胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物伊馬替尼的個(gè)體化用藥管理中國專家共識(shí) Δ

中國藥師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)藥學(xué)工作委員會(huì)，中國藥師協(xié)會(huì)腫瘤專科藥師分會(huì)，《胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物伊馬替尼的個(gè)體化用藥管理中國專家共識(shí)》編寫組

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化系統(tǒng)最常見的間葉源性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制主要與基因突變有關(guān)，多數(shù)為KⅠT/PDGFRA基因突變[1]。隨著靶向治療藥物的研發(fā)上市到現(xiàn)在的廣泛應(yīng)用，GIST 的治療已進(jìn)入外科手術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療的綜合模式。

伊馬替尼（imatinib，IM）（分子式為C29H31N7O，分子量為493.60）是一種小分子酪氨酸激酶選擇性抑制劑，其作用機(jī)制是通過占據(jù)包括KⅠT和PDGFRA在內(nèi)的幾種酪氨酸激酶分子的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)來阻止下游蛋白底物的磷酸化，以抑制腫瘤細(xì)胞增殖[2]。研究表明，超過80%的GIST 患者在使用IM 后取得了良好的臨床療效，GIST 患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）明顯延長，為GIST 患者帶來顯著的生存獲益[3]。IM 已成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性或不可切除的GIST 的一線治療藥物，也是GIST術(shù)前治療及術(shù)后輔助治療的重要藥物之一。

然而IM 的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）參數(shù)存在顯著的個(gè)體間差異，GIST患者服用相同劑量的IM，其個(gè)體間穩(wěn)態(tài)血漿藥物谷濃度（cmin）卻大不相同。研究表明，IM 的cmin與藥物效應(yīng)密切相關(guān)，IM 體內(nèi)藥物暴露量不足可能影響藥物治療效果[4]，導(dǎo)致耐藥發(fā)生或疾病進(jìn)展；而過高的體內(nèi)藥物暴露量可增加患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床聯(lián)用的多種藥物也可影響其體內(nèi)代謝過程，進(jìn)而影響IM 體內(nèi)藥物暴露量[5]，而且部分患者因依從性不佳也可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度的波動(dòng)。因此，將IM的血藥濃度監(jiān)測納入GIST患者的管理，并在治療期間和劑量調(diào)整后持續(xù)監(jiān)測IM 的cmin非常有必要。此外，IM 療效與GIST 患者基因突變位點(diǎn)和類型密切相關(guān)。我國《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2022版）明確指出，對(duì)擬行IM治療的GIST患者，需進(jìn)行基因檢測，以更好地指導(dǎo)GIST 靶向藥物治療[6]。隨著IM 在GIST患者中的廣泛應(yīng)用，GIST患者生存期明顯延長，對(duì)GIST患者實(shí)行長期用藥管理有著非常重要的意義。

當(dāng)前，我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的GIST 患者數(shù)量正逐年遞增，但靶向藥物治療的整體療效和安全性仍有待提高，規(guī)范化、同質(zhì)化、個(gè)體化藥物治療管理理念亟待加強(qiáng)。目前有關(guān)GIST 的專家共識(shí)內(nèi)容多集中在GIST 的臨床診斷、治療等方面，對(duì)于IM 在GIST 患者中的個(gè)體化用藥管理，尤其是藥學(xué)監(jiān)測及長期用藥管理尚未形成全面、系統(tǒng)的指導(dǎo)規(guī)范。因此，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師和藥師共同合作，首次形成了IM用于GIST患者的個(gè)體化用藥管理規(guī)范專家共識(shí)。本共識(shí)的發(fā)布可進(jìn)一步解決IM 在GIST 領(lǐng)域的規(guī)范化用藥問題，為醫(yī)師、藥師等醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成員提供指導(dǎo)性用藥參考，進(jìn)而提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)GIST 患者個(gè)體化藥物治療的管理質(zhì)量，延長患者生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。

1 共識(shí)制定方法

本共識(shí)由中國藥師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)藥學(xué)工作委員會(huì)與腫瘤專科藥師分會(huì)聯(lián)合發(fā)起，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院聯(lián)合皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院作為共同牽頭單位，組織國內(nèi)23 家醫(yī)院的56 名多學(xué)科醫(yī)藥專家編寫和審定，并在國際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)完成注冊(cè)（注冊(cè)編號(hào)為PREPARE-2022CN809）。

本共識(shí)采用名義群體法，由多學(xué)科（臨床、藥學(xué)、循證）專家組成編寫組，采用線上和線下相結(jié)合的會(huì)議形式共同討論確定共識(shí)編寫大綱。其主要內(nèi)容包括IM在GIST 患者中的臨床應(yīng)用、藥學(xué)監(jiān)測及長期用藥管理。編寫組針對(duì)大綱涉及內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)檢索、分析、歸納，并根據(jù)我國現(xiàn)狀、臨床需求和研究證據(jù)制定相關(guān)共識(shí)。外審組也是由臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科專家組成。采用德爾菲法問卷方式，開放收集專家的外審意見，并對(duì)意見進(jìn)行整理、歸納、分析、反饋、修訂，最后由牽頭單位醫(yī)藥專家召開定稿會(huì)進(jìn)行討論，并確立共識(shí)。

2 IM的臨床應(yīng)用

IM 廣泛用于GIST 新輔助治療、手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人患者輔助治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性或不可切除患者的藥物治療。

