來曲唑聯(lián)合地塞米松對多囊卵巢綜合征患者血清Galectin-3及HSP70的影響*

朱莎 劉妮英 梁爽爽 肖新益

(湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,湖北 武漢 430010)

多囊卵巢綜合征 (Polycystic ovary syndrome,PCOS) 是一種多基因、多因素、全身性、炎癥性的內(nèi)分泌疾病,多發(fā)生于育齡期女性[1]。大多數(shù)學者認為其發(fā)病機制主要與代謝紊亂和下丘腦-垂體-卵巢軸 (HPOA) 功能障礙有關(guān),導致高雄激素血癥 (Hyperandrogenemia, HA)、高胰島素血癥/胰島素抵抗 (Insulinemia/insulin resistance,IR)、雌酮、促黃體激素 (Luteinizing hormone,LH) 和促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone,FSH) 比例失衡,進而引起患者排卵障礙,造成不孕甚至閉經(jīng)[2-3]。促排卵劑來曲唑是一種芳香酶抑制劑,主要通過調(diào)節(jié)雌激素水平誘發(fā)排卵,目前是作為治療PCOS的一線用藥。地塞米松是一種長效的糖皮質(zhì)激素,可抑制腎上腺素分泌,增強卵泡對性激素的敏感性,減輕胰島素的抵抗,與促排卵劑合用可增強促排卵作用[4]。既往研究[5]發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-3(Galactose agglutinin -3,Galectin-3)是一種主要由巨噬細胞分泌的凝集素,在誘發(fā)胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝和氧化應激反應中起重要作用,在PCOS患者中其水平異常升高。熱休克蛋白70(Heat shock protein 70,HSP70)在蛋白質(zhì)折疊、分解和降解中起著重要作用,可在高溫或應激狀態(tài)下誘導產(chǎn)生[6]。本文擬探討來曲唑聯(lián)合地塞米松對PCOS患者血清Galectin-3及HSP70表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月—2021年6月在我院治療的PCOS患者220例為研究對象,按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組,每組各110例。對照組中患者年齡25～35歲,平均(28.37±3.12)歲;BMI(23.31±2.50)kg/m2;胰島素抵抗指數(shù)為(2.28±0.63)周;觀察組中患者年齡27～34歲,平均(27.98±3.09)歲;BMI(23.52±2.46)kg/m2;胰島素抵抗指數(shù)(2.31±0.62)周。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 納入和排除標準 納入標準:①所有患者均符合多囊卵巢綜合征診斷標準和診療指南介紹的診斷標準[7]。②入組前3個月內(nèi)無相關(guān)藥物服用史。③伴隨胰島素抵抗(HOMA-IR:空腹胰島素水平*空腹血糖水平/22.5≥2.69)。④所有患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準:①合并其他內(nèi)分泌疾病。②心、肝、腎等重要臟器功能受損。③伴有腫瘤性疾病。④不能或者不愿意配合本研究。⑤臨床資料不完整者。

1.3 治療方法 對照組患者在經(jīng)期第5 d給予來曲唑片(產(chǎn)品名:芙瑞,生產(chǎn)廠家:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;批準文號:國藥準字H19991001;規(guī)格:2.5 mg*10片)口服,1片/次,1次/d,連用5 d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用醋酸地塞米松片(產(chǎn)品名:仙琚醋酸地塞米松片,生產(chǎn)廠家:浙江仙琚制藥股份有限公司;批準文號:國藥準字H33020822;規(guī)格:0.75 mg*100片/瓶)在月經(jīng)第一天口服,1片/次,1次/d,在排卵結(jié)束后停止服用(根據(jù)經(jīng)期計算排卵時間)。所有患者在用藥期間接受飲食及運動指導,在治療后首次月經(jīng)結(jié)束后第 3 d 時經(jīng)B超檢查患者子宮內(nèi)膜厚度,根據(jù)實際情況給予雌二醇促進子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm。

1.4 觀察指標

1.4.1 激素水平的檢測 采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL,采集時間為分別于治療前月經(jīng)期第2 d和治療后月經(jīng)期第2 d(對于月經(jīng)紊亂者,行B超檢查,于優(yōu)勢卵泡消失時采血),將抽取的血液以3500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心后分離血清,放置在-80 ℃的冰箱中備用。采用化學發(fā)光法檢測黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、雌二醇(Estradio,E2)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone,FSH)及總睪酮(Total,testosterone,TT)水平,采用全自動生化分析儀測量3次,然后取平均值。

1.4.2 促排卵情況的檢測 與治療結(jié)束后觀察并記錄兩組患者的雌二醇用量、成熟卵泡個數(shù)以及最大卵泡直徑(測量方法:采用陰道超聲監(jiān)測﹐于經(jīng)期第10 d起,每2 d檢查1次,當卵泡直徑達16 mm后每天1次直到排卵,當優(yōu)勢卵泡消失時為排卵日。卵泡直徑≥16 mm則判定為成熟卵泡。在排卵日前一天,測量優(yōu)勢卵泡最大切面,相互垂直的長短徑相加取均值為最大卵泡直徑)。

