不同劑量右美托咪定對(duì)腦外科手術(shù)全身麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能及TGF-β/Smad通路的影響*

馬曉梅，馬萬，楊海燕，楊莉

（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，寧夏 銀川 750004）

腦外科手術(shù)一般指神經(jīng)外科用以解決顱腦系統(tǒng)疾病的手術(shù)，腦腫瘤、腦血管病、腦外傷等均可進(jìn)行腦外科手術(shù)[1]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction, POCD）是指麻醉手術(shù)后患者出現(xiàn)人格、社交能力、認(rèn)知能力等方面受損，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、記憶力下降等[2-3]。外科手術(shù)后患者發(fā)生POCD的現(xiàn)象并不少見，在老年患者中更易發(fā)生，圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)變化、術(shù)中創(chuàng)傷、低血壓等也可能導(dǎo)致POCD發(fā)生[4-6]。因此，圍手術(shù)期麻醉管理關(guān)系到患者術(shù)后是否發(fā)生POCD。不同麻醉藥物、不同藥物劑量對(duì)患者圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)、術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、認(rèn)知功能的影響也不盡相同[7-8]。右美托咪定是全身麻醉手術(shù)中氣管插管與機(jī)械通氣的常用麻醉藥物，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果較好[9-10]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）信號(hào)通路關(guān)系到多種生理過程，如調(diào)控干細(xì)胞活性及細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育等，Smad蛋白是TGF-β受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[11-12]。本研究在腦外科全身麻醉手術(shù)中應(yīng)用不同劑量右美托咪定進(jìn)行麻醉，觀察不同劑量右美托咪定對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能、TGF-β/Smad通路表達(dá)等的影響，為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月—2023年1月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的114例行血腫清除術(shù)患者為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①具有血腫清除術(shù)手術(shù)指征；②美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級(jí)[13]為Ⅰ、Ⅱ級(jí)；③年齡35～55歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前1個(gè)月內(nèi)服用過鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜類藥物；②術(shù)前合并精神類疾??；③合并心、肝等器官功能嚴(yán)重不全；④凝血功能障礙；⑤對(duì)研究中所用藥物嚴(yán)重過敏；⑥合并腦外科手術(shù)禁忌證。

1.3 藥物

右美托咪定（湖南科倫制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183150，規(guī)格：1 mL∶100 μg），阿托品（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35020368，規(guī)格：2 mL∶1 mg），咪達(dá)唑侖（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20153019，規(guī)格：3 mL∶15 mg），順苯磺酸阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183042，規(guī)格：5 mL∶10 mg），舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL∶50 μg），丙泊酚（四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040079，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）。

1.4 分組及治療方法

將患者分為A、B、C組，每組38例?；颊呷胧液蟊O(jiān)測(cè)生命體征，建立靜脈通道。麻醉誘導(dǎo)前10 min，A、B、C組均予以靜脈泵注右美托咪定，負(fù)荷劑量為0.6 μg/（kg·h），然后分別以0.2、0.4、0.8 μg/（kg·h）維持泵注至手術(shù)結(jié)束前40 min。麻醉誘導(dǎo)：阿托品0.5 mg + 咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg +順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg + 舒芬太尼0.2 mg/kg +丙泊酚1.5 mg/kg。氣管插管：設(shè)置潮氣量為8～10 mL/kg，通氣頻率為10～15次/min，氧流量為1 L/min，呼氣與吸氣比為1∶2，呼氣末二氧化碳分壓為35～45 mmHg。以微量注射泵雙通道模式按4～12 mg/（kg·h）輸注丙泊酚，7～12 μg/（kg·h）輸注瑞芬太尼，術(shù)中依據(jù)血流動(dòng)力學(xué)水平調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼用量。按照出血量與失液量補(bǔ)充相應(yīng)膠體、晶體及血制品。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般資料 性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、ASA分級(jí)、血腫量、手術(shù)類型。