2.1 適應(yīng)證

IM 的適應(yīng)證[7]包括：（1）用于KⅠT/PDGFRA突變的GIST新輔助治療（術(shù)前評(píng)估難以達(dá)到R0切除、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、腫瘤部位特殊，手術(shù)可能損害重要臟器功能、需要聯(lián)合臟器切除以及存在潛在破裂風(fēng)險(xiǎn)的GIST）；（2）用于KⅠT（CD117）陽性GIST 完全切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的輔助治療[8]；（3）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST。

2.2 治療時(shí)機(jī)及療程

IM治療GIST的時(shí)機(jī)及療程[7，9]詳見表1。

表1 GIST患者IM治療時(shí)機(jī)及療程

2.3 用法用量

通常成人GIST 患者服用IM 劑量為400 mg/d，進(jìn)餐時(shí)服用并飲水200 mL，以使胃腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。對(duì)于無法正常吞咽膠囊或片劑的患者，可將膠囊或片劑分散于水或蘋果汁中。使用片劑時(shí)，可將藥品分散于不含氣體的水或蘋果汁中（100 mg片約用50 mL，400 mg片約用200 mL），用勺子攪拌，待藥片崩解完全后立即服用[8]?；颊咴谥委熤腥绻茨塬@得滿意的療效，且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，可以考慮將給藥劑量從400 mg/d增加到600～800 mg/d，用法為每日2 次，每次300～400 mg；若患者從本藥持續(xù)獲益，可持續(xù)接受本藥治療[6]。

特殊患者由于其特殊的生理病理等因素對(duì)IM 的PK存在影響，因此IM在特殊患者中的用法用量有所不同，詳見表2。

表2 特殊患者IM劑量調(diào)整推薦

3 藥學(xué)監(jiān)測

IM為GIST患者提供了顯著的生存益處，然而其PK參數(shù)受多種因素影響，不同患者服用相同劑量IM 時(shí)其血藥濃度呈現(xiàn)顯著差異[11]，且GIST臨床特征與酪氨酸激酶基因外顯子位點(diǎn)的不同突變相關(guān)，可針對(duì)不同突變采取不同的藥物治療方案[12]。因此有必要開展IM 個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)，實(shí)施TDM，以調(diào)整、優(yōu)化其治療方案，提高IM療效和安全性。

3.1 IM治療方案設(shè)計(jì)

3.1.1 基本因素考量

（1）生理病理因素。需要考量的生理病理因素包括：①肝功能不全患者——IM主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全可影響IM 在體內(nèi)的暴露，因此必要時(shí)需考慮調(diào)整給藥劑量[8]。②腎功能不全患者——IM 藥物排泄不經(jīng)過腎臟，但腎功能不全可能影響患者IM體內(nèi)的暴露[12]，因此，輕、中度腎功能損害GIST 患者服用IM 時(shí)應(yīng)減少給藥劑量。有嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。③接受胃切除患者——手術(shù)切除后使用IM 輔助治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，基于TDM 結(jié)果合理調(diào)整劑量[8，10]（見表2）。

（2）基因突變因素。大多數(shù)GIST是由KⅠT（約75%）或PDGFRA（10%～15%）基因的激活突變驅(qū)動(dòng)的[13—14]，約10%～15%GIST患者缺乏酪氨酸激酶突變，被稱為野生型GIST[15]，IM 對(duì)GIST 的療效顯現(xiàn)需要KⅠT或PDGFRA突變的存在[16]，因此野生型GIST 患者使用更高劑量的IM 并不能增加獲益，反而可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，可選用舒尼替尼治療。

IM對(duì)于KⅠT外顯子11突變的GIST患者療效最好，而對(duì)于KⅠT外顯子9突變者療效較差。PDGFRA外顯子18 突變（包含D842V 突變）的GIST 患者通常對(duì)IM 無反應(yīng)，此突變的患者接受阿伐替尼治療獲得的緩解率可達(dá)86%[17—18]，推薦選用阿伐替尼，詳見表3。

表3 基因突變因素

（3）藥物相互作用。IM 在肝內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4代謝[21]，因此，當(dāng)IM與肝藥酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)，可能對(duì)IM 的體內(nèi)暴露量產(chǎn)生影響，造成由于代謝過快而降低療效或代謝減慢而產(chǎn)生毒性。IM 還可通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶，影響環(huán)孢素、辛伐他汀、美托洛爾、對(duì)乙酰氨基酚、香豆素和左旋甲狀腺素等藥物的體內(nèi)暴露量[8]（見表4）。

表4 IM藥物相互作用

（4）飲食對(duì)藥物的影響。高脂飲食可輕微降低IM的吸收，使其cmax和AUC 分別降低11%和7.4%，tmax延后1.5 h，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，食物與IM的生物利用度并無直接相關(guān)性[28]，但為了使胃腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降低到最小，建議進(jìn)餐時(shí)服用IM。此外，葡萄柚（西柚）等食物可能升高IM血藥濃度，增加毒副作用，用藥期間應(yīng)避免食用葡萄柚（西柚）及其制品[8]。

