顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素及預測模型的建立*

耿炯，尤金芳

（南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院 急診醫(yī)學科，江蘇 無錫 214023）

顱腦外傷是神經(jīng)外科常見危急重癥，具有較高的致死率和致殘率，對該病患者預后的研究應該受到重視。研究表明，顱腦外傷患者入院時的血糖水平可反映腦損傷的嚴重程度[1-2]，而高血糖會在低氧、缺血狀態(tài)下加重神經(jīng)損傷，是判斷顱腦外傷患者預后重要指標。應激性高血糖是危急重癥患者常見創(chuàng)傷后并發(fā)癥，在無糖尿病史應激下，胰島素抵抗和高血糖發(fā)生會增加嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風險[3]。國內(nèi)外研究顯示[4-5]，高血糖會加重顱腦外傷患者全身麻醉下的應激反應，使病情惡化，同時高血糖會影響腦組織能量代謝，加重神經(jīng)功能缺失和腦組織病理性損害。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，給予血糖＞ 11.1 mmol/L的顱腦損傷患者胰島素治療，并控制血糖＜ 6.1 mmol/L，患者預后明顯改善且病死率下降近50%，同時并發(fā)癥減少、感染率下降[6]。因而快速、準確地判斷患者血糖升高的原因，分析高血糖癥發(fā)生的相關(guān)危險因素，及時采取相應治療措施，嚴格防控高血糖，對改善患者的預后和降低病死率有積極意義。基于此，本研究旨在探討顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素，并建立預測模型，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年1月—2023年6月南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院收治的90例顱腦外傷患者的臨床資料，根據(jù)臨床診斷應激性高血糖標準（空腹血糖≥ 6.9 mmol/L，隨機血糖≥ 11.1 mmol/L）分為非高血糖癥組65例和高血糖癥組25例。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理批號：2021-20號），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①有明確頭部外傷史，經(jīng)院前CT或MRI檢查確診；②年齡18～70歲；③血流動力學狀況穩(wěn)定；④格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）為3～15分；⑤傷后24 h內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素；⑥傷后12 h內(nèi)入本院首診患者。

1.2.2 排除標準 ①傷前肝、腎功能異常；②合并糖尿病史；③伴有其他主要臟器原發(fā)??；④胰腺炎、甲狀腺功能減退或亢進；⑤妊娠期婦女；⑥腦死亡者；⑦傷前有糖代謝異常、心腦血管疾??；⑧伴有其他部位嚴重損傷；⑨合并重癥感染；⑩既往存在凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

入院后完善相關(guān)檢查，收集患者的年齡、性別、損傷程度、纖維蛋白原、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、白細胞計數(shù)、受傷原因、白蛋白、葡萄糖使用情況、血腫類型、急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）評分、舒張壓、意識障礙情況、總膽紅素、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、腦水腫發(fā)生情況等臨床資料。

1.4 顱腦損傷程度評估

采用GCS評估顱腦損傷程度，GCS評分為13～15分的患者為輕度損傷；9～12分的患者為中度損傷；3～8分的患者為重度損傷。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；影響因素的分析采用多因素逐步Logistic回歸模型；繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的單因素分析

兩組患者的性別、纖維蛋白水平、凝血酶時間、APTT、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、白細胞計數(shù)、受傷原因、白蛋白水平、血腫類型、舒張壓、總膽紅素水平、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高血糖癥組患者年齡≥45歲、重度損傷、使用葡萄糖、APACHE Ⅱ評分≥15分、有意識障礙、腦水腫占比高于非高血糖癥組（P＜0.05）。見表1。

表1 顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的單因素分析

2.2 顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的多因素逐步Logistic回歸分析

以發(fā)生高血糖癥為因變量，將年齡、損傷程度、使用葡萄糖、APACHE Ⅱ評分、意識障礙、腦水腫為自變量（賦值見表2），進行多因素逐步Logistic回歸分析（α入= 0.05，α出= 0.10），結(jié)果顯示：年齡≥ 45歲[=1.768（95% CI：1.129，2.769）]、重度損傷[=1.773（95% CI：1.307，2.405）]、使用葡萄糖[=1.891（95% CI：1.356，2.637）]、APACHE Ⅱ評分≥15分[=1.232（95% CI：1.053，1.441）]、有意識障礙[=1.578（95% CI：1.254，1.986）]、有腦水腫[=1.517 （95% CI：1.224，1.880）]均是顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 賦值表

表3 顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的多因素Logistic回歸分析

2.3 顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的預測模型建立及預測高血糖癥的ROC曲線分析

根據(jù)多因素逐步Logistic回歸分析結(jié)果，將上述危險因素納入顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的預測模型，Logit（P）= -3.758 + 0.570×年齡 + 0.573×損傷程度 + 0.637×使用葡萄糖+ 0.209×APACHE Ⅱ評分+0.456×意識障礙+ 0.417×腦水腫。結(jié)果表明，預測模型預測顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的正確率為85.6%（95% CI：0.826，0.906），敏感性為90.3%（95% CI：0.842，0.925），特異性為94.1%（95% CI：0.874，0.953）。

