±0.23*# 2.24±0.54 0.94±0.35*# 2.17±0.78 0.71±0.45*#中度 對照 37 4.89±1.36 3.93±1.45 4.65±1.18 4.01±0.61 4.65±1.18 4.01±0.61 4.17±1.29 3.79±1.24 3.53±1.57 3.17±1.17 3.09±0.39 2.89±0.78試驗 39 4.78±1.47 1.38±0.19*# 4.31±1.06 2.03±0.53*# 4.41±1.23 1.15±0.48*# 4.09±1.17 1.64±0.69*# 3.57±1.03 1.29±0.37*# 3.11±1.14 1.78±0.12*#重度 對照 9 6.93±2.16 6.71±1.94 6.65±1.39 6.01±0.74 6.85±1.24 3.72±1.39* 6.17±1.35 5.81±1.16 6.97±1.62 4.16±2.04* 6.36±1.91 6.11±2.18試驗 8 6.89±1.59 2.89±0.47*# 6.31±1.23 3.07±1.44*# 6.71±2.01 2.16±1.14*# 6.24±1.53 2.38±1.02*# 7.07±1.49 3.19±1.23*# 6.30±1.81 6.08±1.94

2.5 T 細胞亞群

2.5.1 兩組T 細胞亞群比較 治療前兩組的T 細胞亞群差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明顯升高（P＜0.05）；試驗組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較對照組明顯升高（P＜0.05），見表7。

表7 兩組患者T 細胞亞群比較 (±s)Table 7 Comparison on T cell subsets between two groups (±s)

表7 兩組患者T 細胞亞群比較 (±s)Table 7 Comparison on T cell subsets between two groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 CD4+T 細胞 CD8+T 細胞 CD4+/CD8+對照 78 治療前 443.08±176.93 368.20±56.90 1.34±0.16治療后 460.85±132.22 375.06±75.31 1.52±0.20試驗 78 治療前 531.78±111.24 308.46±78.90 1.47±0.27治療后 919.00±116.45*# 416.47±49.57*# 2.07±0.41*#

2.5.2 輕、中、重度組T 細胞亞群比較 試驗組治療后中度組和重度組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明顯升高（P＜0.05）；輕度組 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前改善不明顯（P＞0.05）；兩組比較，試驗組治療后中度組和重度組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較對照組升高（P＜0.05），見表8。

表8 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者T 細胞亞群比較 (±s)Table 8 Comparison on T cell subsets in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

表8 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者T 細胞亞群比較 (±s)Table 8 Comparison on T cell subsets in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

證候分層 組別 時間 n/例 CD4+T 細胞 CD8+T 細胞 CD4+/CD8+輕度 對照 治療前 32 431.67±165.73 343.64±101.37 1.49±0.34治療后 445.39±81.94 379.59±79.13 1.54±0.54試驗 治療前 31 427.19±121.24 352.64±69.27 1.51±0.27治療后 465.62±111.73 384.85±116.30 1.57±0.31中度 對照 治療前 37 389.17±79.59 311.59±45.56 1.38±0.19治療后 397.91±97.41 337.85±85.16 1.45±0.33試驗 治療前 39 393.08±176.93 308.64±69.27 1.41±0.21治療后 515.85±132.22*# 515.85±91.51*# 1.70±0.33*#重度 對照 治療前 9 371.00±97.89 252.71±75.64 1.20±0.29治療后 389.85±132.22 269.85±56.08 1.23±0.53試驗 治療前 8 368.00±110.11 249.64±69.27 1.21±0.23治療后 495.85±132.22*# 416.85±75.48*# 1.53±0.34*#

2.6 D-二聚體

2.6.1 兩組D-二聚體水平比較 治療前兩組的D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者D-二聚體水平明顯降低（P＜0.05）；試驗組治療后D-二聚體較對照組明顯降低（P＜0.05），見表9。

表9 兩組患者D-二聚體水平比較 (±s)Table 9 Comparison on D-dimer level between two groups(±s)

表9 兩組患者D-二聚體水平比較 (±s)Table 9 Comparison on D-dimer level between two groups(±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 D-二聚體/(μg·mL-1)對照 78 治療前 1.09±0.75治療后 0.97±0.13試驗 78 治療前 1.07±0.96治療后 0.51±0.21*#

