奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)老年腦卒中后癲癇的治療效果及氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用研究*

劉鵬，文立楊，高國(guó)杰，李航，毛森林

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 針灸六科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001）

腦卒中后癲癇是患者在腦卒中后發(fā)展的癲癇癥狀。腦卒中患者因腦血管突發(fā)疾病，導(dǎo)致腦部供血不足或腦部出血，造成腦細(xì)胞及腦組織出現(xiàn)缺血性及應(yīng)激性損傷，引起腦神經(jīng)元過(guò)度放電或不同步放電，誘發(fā)癲癇[1-2]。腦卒中后癲癇頻繁發(fā)作不僅加重腦組織損傷，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、意識(shí)喪失等神經(jīng)功能障礙，而且疾病交替極易引起患者的精神和心理問(wèn)題，是導(dǎo)致腦卒中后抑郁、致殘、致死的主因[3-4]。目前，藥物保守治療是《國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作類(lèi)型新分類(lèi)（2017）》中推薦的首選方案[5]。丙戊酸鎂是臨床常用的一類(lèi)苯巴比妥類(lèi)廣譜抗癲癇藥，同時(shí)是新診斷特發(fā)性全面性癲癇的一線用藥，在肌痙攣發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作及失神發(fā)作中療效良好[6]。王娜等[7]研究表明，丙戊酸鎂應(yīng)用于癲癇患者的治療，有助于降低患者的陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)分，減輕神經(jīng)功能損傷。奧拉西坦是吡拉西坦的類(lèi)似物，對(duì)改善老年性癡呆和記憶障礙具有一定的療效[8]。張光宇等[9]研究報(bào)道，應(yīng)用奧拉西坦治療腦卒中可有效改善患者的認(rèn)知功能障礙。但目前上述2種藥物聯(lián)合治療老年腦卒中后癲癇的研究報(bào)道有限。本研究探討奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂對(duì)老年腦卒中后癲癇的治療效果及對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，旨在為提高老年腦卒中后癲癇的整體療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。選取2021年8月—2022年9月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的92例老年腦卒中后癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②癲癇參考《國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作類(lèi)型新分類(lèi)（2017）》[5]中癲癇的臨床診斷；③年齡≥ 60歲；④腦卒中發(fā)病前無(wú)狂躁、痙攣或癲癇發(fā)作史；⑤入院時(shí)體征穩(wěn)定，無(wú)癲癇癥狀；⑥患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦外傷、顏面外傷；②腦卒中后失語(yǔ)、意識(shí)障礙；③精神病史；④顱內(nèi)手術(shù)史（腦卒中取栓術(shù)除外）；⑤肝功能、腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷；⑥對(duì)研究藥物或成分過(guò)敏；⑦合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病，無(wú)法口服給藥。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 藥品與試劑

丙戊酸鎂緩釋片（規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030537，湖南省湘中制藥有限公司），奧拉西坦膠囊（規(guī)格0.4 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031033，石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司）。血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和過(guò)氧化脂質(zhì)（lipid peroxidation, LPO）試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D Systems公司。

1.3 分組及治療方法

將92例老年腦卒中后癲癇患者隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，每組46例。對(duì)照組口服丙戊酸鎂緩釋片治療，0.25 g/次，2次/d；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉西坦治療，口服奧拉西坦膠囊0.8 g/次，3次/d。兩組均維持治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 療效判定 以癲癇發(fā)作頻率和單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間為主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。記錄患者治療前3個(gè)月與治療后3個(gè)月的癲癇發(fā)作頻率及單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間（多次發(fā)作取均值）。

1.4.2 心理社會(huì)功能評(píng)價(jià) 采用日?；顒?dòng)能力評(píng)分（activities of daily living, ADL）[11]和韋氏智力量表中國(guó)修訂版（Wechsler adult intelligence scale-revised in china, WAIS-RC）[12]分別評(píng)估患者治療前與治療后3個(gè)月的日常活動(dòng)能力及認(rèn)知功能。ADL包括穿衣、洗澡等7項(xiàng)，滿分100分，分值越高表示日常生活功能越獨(dú)立；WAIS-RC包括語(yǔ)言能力、意象回路等4個(gè)維度，總分70～130分，分值越高表示認(rèn)知功能越好。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)評(píng)價(jià) 治療前及治療后3個(gè)月分別采集患者空腹肘靜脈血3 mL，3 500 r/min離心12 min（離心半徑13.5 cm），取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)SOD和LPO水平，操作方法參考試劑盒說(shuō)明書(shū)且檢測(cè)過(guò)程由同一醫(yī)師完成。

1.4.4 藥物毒性評(píng)價(jià) 監(jiān)測(cè)患者治療期間的藥物不良反應(yīng)，包括消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、缺乏食欲等）、神經(jīng)肌肉毒性（乏力、嗜睡、頭暈等）、肝損傷（天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、膽紅素等表達(dá)異常）。

1.4.5 療效穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 治療3個(gè)月后，通過(guò)電話隨訪的方式跟蹤隨訪6個(gè)月，記錄患者癲癇復(fù)發(fā)結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡、中風(fēng)類(lèi)型（腦梗死、腦出血）、癲癇類(lèi)型（全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇、復(fù)發(fā)性癲癇、簡(jiǎn)單癲癇）比較，經(jīng)χ2或t檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 （n =46）

2.2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作頻率和單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較

兩組患者治療前后癲癇發(fā)作頻率的差值、單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組均高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作頻率差值、單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間差值比較 （n =46，±s）