3 討論

機體嚴重創(chuàng)傷后會引起應激反應，多表現(xiàn)為腎上腺素、胰高血糖素增加、胰島素抵抗等，從而出現(xiàn)應激性高血糖[7]。而血糖水平過高或持續(xù)時間過長可引起高滲血癥、脫水、電解質(zhì)紊亂等，甚至導致神經(jīng)中樞損傷，因此應高度重視顱腦外傷患者早期糖代謝紊亂[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷后血糖升高是常見現(xiàn)象，且高血糖發(fā)生率高達87%，高血糖程度與患者的生存時間、代謝紊亂等有相關(guān)性，并且血糖升高是影響患者生存預后的獨立危險因素之一[9-10]。目前國內(nèi)外對機體重大創(chuàng)傷后發(fā)生高血糖癥的診斷仍存在分歧，一般認為患者入院后隨機測定2次以上，空腹血糖≥ 6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L即可診斷，但是空腹血糖僅反映某一具體時段的血糖水平，并且易受進食和糖代謝等相關(guān)因素影響，同時檢測血糖需要時間，不利于及早對高危患者進行防治[11-12]。因此，分析顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的相關(guān)危險因素并建立預測模型，對臨床早期的防治和改善患者預后有積極意義。

本研究結(jié)果顯示，與非高血糖癥組相比，高血糖癥組患者年齡≥ 45歲、重度損傷、使用葡萄糖、APACHE Ⅱ評分≥ 15分、有意識障礙、腦水腫患者占比較高，提示以上因素可能是顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素。分析其原因為：①患者在應激狀態(tài)下會分泌大量兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等，導致患者在無糖尿病史下，短時間內(nèi)出現(xiàn)血糖水平迅速升高，同時發(fā)生胰島素抵抗。相關(guān)研究顯示，胰島素抵抗程度與年齡有著密切關(guān)系，一般老年患者更易發(fā)生胰島素抵抗，這是因為隨著年齡增長，患者循環(huán)炎癥蛋白水平呈不同程度升高，同時細胞甘油三酯堆積明顯，線粒體功能下降，因而老年患者高血糖癥發(fā)生率較高；并且年齡較大者顱腦外傷后病情較嚴重，且慢性基礎(chǔ)疾病發(fā)生率較高，同時隨著年齡增加機體生理性衰老，患者本身的創(chuàng)傷處理能力下降和耐受性較差，導致內(nèi)環(huán)境紊亂，因而顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的風險增加[13-14]。②重度顱腦損傷患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重損傷，神經(jīng)功能缺損患者中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能下降，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，細胞因子調(diào)控異常可引起胰島素效應器官敏感性降低，尤其是肌肉和肝臟最為明顯，加重了患者胰島素抵抗，導致高血糖癥發(fā)生[15-16]。孫來芳等[17]通過液壓致傷大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后，損傷程度越重，血糖升高速度越快，峰值越高。MATOVU等[18]研究發(fā)現(xiàn)，有神經(jīng)功能缺損的顱腦外傷患者血糖水平明顯增高，且該類患者預后不佳，部分患者遺留有嚴重疾病，而無神經(jīng)功能缺損患者血糖水平未見明顯增加，預后良好。③APACHE Ⅱ評分是目前國內(nèi)外常用病情評價系統(tǒng)，分值與患者病情嚴重程度呈正比，而患者病情嚴重程度與高血糖癥發(fā)生程度較一致，因此早期APACHE Ⅱ評分可有效評價患者糖代謝紊亂情況，APACHE Ⅱ評分越高者發(fā)生高血糖癥風險越大[19]。④顱腦外傷后血糖升高已經(jīng)在動物實驗及臨床研究中得到證實。KORKMAZ等[20]觀察發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷后昏迷患者均伴有高血糖，患者意識障礙越深，血糖升高幅度越大，同時還發(fā)現(xiàn)深度昏迷患者意識恢復后血糖水平迅速下降，并認為患者意識水平與血糖存在定量關(guān)系。而何朝暉等[21]、李恒杰等[22]在動物實驗中也有類似發(fā)現(xiàn)。這可能與患者意識昏迷后血去甲腎上腺素、多巴胺等水平升高有關(guān)。有相關(guān)研究報道，GCS評分（昏迷程度）、腦損傷越重患者血去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺水平越高，并抑制胰島素分泌，使血糖升高[23]0。ZHU等[24]通過研究腦損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn)，傷后大鼠血糖值可高于基礎(chǔ)值350%，同時血腎上腺素水平可升高至正常水平的100～500倍。SINGH等[25]發(fā)現(xiàn)，短暫性意識障礙創(chuàng)傷性顱腦損傷患者去甲腎上腺素水平是正常的，而昏迷患者則明顯升高，可高于正常水平7倍。⑤顱腦外傷并發(fā)腦水腫可導致顱內(nèi)高壓和腦組織缺氧，病灶直接影響下丘腦-垂體-靶腺軸結(jié)構(gòu)及功能，破壞胰島素、胰高血糖素平衡，加劇高血糖的發(fā)生。同時高血糖使腦組織內(nèi)葡萄糖濃度增高，在缺氧、缺血狀態(tài)下酸性產(chǎn)物聚集，導致局部組織水腫、壞死，又可加重腦水腫[26-27]。⑥顱腦外傷患者常用藥物有甘露醇、葡萄糖溶液、脂肪乳等，各種途徑均可導致血糖升高，對預后產(chǎn)生影響。一項腦損傷大鼠模型實驗研究發(fā)現(xiàn)[28]，輸入葡萄糖溶液后，腦損傷大鼠血糖水平顯著升高，同時死亡率明顯增加，中度挫傷體積和海馬神經(jīng)元喪失增加。相關(guān)研究表明，皮層撞擊傷后輸入葡萄糖可明顯加重繼發(fā)缺血性腦損傷[29]。另一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，與輸注生理鹽水的腦損傷動物組相比，輸注葡萄糖組的死亡率增加，神經(jīng)學預后差[30]。