3.1.2 耐藥性

IM 耐藥仍然是目前的難題。對(duì)IM 的耐藥分為兩種：一種是原發(fā)性耐藥，即腫瘤在治療的前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展；另一種是繼發(fā)性耐藥，即初始IM治療有效，6個(gè)月后腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約14%的GIST 患者對(duì)IM屬于原發(fā)性耐藥[29]，近50%的患者在2 年內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥[30]。對(duì)于GIST患者而言，最常見的KⅠT突變發(fā)生在外顯子11（約66%），而最常見的PDGFRA突變發(fā)生在外顯子18（5.6%）[15]，這些原發(fā)性突變相互排斥。然而，患者可能在同一基因上存在一個(gè)或多個(gè)突變，這主要是由于在治療過程中可能出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變[31]。對(duì)IM 耐藥的GIST 患者其治療方案可能包括改用舒尼替尼、增加IM劑量和外科干預(yù)以限制進(jìn)展速度[32]，但后兩者證據(jù)有限。美國FDA 批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療對(duì)IM 耐藥的GIST[33]。在耐藥后也可在IM 停用后再次使用IM 作為三線治療，但是不如作為三線治療的瑞戈非尼有效[34]。

3.1.3 藥物耐受性

雖然IM 通常耐受性良好，但也可能因藥物引起的不良反應(yīng)需要減少劑量，甚至停藥。有研究者對(duì)長期服用IM（400 mg/d）的GIST 患者進(jìn)行了隨訪和統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在5年內(nèi)約有16.5%的患者因IM導(dǎo)致的不良反應(yīng)停藥，而需減少藥物劑量的患者比例則高達(dá)28.5%[35]，且這一現(xiàn)象在年齡較大的患者中更為明顯[36]。對(duì)IM 標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（400 mg/d）不耐受的患者，可將400 mg分早晚兩次服用或?qū)┝繙p少至300 mg/d。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，對(duì)IM 400 mg/d 不耐受的GIST患者，300 mg/d的劑量也能實(shí)現(xiàn)足夠的血漿藥物濃度和良好的疾病控制，并且能減輕不良反應(yīng)對(duì)患者的影響[37]。

3.1.4 藥物基因多態(tài)性

IM是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白（由ABCB1編碼）和乳腺癌耐藥蛋白[breast cancer resistance protein，BCRP（由ABCG2編碼）]的底物。此外，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族在內(nèi)的其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如OATP1A2（由SLCO1A2編碼）也參與了IM 的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。IM 在肝內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝為其活性代謝物CGP74588，具有高度多態(tài)性[21]。目前，對(duì)IM個(gè)體化治療的研究主要集中在藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性上[38]。

盡管研究者們針對(duì)藥物基因多態(tài)性（CYP3A5rs776746、ABCB1rs1045642、SLCO1B3rs4149117 和SLCO1A2rs4148978 等）對(duì)IM 代謝轉(zhuǎn)運(yùn)的影響進(jìn)行了大量研究[38—42]，然而仍存在不少爭議，因此目前暫無明確證據(jù)支持根據(jù)藥物基因多態(tài)性進(jìn)行個(gè)體化劑量的調(diào)整。

3.1.5 其他

GIST 主要發(fā)生在60～65 歲的成年人中[43]，而60 歲以上的人由于代謝較慢，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定[44]。有PK模型描述了IM 清除率和體重之間的正相關(guān)關(guān)系[45]。性別也被報(bào)道可影響IM的代謝：在相同的劑量下，女性患者的cmin顯著高于男性，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能是男女之間體重指數(shù)、體表面積以及代謝水平的差異[46]，但是這種差異暫不足以說明不同性別之間劑量調(diào)整的必要性[47]。

3.2 TDM

3.2.1 TDM的必要性

GIST 患者服用相同初始劑量的IM 后，患者PK 參數(shù)均呈現(xiàn)較大個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異。中國人群的研究數(shù)據(jù)亦表明，GIST患者服用400 mg/d初始劑量的IM，患者間cmin差異可高達(dá)7.06 倍[48]。研究表明，IM 的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與cmin等指標(biāo)密切相關(guān)[49]，IM 的cmin維持在閾值以上的晚期GIST 患者其PFS 顯著長于cmin未達(dá)到閾值的患者[50]，且藥物暴露量不足也是導(dǎo)致IM 耐藥或疾病進(jìn)展加快的重要原因；cmin與眶周和肢體水腫、貧血和皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，當(dāng)患者服用IM引起嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮是否因IM的cmin過高引起[20]。此外，IM 服藥依從性不佳是中國GIST 患者輔助治療中存在的一個(gè)顯著問題，且依從性不佳的患者cmin顯著低于依從性良好的患者[51]，通過TDM可監(jiān)測患者用藥依從性問題，并及時(shí)干預(yù)。Lankheet等[52]的研究證明，在接受IM治療的GIST患者中通過TDM可使95%的患者達(dá)到足夠的治療血漿濃度，開展TDM可作為GIST患者調(diào)整劑量和評(píng)估藥物療效的重要參考指標(biāo)之一，因此將IM的血藥濃度監(jiān)測納入GIST患者的管理，并在治療期間和劑量調(diào)整后持續(xù)監(jiān)測IM的cmin非常有必要。

3.2.2 分析技術(shù)

目前國內(nèi)外對(duì)于IM濃度監(jiān)測以液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatography tandem mass spectrometry，LCMS/MS）法的運(yùn)用較為廣泛[53]。因LC-MS/MS兼具了液相色譜法良好的分離性能及串聯(lián)質(zhì)譜法高靈敏度、高特異性的優(yōu)勢，近年來已成為體內(nèi)藥物定量分析的推薦方法，因此推薦有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可采用LC-MS/MS法監(jiān)測IM 血藥濃度[54]。此外，亦可采用高效液相色譜法或二維液相色譜法對(duì)人血漿中IM 的濃度進(jìn)行定量監(jiān)測[55—57]。

