咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚對機械通氣危重癥患者鎮(zhèn)靜治療有效性和安全性的Meta分析 Δ

吳佳騫 ，蘇 丹 ，邵騰皓 ，于占彪 ，趙聰聰 ，王迎鑫 （.河北大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 保定 07030；.河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，石家莊 050035）

危重癥患者的鎮(zhèn)靜治療是臨床治療中不可或缺的一部分，尤其對于需要接受機械通氣的患者來說，合適的鎮(zhèn)靜治療可以減少患者的焦慮、恐懼和疼痛，改善機體過度的應(yīng)激狀態(tài)，有助于人機協(xié)調(diào)，實現(xiàn)對機體多器官的保護作用，使患者的生存質(zhì)量和預(yù)后得到改善[1]。為此，選擇合適的鎮(zhèn)靜藥物至關(guān)重要。苯二氮類藥物中的咪達唑侖作是一種強鎮(zhèn)靜藥，該藥通過與苯二氮受體結(jié)合，發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠的作用，其鎮(zhèn)靜強度為地西泮的2～3倍，起效迅速、半衰期短，可有效提高患者在通氣過程中的舒適度，進而減少炎性應(yīng)激反應(yīng)，因而受到臨床醫(yī)生的青睞[2]。然而，此類藥物也存在一定的副作用，如呼吸抑制、心血管抑制等[2]。非苯二氮類藥物中，右美托咪定與丙泊酚為重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）最常見的鎮(zhèn)靜藥物。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，擁有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛雙重功能，已經(jīng)廣泛用于ICU重癥患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，但據(jù)報道患者有產(chǎn)生心動過緩的風(fēng)險[3—4]。丙泊酚為烷基酸類短效靜脈麻醉藥，麻醉復(fù)蘇較快，但由于其具有降低心肌收縮力及心臟后負(fù)荷功能，從而存在使患者心動過緩、血壓過低等風(fēng)險[5]。

目前，咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚在危重癥患者鎮(zhèn)靜方面各有利弊，學(xué)界尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為了探討這一問題，本課題組通過對已發(fā)表的臨床試驗進行系統(tǒng)性回顧和分析，比較這兩類藥物在機械通氣危重癥患者鎮(zhèn)靜治療方面的效果，以期為臨床醫(yī)生在危重癥患者鎮(zhèn)靜治療方面的決策提供更有力的證據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入需行機械通氣的危重癥患者。

1.1.3 干預(yù)措施

在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，試驗組患者使用咪達唑侖，對照組患者使用右美托咪定或丙泊酚。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）療效指標(biāo)——機械通氣時間和ICU住院時間；（2）安全性指標(biāo)——低血壓、心動過緩、譫妄、呼吸機相關(guān)性肺炎和呼吸抑制的發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除：（1）原始文獻實驗對象為動物或細胞；（2）原始文獻可信度過低，存在嚴(yán)重偏倚；（3）原始文獻數(shù)據(jù)不完整；（4）原始文獻為綜述、病例報告、評論等。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、臨床試驗資料庫（Clinical trials.gov）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限均為建庫起到2023 年3 月31 日。中文檢索詞包括“苯二氮”“非苯二氮”“咪達唑侖”“右美托咪定”“丙泊酚”“鎮(zhèn)靜”“機械通氣”“危重癥”“ICU”等。英文檢索詞包括“benzodiazepine”“non benzodiazepine”“midazolam”“dexmedetomidine”“propofol”“sedation”“mechanical ventilation”“critical illness”“ICU”等。以CJFD為例的檢索式為：#1 ICU OR 重癥監(jiān)護室OR危重癥 OR 鎮(zhèn)靜；#2 機械通氣；#3 苯二氮OR 非苯二氮；#4 右美托咪定 OR 右美托咪啶；#5 丙泊酚；#6 咪達唑侖；#7 #4 OR #5 OR#6，#1 AND #2 AND（#3 OR #7）。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由2 位研究者獨立進行文獻檢索和納入，有爭議的部分由第3名具有高級職稱的研究者進行協(xié)商處理。對納入的文獻采用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評估，該工具主要包括7 個維度：（1）隨機序列（選擇偏倚）；（2）盲法分配（選擇偏倚）；（3）研究參與人員設(shè)盲（執(zhí)行偏倚）；（4）結(jié)果評估設(shè)盲（觀察偏倚）；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）；（6）選擇性報告（報告偏倚）；（7）其他[6]。結(jié)果以圖表的形式進行繪制與展示。提取的資料包括：（1）標(biāo)題、年份、研究者姓名等文獻基本特征；（2）患者數(shù)、干預(yù)措施等；（3）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對所納入的文獻進行Meta分析。繪制漏斗圖判斷研究的發(fā)表偏倚，繪制森林圖展示結(jié)果差異。分類變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，均計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過χ2檢驗分析納入研究的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1 且Ⅰ2≤50%時，表示各研究間沒有異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析，反之則選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢出相關(guān)文獻673篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后有31 篇文獻[7—37]，共計2 765 例患者納入Meta 分析。其中26篇文獻[7，9，11—13，15—22，24—27，29—37]試驗組為咪達唑侖，對照組為右美托咪定；5 篇文獻[8，10，14，23，28]試驗組為咪達唑侖，對照組為丙泊酚，詳見圖1、表1。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