2.6.2 輕、中、重度組D-二聚體水平比較 治療后，試驗組輕、中、重度組患者的D-二聚體水平均較前明顯降低（P＜0.05）；試驗組治療后中度組和重度組患者D-二聚體水平較對照組明顯降低（P＜0.05），輕度組患者D-二聚體水平下降不明顯（P＞0.05），見表10。

表10 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者D-二聚體水平比較 (±s)Table 10 Comparison on D-dimer level in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

表10 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者D-二聚體水平比較 (±s)Table 10 Comparison on D-dimer level in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

證候分層 組別 時間 n/例 D-二聚體/(μg·mL-1)輕度 對照 治療前 32 0.57±0.13治療后 0.51±0.04試驗 治療前 31 0.61±0.24治療后 0.49±0.12*中度 對照 治療前 37 0.85±0.14治療后 0.81±0.41試驗 治療前 39 0.84±0.21治療后 0.60±0.10*#重度 對照 治療前 9 1.73±0.19治療后 1.65±0.27試驗 治療前 8 1.71±0.25治療后 0.75±0.22*#

2.7 血常規(guī)

2.7.1 兩組血常規(guī)比較 治療前各組的血常規(guī)指標水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組WBC 較治療前明顯降低（P＜0.05），LYM、NEUT 差異不具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組治療后WBC較對照組明顯降低（P＜0.05），LYM、NEUT 水平較對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表11。

表11 兩組患者血常規(guī)指標比較 (±s)Table 11 Comparison on blood routine indexes between two groups (±s)

表11 兩組患者血常規(guī)指標比較 (±s)Table 11 Comparison on blood routine indexes between two groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

組別 n/例 時間 WBC/(×109·L-1) NEUT/(×109·L-1) LYM/(×109·L-1)對照 78 治療前 9.74±2.71 4.19±2.07 1.30±0.17治療后 8.13±2.67 3.79±1.64 1.33±0.75試驗 78 治療前 10.89±1.24 4.13±1.29 1.29±0.13治療后 5.02±1.94*# 3.77±1.13 1.36±0.28

2.7.2 輕、中、重組血常規(guī)比較 治療后，試驗組的中、重度組患者WBC 較治療前明顯降低（P＜0.05），輕度組患者的血常規(guī)各指標差異不具有統(tǒng)計學意LYM、NEUT 差異不具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；義（P＞0.05）。治療后，試驗組中、重度組患者的WBC 較對照組明顯降低（P＜0.05），LYM、NEUT水平較對照組差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表12。

表12 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者血常規(guī)指標比較 (±s)Table 12 Comparison on blood routine indexes in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

表12 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者血常規(guī)指標比較 (±s)Table 12 Comparison on blood routine indexes in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderate and severe groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

證候分層 組別 時間 n/例 WBC/(×109·L-1) NEUT/(×109·L-1) LYM/(×109·L-1)輕度 對照 治療前 32 7.57±1.43 3.73±2.07 1.28±0.32治療后 7.51±1.17 3.40±1.59 1.31±0.27試驗 治療前 31 7.61±0.19 3.75±1.07 1.26±0.13治療后 7.49±0.94 3.41±1.18 1.30±0.21中度 對照 治療前 37 8.83±0.78 4.23±1.35 1.39±0.37治療后 8.71±1.12 3.87±1.51 1.51±0.52試驗 治療前 39 8.84±0.93 4.21±1.29 1.37±0.21治療后 6.15±0.46*# 3.84±1.64 1.49±0.36重度 對照 治療前 9 10.69±1.39 4.37±1.38 1.51±0.41治療后 9.95±1.27 3.97±1.54 1.63±0.41試驗 治療前 8 10.71±1.25 4.36±1.09 1.53±0.63治療后 5.75±1.32*# 4.09±1.67 1.86±0.54*#

2.8 炎癥指標

2.8.1 兩組炎癥指標比較 治療前兩組的炎癥指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組CRP、血沉水平較治療前均明顯降（P＜0.05）。試驗組治療后CRP、血沉水平較對照組無明顯改善（P＞0.05），見表13。

表13 兩組患者炎癥指標比較 (±s)Table 13 Comparison on inflammation indexes between two groups (±s)

表13 兩組患者炎癥指標比較 (±s)Table 13 Comparison on inflammation indexes between two groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment.