1.5.2 圍手術(shù)期指標(biāo) 手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、丙泊酚用量、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間。

1.5.3 血流動(dòng)力學(xué) 麻醉前（T0）、給藥后10 min（T1）、拔管時(shí)（T2）的心率（heart rate, HR）、血氧飽和度（nlood oxygen saturation, SpO2）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）。

1.5.4 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能評(píng)分 在拔管后15 min（T3）、拔管后30 min（T4）采用視覺模擬評(píng)分法（visual analog score, VAS）[14]評(píng)估患者疼痛程度；采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分[15]評(píng)估患者躁動(dòng)程度；術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表[16]（Montreal cognitive assessment, MoCA）評(píng)估患者認(rèn)知功能。

1.5.5 TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量 Western blotting檢測(cè)病變腦組織中TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量，通過SDS-PDGE電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉，4 ℃下孵育一抗過夜，洗膜后孵育二抗1 h，曝光成像，以Image Lab軟件分析。

1.5.6 不良反應(yīng) 觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不同情況給予相應(yīng)藥物以減輕不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較用Bonferroni法，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較

研究共篩選120例患者，最終入組114例。3組患者性別構(gòu)成、年齡、BMI、ASA分級(jí)、血腫量、手術(shù)類型比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)或方差分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 （n =38）

2.2 3組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較

3組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間比較，經(jīng)方差分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者丙泊酚用量比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與A、B組比較，C組丙泊酚用量低，與A組相比，B組丙泊酚用量低。見表2。

表2 3組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較 （n =38，±s）

表2 3組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較 （n =38，±s）

注：①與A組比較，P＜0.05；②與B組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組F 值P 值自主呼吸恢復(fù)時(shí)間/min 9.85±1.73 10.16±2.14 10.37±2.28 0.611 0.545手術(shù)時(shí)間/min 279.39±7.94 277.46±7.83 276.07±7.62 1.737 0.181麻醉時(shí)間/min 301.05±10.86 298.24±10.29 296.45±10.51 1.834 0.165丙泊酚用量/mg 1 472.81±153.07 1 085.63±120.94①921.57±138.46①②159.591 0.000

2.3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較

3組患者T0、T1、T2時(shí)HR、SpO2、SBP比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)HR、SpO2、SBP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=62.351、101.964和83.926，均P=0.000）；②3組HR、SpO2、SBP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=72.365、59.813和64.549，均P=0.000），C組T2時(shí)HR、SpO2、SBP水平較A組均降低，C組T1、T2時(shí)SpO2水平較B組均降低（P＜0.05），血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定；③3組HR、SpO2、SBP隨時(shí)間變化趨勢(shì)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.354、18.240和14.683，均P=0.000）。見表3。

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較 （n =38，±s）

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較 （n =38，±s）

注：①與A組比較，P＜0.05；②與B組比較，P＜0.05。

組別A組HR/（次/min）SpO2/%SBP/mmHg T1 T2 T1 T2 T1 T2 B組C組T0 82.29±8.42 81.63±8.37 80.94±8.56 T0 98.37±1.28 97.95±1.34 98.08±1.19 T0 134.26±10.28 135.87±9.31 132.74±9.65 143.58±10.41 136.62±10.25①136.73±9.54①73.49±8.47 70.92±8.44 70.73±9.02 83.28±9.46 76.45±9.14①72.86±8.92①98.42±1.03 98.37±1.20 94.55±1.50①②99.08±0.63 98.97±0.64 95.34±0.97①②131.59±9.72 124.51±9.82①125.36±9.53①