表2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作頻率差值、單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間差值比較 （n =46，±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值癲癇發(fā)作頻率差值/（次/月）1.73±0.39 1.16±0.32 7.663 0.001單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間差值/（min/次）2.03±0.41 1.21±0.35 10.316 0.001

2.3 兩組患者治療前后心理社會(huì)功能評(píng)價(jià)比較

兩組患者治療前后ADL評(píng)分的差值、WAIS-RC評(píng)分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組均高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后ADL評(píng)分差值、WAIS-RC評(píng)分差值比較 （n =46，分，±s）

表3 兩組患者治療前后ADL評(píng)分差值、WAIS-RC評(píng)分差值比較 （n =46，分，±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值A(chǔ)DL評(píng)分差值15.52±3.12 14.01±3.08 2.336 0.022 WAIS-RC評(píng)分差值16.54±4.67 12.29±3.91 4.733 0.001

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

兩組患者治療前后血清SOD的差值、血清LPO的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組均高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清SOD差值、血清LPO差值比較 （n =46，nmol/L，±s）

表4 兩組患者治療前后血清SOD差值、血清LPO差值比較 （n =46，nmol/L，±s）

組別研究組對(duì)照組t值P值SOD差值39.83±4.07 31.15±4.52 9.679 0.001 LPO差值22.34±5.09 17.18±3.56 5.634 0.001

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.383，P=0.536）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =46，例（%）]

2.6 療效穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

截至隨訪結(jié)束，對(duì)照組復(fù)發(fā)16例（34.78%），研究組復(fù)發(fā)7例（15.22%），兩組復(fù)發(fā)率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.696，P=0.030），研究組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

3 討論

腦卒中后癲癇是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，F(xiàn)ERREIRA-ATUESTA等[13]在缺血性中風(fēng)后癲癇發(fā)作患者的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)（樣本量：4 229例中風(fēng)后癲癇發(fā)作，平均年齡71歲），僅患有嚴(yán)重中風(fēng)、位于大腦后動(dòng)脈區(qū)域梗死及由大動(dòng)脈引起的中風(fēng)患者發(fā)生急性癥狀性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較高；而動(dòng)脈粥樣硬化、小血管閉塞等引起的中風(fēng)帶來(lái)癥狀性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)很小，且中風(fēng)后癲癇的發(fā)作與腦電圖檢查結(jié)果無(wú)獨(dú)立相關(guān)性。同時(shí)，現(xiàn)階段針對(duì)腦卒中后癲癇的病理機(jī)制尚未明確，因此臨床實(shí)踐中的治療決策仍以腦卒中后因腦細(xì)胞或組織損傷誘發(fā)神經(jīng)元異常放電的特征作為切入點(diǎn)，依據(jù)常規(guī)抗癲癇治療方案控制病情，以期降低腦卒中后癲癇患者的發(fā)作頻率，進(jìn)而達(dá)到理想的治療效果。

本研究選擇奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂作為腦卒中后癲癇的治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后癲癇發(fā)作頻率更低，單次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間更短，隨訪期間的癲癇復(fù)發(fā)率更低，提示奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，更有助于提升抗癲癇效果。研究分析，丙戊酸鎂的抗癲癇機(jī)制與抑制谷氨酸釋放、調(diào)節(jié)鈣離子通道及增加抗抑制性遞質(zhì)的作用有關(guān)。SEARS等[14]研究證實(shí)，谷氨酸在神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)時(shí)，可引起過(guò)度興奮，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。而丙戊酸鎂作為鎂類(lèi)抗癲癇藥物，可抑制鈣通道和調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，進(jìn)而抑制谷氨酸的釋放，有助于減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號(hào)，抑制癲癇的發(fā)作[15-16]。此外，γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制神經(jīng)元的興奮性，從而發(fā)揮抗癲癇作用[17]。丙戊酸鎂具有增強(qiáng)全腦或神經(jīng)末梢γ-氨基丁酸的作用，從而抑制癲癇發(fā)作[18]。奧拉西坦輔助丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，在通過(guò)抑制谷氨酸釋放、調(diào)節(jié)Na+/K+信號(hào)等途徑強(qiáng)化抗癲癇效果的同時(shí)[19-20]，對(duì)患者認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激的作用更為顯著。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療后WAIS-RC評(píng)分更高，且SOD更高，LPO更低，提示奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，更有助于改善患者認(rèn)知功能，減輕氧化應(yīng)激損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦透過(guò)血腦屏障后主要分布在中隔區(qū)、海馬區(qū)、皮層及紋狀體，可通過(guò)對(duì)中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿作用，提高乙酰膽堿的釋放，抑制脯氨酸內(nèi)肽酶作用于記憶相關(guān)的神經(jīng)肽，改善認(rèn)知功能[21]。同時(shí)，奧拉西坦可激活腺苷酸激酶提高腦區(qū)的三磷酸腺苷水平，為大腦中蛋白質(zhì)及核酸的合成提供充足的能量，提高大腦的攝氧功能，降低應(yīng)激性損傷[22-23]。本研究在丙戊酸鎂治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用奧拉西坦，并未增加藥物毒性，提示奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，安全性良好。研究分析可能與奧拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)良好有關(guān)。

綜上所述，奧拉西坦聯(lián)合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，有助于提升抗癲癇效果，改善患者認(rèn)知功能，減輕氧化應(yīng)激損傷，且安全性良好。