組別 n/例 時間 CRP/(mg·L-1) 血沉/(mm·h-1)對照 78 治療前 14.77±0.11 19.41±5.38治療后 5.56±0.74* 17.89±5.73試驗 78 治療前 14.73±0.17 19.43±6.79治療后 4.52±0.27* 18.77±2.56

2.8.2 輕、中、重度組炎癥指標比較 治療后，試驗組中、重度組患者的CRP 明顯降低（P＜0.05），輕度組CRP 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各組血沉差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組中、重度組患者的CRP 水平較對照組明顯降低（P＜0.05），各組血沉較對照組差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表14。

表14 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者炎癥指標比較 (±s)Table 14 Comparison on inflammation indexes in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderateand severe groups (±s)

表14 氣虛兼血瘀證輕、中、重度組患者炎癥指標比較 (±s)Table 14 Comparison on inflammation indexes in patients with qi deficiency and blood stasis syndrome in mild, moderateand severe groups (±s)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment; #P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

證候分層 組別 時間 n/例 CRP/(mg·L-1) 血沉/(mm·h-1)輕度 對照 治療前 32 6.55±1.29 17.81±4.18治療后 6.31±2.03 17.54±3.61試驗 治療前 31 6.57±0.93 17.74±5.33治療后 6.34±1.56 16.69±4.79中度 對照 治療前 37 11.87±0.78 19.69±2.93治療后 10.71±1.63 18.80±2.35試驗 治療前 39 11.84±2.10 19.75±4.63治療后 6.15±1.64*# 18.91±3.13重度 對照 治療前 9 14.69±2.25 21.13±1.38治療后 13.55±2.73 20.07±1.54試驗 治療前 8 14.81±2.83 21.06±1.09治療后 7.50±1.49*# 19.99±1.67

2.9 臨床療效

治療后，試驗組愈顯率為58.97%，對照組愈顯率為17.95%，試驗組的愈顯率明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后，試驗組的總有效率為89.74%，對照組的總有效率為43.59%，試驗組的總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表15。

表15 兩組臨床療效比較Table 15 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.10 安全性

所有患者均未發(fā)生嚴重不良事件；其他不良反應中試驗組出現(xiàn)口干1 例，惡心1 例，不良反應發(fā)生率為2.56%（2/78）；對照組出現(xiàn)大便干1 例，不良反應發(fā)生率1.28%（1/78）。兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖治療前后均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

新冠感染后對多系統(tǒng)器官造成疲勞、氣促、血栓性疾病等問題，這些不適癥狀并未隨核酸轉(zhuǎn)陰而消失，甚至有些患者的癥狀會加重，如疲勞、胸悶、氣短等，嚴重影響了恢復期患者的生活質(zhì)量[14-17]。中醫(yī)藥在新冠感染期間的治療中發(fā)揮了重要作用，可以降低重癥進展率、緩解臨床癥狀等[18-21]；中醫(yī)在整體觀念及辨證論治的指導下，恢復期也可通過扶正祛邪，促進機體機能的恢復[22]。因此，應充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，開展中醫(yī)藥治療新冠感染恢復期療效評價研究，以緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