3.2.3 目標(biāo)人群、監(jiān)測指標(biāo)和目標(biāo)濃度

IM的TDM重點(diǎn)人群為[58]：（1）治療期間腫瘤進(jìn)展的晚期GIST患者；（2）發(fā)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)需要進(jìn)行劑量調(diào)整的GIST 患者；（3）合并使用與IM 具有潛在相互作用藥物的GIST患者；（4）伴肝腎功能損害的GIST患者；（5）服藥依從性差的GIST 患者；（6）接受胃切除的GIST患者。

cmin為反映IM臨床療效的重要監(jiān)測指標(biāo)。一項(xiàng)西方人群Ⅱ期臨床試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，IM 的cmin可預(yù)測GIST患者的預(yù)后，其和療效之間關(guān)系密切[59]。此研究指出，不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST 患者在治療29 d 后，IM 的cmin水平低于1 110 ng/mL 的GIST 患者其腫瘤進(jìn)展時(shí)間（11.3 個(gè)月）顯著短于cmin水平高于該濃度的患者（大于30個(gè)月，P＜0.01），且客觀緩解率更低。

最新一項(xiàng)日本人群的真實(shí)世界研究表明，不可切除或復(fù)發(fā)的GIST 患者服藥3 個(gè)月后，IM 的cmin高于閾值917 ng/mL的患者相比未達(dá)到該閾值的患者PFS顯著延長（5.90年 vs.3.05年，P＝0.01），且IM的cmin水平與任何級(jí)別的不良事件密切相關(guān)，而1 283 ng/mL可能是預(yù)測3級(jí)或更高級(jí)別不良事件風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)臨界值[60]。

一項(xiàng)中國人群的研究表明，對(duì)于接受IM 輔助治療的高危GIST 患者，cmin低于1 100 ng/mL 與高危GIST 患者的無復(fù)發(fā)生存率無關(guān)，cmin低于1 100 ng/mL 并不影響高危GIST患者的預(yù)后[61]。中國人群的IM確切治療窗以及IM輔助治療GIST患者的治療窗還有待通過多中心、更大樣本的研究進(jìn)一步明確。

研究表明，患者體內(nèi)IM 游離谷濃度（fcmin）也與患者的臨床獲益相關(guān)，對(duì)IM 有應(yīng)答者的fcmin顯著高于無應(yīng)答者，且以fcmin20 ng/mL 作為截?cái)嘀禃r(shí)具有最佳的靈敏度（86%）和特異性（100%）[62]。盡管已有研究表明血漿IMfmin監(jiān)測具有一定的臨床意義，但臨床對(duì)于是否檢測IMfmin的治療靶點(diǎn)濃度缺乏統(tǒng)一共識(shí)，且游離藥物濃度的測定相較于總濃度的測定需要更為復(fù)雜的處理方法，因此，推薦有檢測條件者可選擇監(jiān)測血漿游離IM濃度，但不作為常規(guī)推薦。

3.2.4 監(jiān)測時(shí)機(jī)和頻率

推薦GIST患者連續(xù)每日規(guī)律服用IM至少28 d后，于第29 天距離上一次服藥后22～26 h（下一劑次服藥前）采集外周靜脈血檢測cmin為最佳[59，63]，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則可盡早監(jiān)測。推薦監(jiān)測頻率為前3個(gè)月每個(gè)月監(jiān)測1次，其后每3～6個(gè)月監(jiān)測1次，隨后可根據(jù)患者實(shí)際情況適當(dāng)延長監(jiān)測周期[58]。

IM 口服生物利用度約為98%，幾乎完全吸收，半衰期為18～20 h[28]，其穩(wěn)態(tài)血漿濃度應(yīng)在持續(xù)給藥1 周左右達(dá)穩(wěn)態(tài)[64]。然而，有研究顯示，在初次給藥28 d 后IM生物利用度下降約17%，3個(gè)月后下降約30%，導(dǎo)致相同給藥劑量下，血藥濃度逐漸降低[45]。因此，為保障對(duì)患者用藥的及時(shí)、有效干預(yù)，在每天口服1次的情況下，至少28 d后開始進(jìn)行血藥濃度檢測，并于服藥前采樣[65]。

3.2.5 報(bào)告解讀

（1）解讀流程。在解讀報(bào)告時(shí)，應(yīng)梳理好患者信息和用藥信息。首先排除采樣時(shí)間、樣品儲(chǔ)存、實(shí)驗(yàn)分析操作等因素所致的異常結(jié)果，再根據(jù)患者生理病理狀態(tài)、聯(lián)合用藥情況、遺傳因素、飲食特點(diǎn)等，運(yùn)用專業(yè)知識(shí)對(duì)檢測結(jié)果進(jìn)行分析、提出用藥建議、出具解讀報(bào)告。

（2）解讀重點(diǎn)。出現(xiàn)如下情形應(yīng)重點(diǎn)解讀：（1）cmin檢測值未達(dá)到閾值時(shí)；（2）監(jiān)測結(jié)果處于目標(biāo)范圍內(nèi)，但發(fā)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)或臨床治療效果不理想時(shí)；（3）檢測結(jié)果超過實(shí)驗(yàn)室警戒濃度或需要通過遺傳基因檢測來指導(dǎo)用藥時(shí)[66]。

