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    描述性臨床研究的設計和實施要點

    2024-02-27 01:00:22王瑞平李斌肇暉
    上海醫(yī)藥 2024年1期
    關鍵詞:研究設計

    王瑞平 李斌 肇暉

    摘 要 開展臨床研究離不開流行病學的方法學支撐。流行病學以醫(yī)學為主的多學科知識為依據(jù),利用觀察和詢問的方式調查社會人群的疾病和健康狀況,描述疾病頻率和分布,通過歸納、綜合和分析提出病因假說,進而應用分析性研究對建立的病因假說進行驗證,最后再通過試驗研究來進一步證實。描述性臨床研究也稱為描述性流行病學研究,是指利用專門的調查資料或已有的資料,按照不同地區(qū)、時間或人群特征分組,把疾病或健康狀況的分布情況真實地描繪、敘述處理。描述性臨床研究是揭示疾病因果關系的最基礎步驟,通過分析比較導致疾病或健康狀況分布差異的可能原因,提出進一步研究的方向或防控策略設想,為后續(xù)開展分析性研究或試驗研究奠定基礎。本文從描述性臨床研究的分類入手,介紹病例報告、病例系列研究、現(xiàn)況研究、縱向研究、生態(tài)學研究和篩檢的概念,重點闡述現(xiàn)況研究的設計和實施要點,以期為研究人員開展描述性臨床研究提供參考。

    關鍵詞 描述性研究 研究設計 現(xiàn)況研究 縱向研究 樣本量計算

    中圖分類號:R969.4 文獻標志碼:C 文章編號:1006-1533(2024)01-0029-04

    引用本文 王瑞平, 李斌, 肇暉. 描述性臨床研究的設計和實施要點[J]. 上海醫(yī)藥, 2024, 45(1): 29-32; 38.

    基金項目:上海市衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生行業(yè)臨床研究專項(202240371);上海申康醫(yī)院發(fā)展中心第二輪促進市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計劃——研究型醫(yī)師創(chuàng)新轉化能力培訓項目(SHDC2022CRS053);上海市皮膚病醫(yī)院引進人才科研基金項目(2021KYQD01);上海人才發(fā)展基金資助項目(2021SHRCFZ01);上海市醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院管理研究基金項目(X2022117);海得寶凱普斯泰貽貝神經(jīng)酰胺倍潤呵護身體乳改善輕度特應性皮炎功效和安全性多中心隨機、雙盲、平行對照臨床研究(LCIIT-2023-14)

    Key points in the design and conduct of descriptive clinical studies

    WANG Ruiping1, LI Bin1, ZHAO Hui2

    (1. Clinical Research & Innovation Center, Shanghai Skin Disease Hospital, Shanghai 200443, China; 2. Shanghai Pharmaceutical Profession Association, Shanghai 200003, China)

    ABSTRACT Clinical studies can only be conducted with the methodological support of epidemiology. Epidemiology is based on multidisciplinary medical knowledge, using observation and questioning to investigate the disease and health status of social populations, describing the frequency and distribution of diseases, proposing etiological hypotheses through generalization, synthesis and analysis, and then applying analytical studies to verify the established etiological hypotheses, and finally confirming them further through experimental studies. Descriptive study, also known as descriptive epidemiological research, refers to a realistic portrayal and narrative treatment of the distribution of a disease or health condition using specialized survey data or existing information grouped according to different regions and time or population characteristics. Descriptive study is the most basic step in revealing the causal relationship of diseases. By analyzing and comparing the possible causes leading to the differences in the distribution of diseases or health conditions, it can propose the direction of further research or the conception of preventive and control strategies, and lay the foundation for the subsequent development of analytical research or experimental research. This article begins with the categorization of descriptive clinical studies, introduces the concepts of case reports, case series studies, current studies, longitudinal studies, ecological studies, and screening tests, and focuses on the key points of the design and implementation of prevalence studies,so as to provide researchers with reference for conducting descriptive clinical studies.