2.4 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能評(píng)分比較

3組患者T3、T4時(shí)VAS、Ramsay評(píng)分及術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d MoCA評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)VAS、Ramsay、MoCA評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=24.382、15.217和18.493，均P=0.000）；②3組VAS、Ramsay、MoCA評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=32.189、29.843和37.462，均P=0.000），B、C組T3時(shí)VAS評(píng)分均低于A組，Ramsay評(píng)分均高于A組（P＜0.05），C組T4時(shí)VAS評(píng)分低于A組，Ramsay評(píng)分高于A組（P＜0.05），B、C組術(shù)后1 d、術(shù)后3 d時(shí)MoCA評(píng)分均高于A組（P＜0.05）；③3組VAS、Ramsay、MoCA評(píng)分隨時(shí)間變化趨勢(shì)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.356、4.297和39.465，均P=0.000）。見表4。

表4 3組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能評(píng)分比較 （n =38，分，±s）

表4 3組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能評(píng)分比較 （n =38，分，±s）

注：?與A組比較，P＜0.05。

組別MoCA T4 T4 A組B組C組VAS T3 2.01±0.57 1.40±0.45?1.25±0.41?Ramsay T3 1.96±0.60 2.34±0.68?2.48±0.89?術(shù)后3 d 23.31±2.41 24.75±2.58?24.91±2.61?2.15±0.61 1.81±0.86 1.59±0.72?1.89±0.58 2.10±0.67 2.35±0.71?術(shù)前26.63±2.82 26.94±2.75 26.71±2.86術(shù)后1 d 21.26±2.37 23.59±2.46?23.73±2.61?

2.5 3組患者TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量比較

3組患者術(shù)前、術(shù)后7 d的TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)TGF-β1、Smad2相對(duì)表達(dá)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=27.384和128.659，均P=0.000），②3組術(shù)后7 d時(shí)TGF-β1、Smad2相對(duì)表達(dá)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=40.826和32.418，均P=0.000），B、C組TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量均低于A組，C組TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量低于B組（P＜0.05）。③3組TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量隨時(shí)間變化趨勢(shì)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=30.492和83.627，均P=0.000）。見表5。

表5 3組患者TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量比較（n =38，±s）

表5 3組患者TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量比較（n =38，±s）

注：①與A組比較，P＜0.05；②與B組比較，P＜0.05。

組別TGF-β1術(shù)前0.55±0.14 0.58±0.12 0.57±0.13 A組B組C組Smad2術(shù)前0.39±0.08 0.40±0.09 0.38±0.08術(shù)后7 d 0.80±0.08 0.65±0.08①0.49±0.07①②術(shù)后7 d 0.92±0.18 0.79±0.15①0.69±0.09①②

2.6 3組患者不良反應(yīng)情況

3組患者心動(dòng)過緩、低血壓、呼吸抑制發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者惡心、嘔吐發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組惡心、嘔吐發(fā)生率低于A組（χ2=0.013，P＜0.017）。見表6。

表6 3組患者不良反應(yīng)比較 [n =38，例（%）]