此外，雖然高血糖是影響危急重癥患者預后重要危險因素之一，但是此類患者也可能發(fā)生嚴重低血糖。有研究顯示，約有22.4%的ICU危急重癥患者會出現(xiàn)嚴重低血糖，通常認為是強化胰島素治療所引起的[31]。但有文獻報道，約30%低血糖患者與強化胰島素治療無關(guān)[32]。臨床相關(guān)研究顯示，危急重癥患者合并相對性低血糖時病死率、昏迷程度、ICU住院時間均會明顯增加，低血糖從多方面對患者產(chǎn)生影響甚至直接導致患者死亡[33]。且有研究表明，過高血糖變異會使低血糖風險增加，并且約有11.4%的ICU重癥患者會發(fā)生早期低血糖，使病死率升高[34]。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，盡管血糖應激性升高是危急重癥患者常見血糖紊亂表現(xiàn)，但仍有部分患者會發(fā)生嚴重低血糖，并且此類患者病情危重，預后不佳[35]。近年研究表明，ICU危急重癥患者發(fā)生嚴重低血糖及治療中血糖變異性增加均是導致患者死亡率增加的影響因素，而遲發(fā)性嚴重低血糖患者約有79.5%是接受胰島素強化治療所致，說明胰島素強化治療可能是遲發(fā)性低血糖的影響因素[36-37]。同時國內(nèi)一項研究指出，早期血糖波動是重癥患者28 d死亡獨立危險因素[38]。由此可見，不論早期血糖升高或降低均是顱腦外傷患者預后不良的危險因素。筆者推測，或許分析顱腦外傷后發(fā)生低血糖的影響因素，并建立預測模型的研究意義更大，故后續(xù)研究需進一步深入探究。

目前臨床大部分的研究均是探討顱腦外傷后患者血糖水平的變化意義，少有關(guān)于顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素研究，為明確顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的影響因素，本研究多因素逐步Logistic回歸性分析結(jié)果顯示，證實年齡≥ 45歲、重度損傷、使用葡萄糖、APACHE Ⅱ評分≥ 15分、有意識障礙、腦水腫均是顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素。并基于此建立顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥預測模型，代入公式Logit（P）=-3.758 +0.570×年齡 + 0.573×損傷程度 + 0.637×使用葡萄糖 + 0.209×APACHE Ⅱ評分 + 0.456×意識障礙 +0.417×腦水腫中，經(jīng)ROC曲線分析，顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥預測模型擁有較高的正確率（85.6%）、敏感性（90.3%）和特異性（94.1%），預測價值較高，因此在臨床判斷顱腦外傷后高血糖癥發(fā)生情況時，可關(guān)注上述因素，并及時采取相應干預措施，例如限制含糖物質(zhì)的輸入、給予患者足夠能量等，從而減少高血糖癥的發(fā)生，降低患者病死率和改善其預后。另外，本研究還有較多不足，首先，顱腦損傷后發(fā)生高血糖癥受諸多因素影響，如胰島素輸注量、創(chuàng)口感染、肺炎等，但本研究未將其他潛在因素納入其中，無法排除這些潛在因素的影響；其次，研究樣本量及個體差異均會影響本研究結(jié)果，故后續(xù)研究需開展多中心、前瞻性研究，對本研究結(jié)果進一步驗證。

綜上所述，年齡≥ 45歲、重度損傷、使用葡萄糖、APACHE Ⅱ評分≥ 15分、有意識障礙、腦水腫是顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的危險因素，聯(lián)合上述因素建立預測模型可更好地判斷顱腦外傷后發(fā)生高血糖癥的高風險人群，有利于臨床治療中及時做出相應措施，從而改善患者預后。