    KEY WORDS descriptive study; research design; current research; longitudinal research; sample size calculation

    描述性臨床研究(descriptive clinical study)也稱為描述流行病學(descriptive epidemiology)研究,是指利用專門的調查資料或已有的資料,按照不同地區(qū)、時間或人群特征分組,把疾病或健康狀況的分布情況真實地描繪、敘述處理[1]。描述性臨床研究是揭示疾病因果關系的最基礎步驟,通過分析比較導致疾病或健康狀況分布差異的可能原因,提出進一步研究的方向或防控策略設想,為后續(xù)開展分析性研究或試驗研究奠定基礎。本文從描述性臨床研究分類和樣本量計算切入,重點闡述現(xiàn)況研究的設計和實施要點,以期為研究人員開展描述性臨床研究提供參考。

    1 描述性臨床研究分類和概念

    描述性臨床研究包括病例報告、病例系列研究、現(xiàn)況研究、縱向研究、生態(tài)學研究和篩檢等[2]。

    病例報告(case report):是指對單個病例或10例以下病例的詳盡臨床報告,包括病例的發(fā)病、診斷、治療、實驗室檢查、治療結局等內容。如2022年5月發(fā)表在《British Medical Journal》上的“1例紅斑膿皰女性病例”[3](第一作者單位為上海市皮膚病醫(yī)院)即為病例報告,該研究報道了1例老年女性,因長期服用免疫抑制劑藥出現(xiàn)廣泛紅斑、膿皰伴瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的皮膚真菌感染,經(jīng)抗真菌治療后患者癥狀得以顯著改善。

    病例系列研究(case series study):與病例報告相似,但報告的病例較多,往往在10個病例以上,有時候是對多年積累的病例的總結,對疾病的診斷和治療有重要的參考意義。如2020年發(fā)表在《JAAD Case Reports》上的“有色皮膚自身免疫性大皰?。翰±盗小盵4],報道了有色人種發(fā)生自身免疫性大皰病的皮膚表現(xiàn)及色素沉著的情況。須注意的是,盡管病例系列研究的樣本量相對較多,但由于未設置對照組,所得到的結論仍有局限性,只能提供病因線索,對臨床治療提供一定的參考意義。

    現(xiàn)況研究(cross-sectional study)又稱為橫斷面研究,是描述性研究最常用的類型,一般通過描述某個特定時間點或時期和特定范圍人群中的疾病或健康分布情況,以及暴露因素在人群中的分布特點,來初步探討暴露與疾病或健康的關系。由于現(xiàn)況研究僅能計算疾病的患病率,因此也稱為患病率研究。2022年發(fā)表在《Frontiers in Medicine》上的“中國銀屑病患者吸煙率及其與銀屑病嚴重程度關系:橫斷面調查”[5](第一作者單位為上海市皮膚病醫(yī)院)就是一項橫斷面研究。

    縱向研究(longitudinal study):是指在不同的時間點對同一人群的疾病、健康狀況和某些因素進行調查,以了解這些因素隨時間的變化情況。例如,對事先建立的銀屑病患者隊列人群每間隔1年開展1次隨訪,觀察銀屑病患者的疾病復發(fā)特征,代謝綜合征發(fā)病情況等,就屬于縱向研究??v向研究在時間上是前瞻性的,在性質上屬于描述性研究,可以是若干次橫斷面結果的串聯(lián)分析。通??梢杂糜诓∫蚍治?,研究疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉歸研究。

    生態(tài)學研究(ecological study):是指以人群為觀察單位,測量人群的暴露和疾病信息。如果同一時間不同觀察單位間的暴露和疾病之間存在相關(生態(tài)學比較研究),或同一觀察單位不同時間的暴露與疾病存在相關(生態(tài)學趨勢研究),就可以認為暴露和疾病之間可能存在因果關系。

    篩檢(screening):是指通過快速的檢驗、檢查或其他措施,將可能有病但表面健康的人,與那些可能無病的人區(qū)別開來的過程。篩檢試驗本身不是診斷試驗,僅是一種初步檢查,通過簡便、快速、經(jīng)濟、安全和有效的檢測方法,將潛在患病者從健康人群區(qū)分開來。對于篩檢陽性者,需要進一步確診,以便對確診患者采取必要的措施。

    2 描述性臨床研究的樣本量計算

    臨床醫(yī)生在應用描述流行病學開展調查研究時,往往會面臨研究需要納入多少研究對象這類問題的困擾。對于描述流行病學研究,病例報告和病例系列研究一般不需要樣本量估算,研究者根據(jù)自身積累的病例資料開展研究即可;生態(tài)學研究關注的是群體信息,一般要求的樣本量較大,通常為萬人級。對于研究者最熟悉的現(xiàn)況研究,研究者需要根據(jù)研究目標變量的類別來選擇公式來計算樣本量,此處以現(xiàn)況研究為例,介紹樣本量的計算。

    其中tα為顯著性檢驗統(tǒng)計量,α=0.05時,tα=1.96;P為疾病或健康事件現(xiàn)患率(發(fā)生率),δ為允許誤差,一般為P的分數(shù),經(jīng)常取值為5%~20%。