3 討論

POCD的發(fā)生受多種因素影響，高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、心理因素等內(nèi)因易使其發(fā)生率上升，術(shù)中出血、應(yīng)激反應(yīng)、術(shù)后疼痛等外因也有可能導(dǎo)致POCD發(fā)生。有研究報(bào)道，麻醉方式、麻醉藥物種類、麻醉深度等會(huì)均影響患者術(shù)后認(rèn)知功能[17-18]。不同麻醉藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血流動(dòng)力學(xué)的影響不盡相同，因此在腦外科手術(shù)中，需選擇合適的麻醉藥物及藥物劑量，最大程度地減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，C組丙泊酚用量低于A、B組，B組丙泊酚用量低于A組；C組T2時(shí)HR、SpO2、SBP水平較A組均降低，C組T1、T2時(shí)SpO2水平較B組均降低；B、C組T3時(shí)VAS評(píng)分均低于A組，Ramsay評(píng)分高于A組，C組T4時(shí)VAS評(píng)分低于A組，Ramsay評(píng)分高于A組。提示以0.8 μg/（kg·h）速率維持泵注右美托咪定能夠減少丙泊酚用量，保持圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且具有更好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果。多項(xiàng)研究表明，右美托咪定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)等影響具有劑量依賴性[19-20]。右美托咪定是一種相對(duì)選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，α2受體存在于神經(jīng)突觸前膜及后膜，右美托咪定通過激動(dòng)前膜α2受體，能夠抑制去甲腎上腺素釋放，阻滯疼痛傳導(dǎo)，因此具有較好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；激動(dòng)后膜α2受體，能夠抑制交感神經(jīng)活性，減少因術(shù)中刺激引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，因而具有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用[21-23]。此外，右美托咪定可與其他麻醉藥物發(fā)揮協(xié)同作用，因此可減少麻醉誘導(dǎo)所需藥物劑量及術(shù)中麻醉藥物劑量，進(jìn)而減少其他麻醉藥物帶來的不良反應(yīng)[24]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1 d、3 d時(shí)B、C組MoCA評(píng)分均高于A組，術(shù)后7 d時(shí)B、C組TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量均低于A組，C組TGF-β1、Smad2蛋白相對(duì)表達(dá)量低于B組，提示以0.8 μg/（kg·h）速率維持泵注右美托咪定能夠減輕POCD，其可能與右美托咪定抑制TGF-β1、Smad2表達(dá)有關(guān)。有研究報(bào)道，POCD患者TGF-β、Smad1、Smad3、Smad7水平高于正常水平，認(rèn)為POCD與TGF-β/Smad信號(hào)通路參與有關(guān)[25]。應(yīng)激及創(chuàng)傷會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進(jìn)和免疫系統(tǒng)，引起乙酰膽堿、5-羥色胺等內(nèi)分泌紊亂并提高炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平，引起精神紊亂[26]。TGF-β可由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛存在于組織細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、免疫等生理功能的多功能因子，Smad蛋白是TGF-β超家族信號(hào)傳遞的重要調(diào)控分子，受I型受體誘導(dǎo)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[27]。當(dāng)機(jī)體存在炎癥時(shí)，局部血小板釋放的TGF-β放大炎癥反應(yīng)，其水平升高。而臨床研究證實(shí)，右美托咪定能夠抑制腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平[28]。推測(cè)右美托咪定能夠改善術(shù)后認(rèn)知功能的原因可能是，右美托咪定能夠減輕炎癥，從而減輕炎癥因子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，同時(shí)維持機(jī)體內(nèi)分泌穩(wěn)定，改善認(rèn)知功能。胡凱等[29]研究報(bào)道，術(shù)后炎癥反應(yīng)抑制程度與右美托咪定呈劑量依賴性。據(jù)此推測(cè)右美托咪定對(duì)認(rèn)知功能的改善也具有一定劑量依賴性，這與本研究結(jié)果相符。劉華琴等[30]報(bào)道，對(duì)胃腸惡性腫瘤根治術(shù)后患者夜間輸注不同劑量右美托咪定，結(jié)果顯示，較高劑量右美托咪定可減少患者POCD發(fā)生，與本研究存在相似之處。

本研究對(duì)3組不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，C組惡心嘔吐發(fā)生率低于A組，提示以0.8 μg/（kg·h）速率維持泵注右美托咪定能夠減少不良反應(yīng)發(fā)生。推測(cè)其原因可能是，較高劑量右美托咪定的應(yīng)用可顯著減少術(shù)中丙泊酚用量，而丙泊酚會(huì)引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[31]。因此，減少丙泊酚用量后可減少惡心、嘔吐發(fā)生率。

綜上所述，腦外科術(shù)中以0.8 μg/（kg·h）速率維持泵注右美托咪定可明顯減少術(shù)中丙泊酚用量及不良反應(yīng)，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，具有較好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，且能夠改善患者術(shù)后認(rèn)知功能，其可能與抑制TGF-β/Smad通路表達(dá)有關(guān)。本研究不足之處，所納入樣本量較少，研究結(jié)果可能發(fā)生偏差，不同劑量右美托咪定對(duì)認(rèn)知功能的影響及其機(jī)制仍需要后續(xù)深入探討。