3.2.6 個(gè)體化劑量調(diào)整

可基于群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）模型參考設(shè)計(jì)IM初始給藥劑量和調(diào)整給藥劑量，TDM 結(jié)果結(jié)合患者的臨床治療效果可作為綜合評(píng)估GIST 患者藥物劑量調(diào)整的重要參考指標(biāo)之一。在臨床實(shí)踐中，由于各種原因可能導(dǎo)致患者未按照檢測cmin要求的時(shí)間點(diǎn)采血，患者監(jiān)測到的是隨機(jī)血藥濃度，可考慮采用貝葉斯最大后驗(yàn)法（maximum a posteriori，MAP）、經(jīng)典貝葉斯MAP、基于消除常數(shù)的線性外推法等預(yù)測cmin[67]。對(duì)于達(dá)穩(wěn)態(tài)后處于消除相的IM隨機(jī)血藥濃度，可通過校正公式將其換算為cmin，該公式換算的準(zhǔn)確度為75.9%[68]。具體公式如下：

cmin，pred＝cmeasured×0.5（DI-TAD）/T

其中，cmin，pred表示預(yù)測的穩(wěn)態(tài)血漿藥物谷濃度，cmeasured表示測得的隨機(jī)血藥濃度，DI 表示給藥時(shí)間間隔，TAD表示此次采血時(shí)間距離上次給藥的時(shí)間間隔，T表示IM的消除半衰期（T為18 h）。

但校正公式外推cmin存在一定誤差，且模型引導(dǎo)的用藥專業(yè)性較強(qiáng)、臨床推廣受限，目前經(jīng)驗(yàn)證的可靠模型尚較少，因此優(yōu)先推薦患者進(jìn)行cmin檢測以指導(dǎo)其劑量調(diào)整。如患者只測得隨機(jī)血藥濃度，可根據(jù)校正公式換算為cmin后再進(jìn)行劑量調(diào)整。

在臨床實(shí)踐中，患者使用IM 后應(yīng)綜合評(píng)估患者TDM 檢測結(jié)果是否達(dá)到閾值、患者服藥后的臨床獲益情況以及不良反應(yīng)是否耐受等，再根據(jù)患者具體情況確定劑量調(diào)整方案，具體策略參見圖1。

圖1 IM劑量調(diào)整流程圖

4 GIST患者長期用藥管理

隨著IM在GIST患者中的廣泛應(yīng)用，GIST患者生存期明顯延長，對(duì)GIST 患者實(shí)行長期用藥管理有著非常重要的意義[9]。定期隨訪、用藥指導(dǎo)等長期用藥管理工作的開展有利于提高患者生存質(zhì)量，長期用藥管理方式包括門診隨訪、電話隨訪及微信隨訪等。臨床醫(yī)師與臨床藥師組成治療團(tuán)隊(duì)，從不同專業(yè)角度充分發(fā)揮作用，醫(yī)師工作主要是疾病的診斷、評(píng)估、并發(fā)癥處理及治療方案的擬定，而臨床藥師則側(cè)重于關(guān)注患者的用藥全過程，評(píng)估藥物療效、監(jiān)測不良反應(yīng)、TDM咨詢、開展用藥科普以及對(duì)患者進(jìn)行用藥教育等，提升患者用藥依從性，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。Zhou等[69]研究表明，加入GIST多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）的藥師可增加中國GIST 患者對(duì)IM 治療的依從性，提高IM 治療的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，MDT可通過GIST門診、居家藥學(xué)服務(wù)以及線上藥學(xué)服務(wù)等其他方式進(jìn)行IM長期用藥管理，對(duì)患者進(jìn)行信息收集、用藥評(píng)估、用藥建議、用藥教育、隨訪指導(dǎo)并記錄文書。GIST患者IM長期用藥管理流程[70]可參考圖2。

圖2 GIST患者IM長期用藥管理流程圖

4.1 GIST專病門診

隨著GIST 診治技術(shù)的日漸成熟與發(fā)展，IM 為更多GIST 患者帶來顯著的生存獲益。該類藥物個(gè)體差異大、體內(nèi)藥物濃度易受諸多因素影響，臨床決策較為復(fù)雜，建議開設(shè)GIST專病門診。GIST專病醫(yī)師聯(lián)合臨床藥師出診，優(yōu)化患者診療模式；藥師可在GIST專病門診對(duì)服用IM的GIST患者進(jìn)行IM用藥教育，準(zhǔn)備IM用藥知識(shí)宣傳冊(cè)或海報(bào)，及時(shí)更新和宣教GIST 診治最新進(jìn)展，提升患者對(duì)GIST 的認(rèn)知、提高診治依從性，提供更加完善的藥學(xué)服務(wù)，改善患者就醫(yī)體驗(yàn)。

4.1.1 信息收集

藥師應(yīng)全面收集GIST患者的信息（表5），明確患者此次就診需求[70]。

表5 GIST患者信息收集內(nèi)容

4.1.2 用藥評(píng)估

藥師可基于循證依據(jù)結(jié)合患者具體情況對(duì)患者使用IM的適應(yīng)證、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、依從性等方面進(jìn)行評(píng)估與分析。藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注GIST患者的治療需求，解決患者個(gè)體化用藥及其他合理用藥相關(guān)問題，具體評(píng)估內(nèi)容見表6。

表6 GIST患者用藥評(píng)估內(nèi)容

4.1.3 用藥建議

藥師應(yīng)當(dāng)對(duì)不適宜用藥提出調(diào)整建議。在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，藥師可通過協(xié)議處方權(quán)或與相關(guān)醫(yī)師溝通等方式調(diào)整治療方案。藥師應(yīng)和GIST專病醫(yī)師就患者藥物調(diào)整進(jìn)行溝通協(xié)商并形成一致意見。