    例如,擬開展一項上海地區(qū)兒童濕疹患病率的流行病學調查。根據(jù)既往研究報道,上海某社區(qū)體檢兒童濕疹患病率約為15%。假設本次調查,上海地區(qū)兒童濕疹患病率P=15%,檢驗水準α=0.05,允許誤差δ=10%×P,代入上述公式計算得n=2 177人,即本次調查至少需要納入2 177名兒童進行濕疹患病率的調查。

    如圖1所示,當設定顯著性檢驗水準α=0.05,允許誤差=10%×P或15%×P時,隨著疾病或健康事件現(xiàn)患率(發(fā)生率)變大,現(xiàn)況研究所需的樣本量越?。煌瑫r,隨著允許誤差δ變大,其所需的樣本量也相應減小。在開展現(xiàn)況研究時,研究者可以根據(jù)上述變化規(guī)律,通過調整指標來選擇合適的樣本量。

    其中,δ為允許誤差,s為標準差。

    例如,擬開展一項銀屑病患者應用甲氨蝶呤治療痊愈出院后再次復發(fā)時間的現(xiàn)況調查。根據(jù)既往報道,銀屑病患者治愈后再次復發(fā)的時間周期一般為6個月至10年,假設本研究中銀屑病患者治愈后再次復發(fā)時間周期的標準差s=10個月,設允許誤差δ=20%,代入上述公式計算得n=1 600人,即本次調查至少需要招募1 600名接受了甲氨蝶呤治療痊愈出院后的銀屑病患者。從樣本量計算公式看,以定量變量為分析指標的現(xiàn)況研究中,樣本含量大小與標準差s成正比,與允許誤差成反比。因此,在實際應用時,標準差s宜取大一點,這樣樣本量估算值比較穩(wěn)健。

    3 描述性臨床研究設計與實施要點——以現(xiàn)況研究為例

    開展現(xiàn)況研究時,由于調查人群規(guī)模一般比較大,實施過程會涉及很多的人力、物力和財力。因此,一份良好的現(xiàn)況研究方案是保證項目順利實施的關鍵,也是促進項目穩(wěn)步推進,獲得成功的重要保證。

    1)明確研究目的和研究類型 開展現(xiàn)況研究前,須明確研究的目的和類型,這是研究方案設計的重要步驟。研究人員應根據(jù)提出的科學問題,明確開展本次調查所要達到的目標,例如,是為了了解社區(qū)人群濕疹患病率還是開展住院銀屑病患者的醫(yī)療花費,然后針對性地選擇抽樣調查還是普查的研究類型。

    2)確定研究對象 根據(jù)先前設定的研究目標和研究類型確定具體的研究對象。如開展普查,在設計研究方案時可以將研究對象規(guī)定為某個區(qū)域的全部居民或者其中的一部分。利于開展銀屑病住院患者的醫(yī)療花費調查,可以選擇轄區(qū)內所有醫(yī)院的全部銀屑病住院患者,也可以選擇轄區(qū)內幾家醫(yī)院的銀屑病住院患者。如果開展抽樣調查,應先明確研究對象的目標總體是什么,然后再確定具體的抽樣方案和樣本量大小等。抽樣調查的一個基本原則是盡可能保證目標總體中的每一個對象都有相同的概率被抽到,體現(xiàn)抽樣調查的人群代表性。

    3)選擇合適的抽樣方法 根據(jù)樣本量計算公式估算出現(xiàn)況調查所需要的樣本量后,研究者可以通過一定的抽樣方法在目標總體中選出研究樣本。常用的抽樣方法包括非隨機抽樣和隨機抽樣。隨機抽樣法(random sampling)也稱為概率抽樣法,是保證總體中每一個對象都有同等機會被抽中作為研究對象,抽樣過程要遵循隨機化原則,保證樣本的代表性。常用的隨機抽樣方法包括:簡單隨機抽樣(simple random sampling)、系統(tǒng)抽樣(systemic sampling)、分層抽樣(stratified sampling)、整群抽樣(cluster sampling)和多階段抽樣(multistage sampling)。若樣本含量足夠大,調查數(shù)據(jù)可靠,分析正確,一般可以將樣本結論推斷到目標總體人群。非隨機抽樣(nonrandom sampling)也稱為非概率抽樣法,是指研究對象從總體中被選出來進入研究樣本的概率不等。常用的非隨機抽樣方法主要包括:立意抽樣(purposive sampling)、偶遇抽樣法(accidental sampling)、滾雪球抽樣(snowball sampling)等。在開展流行病學調查研究時,應優(yōu)先選擇隨機抽樣方法,對于目標總體無法確定或目標人群為隱蔽人群時(如吸毒人群、性服務者等),往往采用非隨機抽樣的方法進行調查對象選擇。