新冠感染可歸屬于中醫(yī)“疫病”的范疇，疫毒傷人，不僅易于流行、傳變迅速、耗傷氣血，而且更易宿留伏邪成瘀?；謴推诨颊咧饕云?、乏力、氣短、神疲、心悸、舌質(zhì)暗紫等氣虛兼血瘀證的癥狀為主，因此，有學者指出氣虛血瘀是其恢復期的核心病機，益氣活血可作為其基本治法[7]。本研究中試驗組治療后FAI 評分較對照組明顯緩解（P＜0.05）；中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低（P＜0.05）；乏力、氣短、神疲、心悸、汗多及舌質(zhì)暗紫均低于對照組（P＜0.05）。本研究將氣虛兼血瘀證按證候嚴重程度不同進一步研究其功效，發(fā)現(xiàn)治療后試驗組氣虛兼血瘀證輕度和中度患者的乏力、氣短、神疲、心悸、汗多、舌質(zhì)暗紫均較對照組降低（P＜0.05），表明補肺活血膠囊臨床療效顯著，能夠有效改善患者乏力、氣短、神疲、心悸、汗多、舌質(zhì)暗紫等癥狀；重度氣虛兼血瘀證治療后試驗組的乏力、氣短、神疲、心悸、汗多均較對照組降低（P＜0.05），但舌質(zhì)暗紫不顯著（P＞0.05），考慮與氣虛、血瘀日久，藥物作用反映到舌象的時間相對較長有關。補肺活血膠囊主要由黃芪、赤芍、補骨脂3 味中藥組成。黃芪味甘，歸脾、肺經(jīng)，其中黃芪可益肺健脾、大補肺腎之氣，是補氣中的經(jīng)典藥物，而其中的多糖類成分可提高機體免疫力；赤芍可通血脈、化瘀血，行血中之滯。補骨脂能溫腎助陽、納氣平喘、補脾止瀉[14]，3 藥聯(lián)用可達扶正、益氣、活血、化瘀之效。網(wǎng)絡藥理學研究表明，補肺活血膠囊可通過靶向多種細胞因子和信號通路，如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、絲裂原活化蛋白激酶 8（mitogen activated protein kinase 8，MAPK8）、核受體共激活因子2（nuclear receptor coactivator 2，NCOA2）等，不僅與其抗病毒、抑制炎癥反應相關，也與其調(diào)節(jié)機體免疫功能關系密切，此發(fā)現(xiàn)可能為使用補肺活血膠囊改善新冠感染恢復期患者癥狀提供藥理學基礎[23]。

中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)免疫機制、修復組織損傷等方面具有免疫調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，免疫功能指標可用于評估疾病嚴重程度和預后[24]。T 細胞亞群可用于評價機體的細胞免疫功能狀態(tài)，其中CD4+/CD8+值反映宿主免疫調(diào)節(jié)的平衡[25]。本研究顯示試驗組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較對照組明顯升高，表明補肺活血膠囊增強了患者的細胞免疫功能。根據(jù)《柳葉刀》雜志的研究，有36%的新冠感染患者出現(xiàn)凝血狀態(tài)異常，即D-二聚體水平升高[26]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組的D-二聚體水平較對照組明顯降低（P＜0.05）；治療后試驗組輕、中、重度組患者的D-二聚體均較治療前明顯降低（P＜0.05）；治療后，試驗組中、重度組患者D-二聚體水平較對照組明顯降低（P＜0.05），而輕度組D-二聚體水平下降不明顯（P＞0.05）。此外，血常規(guī)及炎癥指標在一定程度上可反映新冠感染恢復期患者的疾病轉(zhuǎn)歸情況。相關研究發(fā)現(xiàn)，在新冠感染確診病例中，WBC、NEUT、LYM、CRP 等出現(xiàn)異常，但當病情得到有效治療或恢復后，又會逐漸正常[27]。結(jié)合本研究，試驗組治療后WBC 較對照組明顯降低（P＜0.05），LYM、NEUT 水平較對照組差異無統(tǒng)計學意義；治療后，試驗組中、重度組患者的WBC 水平較對照組明顯降低（P＜0.05），LYM、NEUT 水平較對照組差異不具有統(tǒng)計學意義。治療后，試驗組CRP 水平較治療前均明顯降低，試驗組中、重度組患者CRP 較治療前明顯降低（P＜0.05）；血沉各組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者愈顯率58.97%，明顯高于對照組的17.95%（P＜0.05）；治療后試驗組的總有效率為89.74%，明顯高于對照組的43.59%（P＜0.05）。結(jié)合本研究結(jié)果可知，補肺活血膠囊在改善患者癥狀方面療效顯著。

綜上所述，補肺活血膠囊能顯著改善新冠感染恢復期患者的疲勞、乏力、氣短、神疲、心悸、汗多、舌暗紫等癥狀，能減輕炎癥反應，提高機體免疫力，穩(wěn)定病情，促進肺康復，提高生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突