4.1.4 用藥教育

（1）IM用藥教育的主要內(nèi)容包括用法用量、用藥時(shí)機(jī)、用藥頻次、進(jìn)食的影響，對(duì)相關(guān)注意事項(xiàng)、與食物的相互作用、藥品特殊儲(chǔ)存條件和可能發(fā)生的毒副作用及處理方法等的指導(dǎo)。在用藥期間，臨床應(yīng)對(duì)患者用藥依從性進(jìn)行評(píng)估，提醒患者服用IM期間需注意以下幾點(diǎn)：①每天固定時(shí)間服用藥物（推薦餐中服用）；②動(dòng)態(tài)監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；③TDM的時(shí)間及頻率（參見“3.2.4”部分）；④有生育能力的婦女在用藥期間及停藥后至少15 d內(nèi)需采取有效的避孕措施。此外，藥師還需對(duì)GIST患者進(jìn)行人文關(guān)懷和心理疏導(dǎo)，為患者緩解因疾病導(dǎo)致的焦慮不安等情緒，幫助患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心[72]。

（2）用藥教育文書記錄：記錄內(nèi)容應(yīng)包括但不限于患者基本信息，IM給藥方式、劑量、療程等，用藥教育的內(nèi)容及依據(jù)、患者對(duì)用藥教育的結(jié)果是否理解并接受。藥師應(yīng)簽名并標(biāo)注用藥教育時(shí)間?？蓞⒁姟禛IST 患者IM用藥教育記錄表》[70]（圖3）。

圖3 GIST患者服用IM用藥教育記錄表示例

4.1.5 用藥隨訪指導(dǎo)

對(duì)于正在服用IM的GIST患者，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立完整的患者健康檔案，收集家庭住址、聯(lián)系方式、影像學(xué)檢查、手術(shù)信息、病理學(xué)診斷、原發(fā)腫瘤部位及基因檢測等信息，叮囑患者定期復(fù)查，醫(yī)師、藥師可根據(jù)患者隨訪細(xì)節(jié)評(píng)估IM 治療效果、調(diào)整用藥方案。隨訪信息詳見表7。

表7 GIST患者隨訪信息

4.1.6 文書管理

藥師提供GIST 門診藥學(xué)服務(wù)后應(yīng)當(dāng)書寫醫(yī)療文書，文書內(nèi)容包括但不限于患者基本信息、健康信息、需求信息、用藥信息、相關(guān)主要檢查指標(biāo)、用藥清單、用藥建議、用藥指導(dǎo)等，可參見《GIST 藥學(xué)門診工作記錄表》[70]（圖4）。

圖4 GIST患者藥學(xué)門診工作記錄表示例

4.2 居家藥學(xué)服務(wù)

對(duì)于服用IM 的特殊患者，如行動(dòng)不便或語言溝通困難的患者可以采取居家藥學(xué)服務(wù)模式，藥師走入社區(qū)居民家庭，為患者提供個(gè)性化的藥學(xué)服務(wù)。對(duì)于合并使用多種藥物或反復(fù)就診的患者，藥師可協(xié)助居家患者整理和制作當(dāng)前的用藥清單，了解居家患者用藥的依從性，參照“4.1.4”部分提供IM 及其他合用藥品的用藥教育及咨詢服務(wù)，并選擇個(gè)性化的方式對(duì)居家患者進(jìn)行科普宣教；指導(dǎo)有需要的患者整理家庭藥箱，為居家患者進(jìn)行效期藥品管理、藥品存放指導(dǎo)、藥品回收等服務(wù)，明確IM 的儲(chǔ)存條件（30 ℃以下保存），判斷是否存在有潛在相互作用的藥物并給出指導(dǎo)性建議，記錄患者自我監(jiān)測和異常情況處理結(jié)果。藥師提供服務(wù)后，應(yīng)請(qǐng)患者簡要復(fù)述藥師交代的事項(xiàng)，確?；颊咭褱?zhǔn)確理解。

藥師提供IM 居家藥學(xué)服務(wù)后，應(yīng)及時(shí)記錄居家藥學(xué)服務(wù)相關(guān)內(nèi)容。如藥師評(píng)估認(rèn)為患者需調(diào)整用藥方案的，最終用藥方案應(yīng)由主診醫(yī)師確認(rèn)并簽字。若藥師幫助居家患者整理和制作了用藥清單，應(yīng)當(dāng)將整理后的用藥清單原件或副本提供給患者參照?qǐng)?zhí)行。記錄表格可參見《GIST患者居家藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容記錄表》[70]（圖5）。

圖5 GIST患者居家藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容記錄表示例

4.3 其他管理方式

為方便異地患者就醫(yī)，降低患者的就醫(yī)成本，患者可通過網(wǎng)絡(luò)、電話、微信、手機(jī)APP 等線上途徑進(jìn)行IM用藥咨詢，藥師可通過線上途徑對(duì)服用IM的GIST患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)與管理[74]。使用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)及電話溝通時(shí)需遵守醫(yī)院及倫理委員會(huì)相關(guān)管理規(guī)定，注意患者信息及隱私安全。

4.4 IM不良反應(yīng)管理

以足夠劑量持續(xù)給藥是取得良好療效的關(guān)鍵。IM通常耐受性良好，然而其也可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且不同患者在服用IM 后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)也不盡相同。有研究顯示，約30%的患者因IM 導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)而減少劑量，約17%的患者甚至因此停藥，從而影響患者治療效果[38]。因此對(duì)于需要長期服用IM的GIST患者，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾硎潜匾?。下述不良反?yīng)分級(jí)依據(jù)為美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版本。