    4)確定資料采集方法 在明確研究目的和調查對象后,接下來一步重要的工作就是確定現(xiàn)況調查中具體的資料采集方法?,F(xiàn)況研究中,數(shù)據(jù)收集的方案一旦確定下來,就不應該輕易變更,在整個科研過程中必須保持先后一致,避免資料采集方式的變化導致信息偏倚?,F(xiàn)況研究數(shù)據(jù)采集的主要方式包括三大類:第一類為通過測量或檢查的方法獲取,如測量血壓、血糖;檢查患者人乳頭瘤病毒病毒IgG和IgM表達情況等;第二類為采用調查問卷形式,由調查員采集患者的相關信息,這種方法應用最為普遍,如患者的吸煙、飲酒等情況可以通過調查問卷獲取;第三類為通過健康信息系統(tǒng)摘錄相關信息,如傳染病監(jiān)測數(shù)據(jù)、慢性病管理數(shù)據(jù)、醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)等,這類數(shù)據(jù)采集方案在信息化發(fā)達地區(qū)的應用越來越廣泛。須強調的是,在資料采集過程中,暴露的定義和疾病的診斷標準一定要事先設定好,做到明確和統(tǒng)一。同時,在現(xiàn)況調查正式實施前,應認真挑選調查員,確保調查員有科研嚴謹?shù)膽B(tài)度和高度的責任心,并對參與調查的研究人員進行統(tǒng)一培訓,通過開展預調查(pilot study)檢驗調查問卷的質量和對調查員培訓效果進行評估。

    5)常見偏倚和質量控制 開展現(xiàn)況調查時,在研究對象選擇、數(shù)據(jù)資料采集和數(shù)據(jù)整理分析過程中都可能帶來偏倚,這些偏倚包括選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。為了減少和控制上述的各種偏倚,需要在研究過程中做好質量控制工作。重點做好以下幾個方面:①嚴格落實隨機抽樣方案,確保隨機化原則的完全實施;②做好宣傳溝通工作,提高研究對象的依從性和應答率;③正確選擇測量工具和檢測方法,并進行統(tǒng)一校對;④做好組織工作,進行統(tǒng)一培訓;⑤做好研究過程中資料的復查和復核,提高數(shù)據(jù)質量;⑥選擇正確的統(tǒng)計分析方法,注意辨析混雜因素及其影響。

    6)資料的統(tǒng)計分析 現(xiàn)況研究所獲得的資料,首先在分析前應仔細檢查原始數(shù)據(jù)的完整性、準確性、填補缺漏項、剔除重復數(shù)據(jù)記錄、糾正錯誤數(shù)據(jù)等。然后,根據(jù)研究目的,從疾病在目標人群中的“三間分布”情況入手進行描述分析,也可以按照是否暴露于研究因素進行分組,進而開展有對照組的比較分析。主要分析內容包括統(tǒng)計學描述和統(tǒng)計學推斷2個部分。

    4 描述性研究的用途

    描述性研究的主要用途包括:①描述疾病或健康狀態(tài)在人群中的分布情況和特征,進行社區(qū)診斷,確定高危人群;②描述分析暴露因素與疾病或健康狀況之間的聯(lián)系,為進一步研究疾病病因、危險因素探索提供線索和依據(jù);③為評估疾病控制或健康促進策略和措施的干預效果提供信息[6]。

    參考文獻

    [1] 方積乾. 衛(wèi)生統(tǒng)計學[M]. 6版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008.

    [2] 詹思延. 臨床流行病學[M]. 2版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011.

    [3] Chen RF, Liu XK, Yu YY, et al. A woman with erythema and pustules[J]. BMJ, 2022, 377: e070355.

    [4] Tamazian S, Simpson CL. Autoimmune bullous disease in skin of color: a case series[J]. JAAD Case Rep, 2020, 6(11): 1173-1178.

    [5] Wei L, Chen ST, Zhang Z, et al. Prevalence of tobacco smoking and its association with disease severity among patients with psoriasis in China: a cross-sectional study[J]. Front Med (Lausanne), 2022, 9: 883458.

    [6] 王瑞平, 李斌. 臨床研究理論規(guī)范和實踐[M]. 上海: 上海科技出版社, 2023.

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