所有文獻均為RCT，對隨機序列均有所描述，共有5篇文獻[9—11，30，35]描述了研究中的設(shè)盲措施，對受試者進行盲法分配，其中4篇文獻[9—11，30]對研究參與人員和結(jié)果評估設(shè)盲，1篇[35]僅對研究參與人員設(shè)盲；所有文獻數(shù)據(jù)均完整或?qū)κгL情況有詳細描述，且未選擇性報道數(shù)據(jù)，詳見圖2、圖3。

圖2 所有納入研究的偏倚風(fēng)險圖

圖3 所有納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 機械通氣時間

共有涉及500例患者的5篇文獻報道了機械通氣時間[13，23，27—28，35]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＝0.21且Ⅰ2＝32%，選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組機械通氣時間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝14.13，95%CI（13.75，14.52），P＜0.000 01]，詳見圖4。

圖4 兩組藥物對危重癥患者機械通氣時間影響的森林圖

2.3.2 ICU住院時間

共有涉及530例患者的7篇文獻報道了ICU住院時間[7，13，16—17，21，29，32]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＝0.14且Ⅰ2＝38%，選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組患者ICU住院時間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.92，95%CI（0.54，1.30），P＜0.000 01]，詳見圖5。

圖5 兩組藥物對危重癥患者ICU 住院時間影響的森林圖

①機械通氣時間；②ICU住院時間；③低血壓發(fā)生率；④心動過緩發(fā)生率；⑤譫妄發(fā)生率；⑥呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率；⑦呼吸抑制發(fā)生率；COPD：慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease）；AECOPD：COPD急性發(fā)作（acute exacerbation of COPD）；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome）。

2.3.3 低血壓發(fā)生率

共有涉及2 359 例患者的24 篇文獻報道了低血壓[8—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＜0.000 1且Ⅰ2＝60%，存在一定異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者低血壓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.01），P＝0.06]，詳見圖6。

圖6 兩組藥物對危重癥患者低血壓發(fā)生率影響的森林圖

2.3.4 心動過緩發(fā)生率

共有涉及2 187 例患者的22 篇文獻報道了心動過緩[9—13，15—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，P＝0.003 且Ⅰ2＝52%，存在一定異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組心動過緩的發(fā)生率比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.60，95%CI（0.41，0.90），P＝0.01]，詳見圖7。

圖7 兩組對危重癥患者心動過緩發(fā)生率影響的森林圖

2.3.5 譫妄發(fā)生率

共有涉及2 289 例患者的25 篇文獻報道了譫妄[9，11—22，24—27，29—32，34—37]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＝0.03 且Ⅰ2＝38%，存在一定異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組譫妄的發(fā)生率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝3.88，95%CI（2.74，5.49），P＜0.000 01]，詳見圖8。