4.4.1 水腫和體液潴留

IM相關(guān)的非血液學(xué)不良反應(yīng)中最常見的是體液潴留。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%服用IM 的患者可出現(xiàn)不同程度的水腫，主要發(fā)生在眶周和下肢，一般早晨較為明顯，活動(dòng)后減輕[75]。其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與IM的靶點(diǎn)之一血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）的抑制所引起的真皮間質(zhì)液穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)[76—77]。大多數(shù)水腫不需要治療，但對(duì)于較嚴(yán)重的水腫，可限鹽攝入或使用利尿劑來進(jìn)行對(duì)癥處理[78]。如出現(xiàn)嚴(yán)重的體液潴留，應(yīng)停藥，待恢復(fù)正常后根據(jù)體液潴留的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。

4.4.2 胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是GIST 患者服用IM 后常見的不良反應(yīng)。其中，惡心發(fā)生率約為52.4%，腹瀉發(fā)生率約為44.9%，嘔吐發(fā)生率約為12.9%[79]。IM 導(dǎo)致的惡心在服藥后可持續(xù)數(shù)小時(shí)，在空腹服用IM時(shí)更常見，這可能由藥物刺激胃腸道后引起神經(jīng)興奮，進(jìn)而刺激嘔吐中樞引起[79]。對(duì)于輕中度（1～2級(jí)）胃腸道反應(yīng)，不需要減少藥物劑量，但推薦IM 在飯后服用或與食物同服且飲食調(diào)整為清淡和易消化的食物[29，78]。如果出現(xiàn)較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)（3～4 級(jí)），可能需要減少藥物劑量甚至?xí)簳r(shí)停藥，當(dāng)癥狀明顯改善，可以繼續(xù)維持原治療方案[80]。

4.4.3 肌肉骨骼不適

此類不良反應(yīng)較為常見，在接受IM治療的GIST患者中發(fā)生率約為40%[75]，通常不嚴(yán)重，表現(xiàn)為肌肉痙攣或疼痛、骨痛和關(guān)節(jié)痛等。這些表現(xiàn)可能很大程度上與藥物影響骨骼和礦物質(zhì)代謝有關(guān)。肌肉痙攣可以通過增加每日液體攝入和服用鈣、鎂補(bǔ)充劑等來緩解[80]。骨痛和關(guān)節(jié)痛可使用非甾體類抗炎藥來減輕[78]。

4.4.4 皮疹

在接受每日400 mg IM治療的GIST患者中，皮疹發(fā)生率約為35%（其中3～4級(jí)約占10%）[81]，女性患者更為常見[82]。有報(bào)告顯示，接受每日800 mg的患者皮疹發(fā)生率比接受每日400 mg的患者升高約11.6%[10]，這提示IM引起的皮疹具有劑量依賴性，但其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其可能與超敏反應(yīng)無關(guān)，而是由其藥理作用引起的[79]。IM導(dǎo)致的皮疹通常發(fā)生在開始治療的1周內(nèi)，最常表現(xiàn)為紅斑疹，前臂和軀干最突出[75]。輕中度皮疹患者可使用抗組胺藥緩解癥狀，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的較嚴(yán)重皮疹（3 級(jí)及以上）應(yīng)減少IM 劑量甚至停藥直到癥狀消退[79]。對(duì)于出現(xiàn)非常罕見的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（如Stevens-Johnson 綜合征）的患者，應(yīng)暫時(shí)中斷IM 治療。在這些嚴(yán)重病例中，患者可接受口服類固醇治療[82]。

4.4.5 血液毒性

IM 導(dǎo)致的血液毒性一般較輕，但也能引起較嚴(yán)重的貧血和中性粒細(xì)胞減少。據(jù)報(bào)道，約16.7%接受IM治療的GIST 患者可出現(xiàn)3～4 級(jí)貧血[83]。對(duì)于2 級(jí)及以上的貧血，應(yīng)對(duì)措施根據(jù)貧血的原因而有所不同，因?yàn)镚IST患者可能會(huì)因術(shù)前慢性胃腸道出血而導(dǎo)致缺鐵性貧血，或因術(shù)后維生素B12和葉酸吸收障礙而導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血。缺鐵性貧血患者可口服硫酸亞鐵，巨幼細(xì)胞性貧血患者可口服維生素B12和葉酸進(jìn)行治療[77]。中性粒細(xì)胞減少在接受IM治療的GIST患者中較為常見，一般發(fā)生在治療開始后的6周內(nèi)，通常較輕，無需采取措施。對(duì)于3 級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少（發(fā)生率約為7%）的患者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，同時(shí)暫停用藥。而反復(fù)出現(xiàn)3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少的患者則可能需減少IM 劑量[79]。在接受IM 治療的GIST 患者中很少觀察到血小板減少的發(fā)生，對(duì)于1～2級(jí)的血小板減少，可維持原治療方案；而發(fā)生3級(jí)及以上血小板減少時(shí)可使用重組人促血小板生成素或白細(xì)胞介素11，同時(shí)暫停用藥，盡量避免使用阿司匹林等可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物[79]。

4.4.6 乏力

乏力是IM 常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生可能與藥物引起5-羥色胺失調(diào)、促炎細(xì)胞因子生成和神經(jīng)肌肉功能退化有關(guān)。服用IM 的晚期GIST 患者乏力發(fā)生率約為34.7%（通常為1～2級(jí)），無需特殊處理；而對(duì)于乏力≥3級(jí)者應(yīng)積極給予對(duì)癥處理，同時(shí)進(jìn)行適當(dāng)鍛煉如瑜伽，并聯(lián)合物理治療如推拿按摩、針灸等；但對(duì)于出現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移、血小板減少、貧血、發(fā)熱或活動(dòng)性感染等的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療，并輔以心理治療、營養(yǎng)支持等；對(duì)于嚴(yán)重乏力的患者可適當(dāng)予以精神興奮類藥物如哌甲酯、莫達(dá)非尼等藥物治療[84]。

4.4.7 肝毒性

IM 的肝毒性應(yīng)引起足夠重視，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[79]。約5.4%的GIST 患者在接受IM治療后出現(xiàn)異常的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高[79]，其中大部分患者轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高，此類患者無需進(jìn)行特殊治療，但是應(yīng)密切監(jiān)測其肝功能。IM 所致肝毒性是可逆的，通常在用藥治療的前8周內(nèi)出現(xiàn)，停止治療1～4周后恢復(fù)正常。膽紅素升高至正常值上限的3倍時(shí)，應(yīng)中斷IM治療，直至指標(biāo)恢復(fù)到正常值上限的1.5 倍以內(nèi)。ALT和（或）AST 升高至正常值上限的5 倍時(shí)，應(yīng)中斷IM 治療，直至恢復(fù)到正常值上限的2.5倍以內(nèi)[8]。

4.4.8 心臟毒性

IM 所致的心臟不良反應(yīng)并不常見，在GIST 的臨床治療中很少需要考慮，可能與IM 抑制非受體型酪氨酸激酶c-Abl相關(guān)[85]。據(jù)報(bào)道，接受IM治療的GIST患者心力衰竭的發(fā)生率為0.5%～1.7%，通常見于65 歲以上有心臟相關(guān)危險(xiǎn)因素的老年人[85]。當(dāng)患者在治療期間出現(xiàn)呼吸困難等癥狀時(shí)，可考慮進(jìn)行心功能評(píng)估，仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪[75]。

5 附則

5.1 共識(shí)制定利益聲明

共識(shí)專家和共識(shí)起草成員均要求填寫利益聲明表，所有作者均聲明不存在利益沖突。本共識(shí)獲中國藥師協(xié)會(huì)立項(xiàng)批準(zhǔn)。

5.2 共識(shí)更新計(jì)劃

本共識(shí)計(jì)劃在2～3年間更新版本。

《胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼個(gè)體化用藥管理中國專家共識(shí)》工作組

編寫組成員（按姓氏拼音排序）

陳萬一（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

丁海櫻（浙江省腫瘤醫(yī)院）

董 梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

董亞琳（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

方 羅（浙江省腫瘤醫(yī)院）

封宇飛（北京大學(xué)人民醫(yī)院）

高志冬（北京大學(xué)人民醫(yī)院）

韓 勇（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）

何義富（安徽省腫瘤醫(yī)院）

胡錦芳（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

黃程輝（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）

黃 華（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

李 剛（江蘇省腫瘤醫(yī)院）

李國飛（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

李國輝（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

李巖峰（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

欒家杰[皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）]

賴家駿（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院）

揭志剛（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

蔣微琴（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）

賈 貝（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

姜 帥（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

寇有為（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

黎軍和（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

劉繼勇（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

樓 燕（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）

馬進(jìn)安（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）

彭洪薇（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

曲宏巖（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

沙衛(wèi)紅（廣東省人民醫(yī)院）

孫 浩（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

孫學(xué)軍（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

孫言才（安徽省腫瘤醫(yī)院）

盛莉莉[皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）]

邰建東（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）

萬相斌（河南省腫瘤醫(yī)院）

王相峰（吉林大學(xué)第一醫(yī)院樂群院區(qū)）

汪進(jìn)國[皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）]

汪志凌（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

王成鋒（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

魏繼福（江蘇省腫瘤醫(yī)院）

魏筱華（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

肖洪濤（四川省腫瘤醫(yī)院）

顏 苗（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）

燕 錦（四川省腫瘤醫(yī)院）

楊春艷[皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）]

曾英彤（廣東省人民醫(yī)院）

張伶俐（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

張建偉（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

張 李（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）

張 鵬（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）

張 潔（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）

張文周（河南省腫瘤醫(yī)院）

肇麗梅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

鄭錦坤（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院）

左笑叢（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）

外審組成員（按姓氏拼音排序）

曹 舫（西安長安醫(yī)院）

陳 琦（貴州省人民醫(yī)院）

陳文剛（皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）

傅昌芳[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）]

高 華（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）

黃 勇（皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）

劉麗娟（江西省腫瘤醫(yī)院）

桑 冉（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）

蘇 方（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）

譚詩生（貴州省人民醫(yī)院）

王 磊（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）

王道榮（蘇北人民醫(yī)院）

楊建華（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

趙 征（陜西省腫瘤醫(yī)院）

張慧卿（江西省腫瘤醫(yī)院）

張 華（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

朱 華（蘇北人民醫(yī)院）

秘書組成員（按姓氏拼音排序）

伯貞艷（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

孔 瀅（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

柳 威（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）

喬涌起（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

田 旭（吉林大學(xué)第一醫(yī)院樂群院區(qū)）

張智瑞[皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）]

執(zhí)筆者

魏筱華（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

孔 瀅（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

劉 紅（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

江學(xué)輝（泉州市第一醫(yī)院）

凱散爾·熱西提（南昌大學(xué)藥學(xué)院）

陳 旭（南昌大學(xué)藥學(xué)院）