2.3.6 呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率

共有涉及266例患者的3篇文獻報道了呼吸機相關(guān)性肺炎[16，21，26]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＝0.69 且Ⅰ2＝0，選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.32，95%CI（1.19，4.51），P＝0.01]，詳見圖9。

圖9 兩組藥物對危重癥患者呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率影響的森林圖

2.3.7 呼吸抑制發(fā)生率

共有涉及334例患者的3篇文獻報道了呼吸抑制發(fā)生率[24，26，34]，對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果P＝0.86且Ⅰ2＝0，選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組呼吸抑制發(fā)生率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝5.70，95%CI（3.09，10.52），P＜0.000 01]，詳見圖10。

圖10 兩組藥物對危重癥患者呼吸抑制發(fā)生率影響的森林圖

2.4 偏倚分析

以有異質(zhì)性的低血壓發(fā)生率為例，漏斗圖顯示文獻分布較為均衡，暫不考慮發(fā)表偏倚，詳見圖11。

圖11 兩組藥物對危重癥患者低血壓發(fā)生率影響的漏斗圖

3 討論

目前關(guān)于咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚在危重癥患者鎮(zhèn)靜方面的優(yōu)劣尚存在爭議。本研究納入31 篇文獻，總計2 765例患者，通過Meta分析探討此兩類藥物在機械通氣危重癥患者鎮(zhèn)靜中的有效性和安全性。低血壓、心動過緩、譫妄、呼吸機相關(guān)性肺炎與呼吸抑制是藥物鎮(zhèn)靜中常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率體現(xiàn)了藥物的安全性。而機械通氣時間和ICU 住院時間的延長將增加上述并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，因此也是評價藥物有效性的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與右美托咪定/丙泊酚比較，咪達唑侖有增加機械通氣時間和ICU住院時間、呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率、呼吸抑制發(fā)生率的風(fēng)險。王妮等[38]研究發(fā)現(xiàn)，咪達唑侖組機械通氣時間和ICU住院時間長于右美托咪定組和丙泊酚組，住院時間長于右美托咪定組。更長的機械通氣時間與住院時間增大了肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險，一項比較苯二氮類與非苯二氮類藥物對COPD 機械通氣患者的有效性和安全性研究發(fā)現(xiàn)，與非苯二氮類藥物比較，苯二氮類藥物可延長患者機械通氣時間和停藥后清醒時間，提高呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率[39]，與本課題組的研究結(jié)果較為一致。

在對譫妄不良反應(yīng)的研究中，咪達唑侖組患者譫妄發(fā)生率較右美托咪定/丙泊酚組患者更高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可改變腦脊液中去甲腎上腺素和乙酰膽堿水平[40]，提示譫妄的改善可能與右美托咪定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。雖然右美托咪定在減少機械通氣天數(shù)和譫妄發(fā)生方面表現(xiàn)較好，但其發(fā)生心動過緩風(fēng)險也最大[38]。2020年的Meta分析認(rèn)為，右美托咪定在安全性和有效性方面明顯優(yōu)于咪達唑侖，是臨床上較為理想的鎮(zhèn)靜藥物，但要加強用藥期間發(fā)生心動過緩的不良反應(yīng)監(jiān)測[39]。本研究發(fā)現(xiàn)咪達唑侖作為苯二氮類藥物，其低血壓和心動過緩發(fā)生率均明顯低于右美托咪定/丙泊酚，說明其對心血管影響更小，具有較好的安全性。

本研究的優(yōu)勢在于具有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以及全面的檢索策略，使得研究的可信度和普適性較高。然而，本研究也存在一定局限性，如研究間存在一定異質(zhì)性、右美托咪定/丙泊酚組因丙泊酚文獻過少未做亞組分析等，這些因素可能影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，與右美托咪定/丙泊酚類藥物比較，咪達唑侖在有效性方面增加了患者的機械通氣時間和ICU住院時間，在安全性方面增加了譫妄、肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，但對心血管的影響更小。因此，在實際臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和病情選擇合適的鎮(zhèn)靜藥物。