1.4.3 血清學指標檢測 分別于治療前和治療后采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL,采集時間為月經(jīng)期第2 d(對于月經(jīng)紊亂者,行B超檢查,于優(yōu)勢卵泡消失時采血)早晨8點,將抽取的血液以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心后分離血清,放置在-80 ℃的冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測患者血清抗苗勒管激素(Anti Miillerian Hormone,AMH)、Galectin-3、Heat shock protein 70,HSP70及單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)水平,所用試劑盒來自武漢華美公司。

1.4.4 妊娠情況 治療后兩組進行產(chǎn)科隨訪,包括自然妊娠率(妊娠成功數(shù)/總備孕數(shù))以及早期流產(chǎn)(孕20周以內(nèi))事件。

1.4.5 不良反應發(fā)生情況 觀察并記錄所有患者治療過程中胃腸道反應、頭痛、乳房脹痛等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、胰島素抵抗指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者激素水平改變 治療后兩組LH、E2及FSH較治療前均降低,而TT較治療前升高,且觀察組改變幅度高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療后激素水平改變Table 2 Change of hormone levels between the two groups

2.3 兩組患者促排卵情況比較 觀察組患者的的E2用量低于對照組,成熟卵泡數(shù)量和最大卵泡直徑均高于對照組(均P<0.05)。兩組患者的早期流產(chǎn)率無明顯差異(P>0.05);觀察組患者的妊娠率高于對照組(P<0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患者促排卵情況比較Table 3 Comparison of ovulation induction between the two groups

表4 兩組患者妊娠情況比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of pregnancy status between the two groups

2.4 兩組患者血清學指標水平比較 治療前兩組患者AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平無明顯差異(P>0.05),治療后兩組患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者血清學指標水平比較Table 5 Comparison of serum index levels between the two groups

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應、頭痛、乳房脹痛等不良反應差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.021,P=0.885),見表6。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n(×10-2)]Table 6 The incidence of adverse reactions was compared between the two groups

3 討論

來曲唑可抑制雄激素及下丘腦-垂體軸,促進性激素的分泌、誘發(fā)排卵,是治療PCOS的一線用藥[8]。

地塞米松屬于皮質(zhì)類固醇激素,不僅具有抗氧化應激的作用,還有減輕胰島素抵抗、增強卵泡對性激素敏感性的作用[9]。本研究結(jié)果表明加用地塞米松治療,可促進排卵及提高妊娠率?；颊叩腡T水平降低后,能增加卵泡對促性腺激素的敏感性,在來曲唑使雌二醇水平增高的前提下,使LH峰值出現(xiàn),促進卵泡排出,提高妊娠率。而聯(lián)合使用地塞米松,其能夠負反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸,抑制腎上腺皮質(zhì)中雄激素的合成,降低雄激素水平,協(xié)調(diào)下丘腦LH及TT的分泌有關(guān)[10]。同時妊娠隨訪亦顯示,觀察組患者的妊娠率高于對照組。既往[11]在妊娠期血小板減少綜合患者中發(fā)現(xiàn),地塞米松可以促排卵,近期亦有報道[12]地塞米松與屈螺酮炔雌醇聯(lián)合對PCOS顯示出更好的妊娠預后,提示相比較于單獨使用屈螺酮炔雌醇,聯(lián)合地塞米松能夠提高妊娠率。

Galectin-3是一種半乳糖凝集素,存在于細胞質(zhì)中,在調(diào)節(jié)肥胖、葡萄糖水平及炎癥反應中發(fā)揮作用。國外研究[13]發(fā)現(xiàn)PCOS患者Galectin-3水平較高,其表達水平與IR、雄激素水平、多毛評分呈正相關(guān)。HSP70 在氧化應激反應中常升高,具有抑制自由基釋放和炎癥細胞浸潤的作用,具有強大的抗炎特性[14-15]。AMH 是女性卵巢中小竇卵泡的產(chǎn)物,起到卵泡成熟的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)劑的作用。PCOS患者的特征是卵泡數(shù)量增加,過多的卵泡會產(chǎn)生更多的 AMH[16-17]。MCP-1也稱為趨化因子(CC-motif)配體2(CCL2),它在炎癥過程中起著至關(guān)重要的作用,吸引或增強其他炎癥因子/細胞的表達[18]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且觀察組低于對照組。PCOS患者因胰島素抵抗及糖脂代謝異常導致機體處于氧化應激狀態(tài),其HSP70和MCP-1水平常升高。本研究中觀察組患者治療后HSP70、MCP-1水平降低可能與地塞米松減輕氧化應激有關(guān)。地塞米松主要通過穩(wěn)定細胞膜、抑制炎性細胞的作用、抑制與炎性反應相關(guān)的酶類等途徑減輕自由基的損傷來減輕氧化應激反應。AMH、Galectin-3水平降低可能與來曲唑聯(lián)合地塞米松可減輕胰島素抵抗作用有關(guān)。許燕麗等[19]研究結(jié)果表明減輕胰島素抵抗可以顯著降低AMH表達,PCOS患者機體的炎癥反應與胰島素抵抗相關(guān),其治療效果也與胰島素抵抗水平密切相關(guān)[20]。氧化應激可導致體內(nèi)雄激素升高,加用地塞米松后減輕了患者的氧化應激反應,體內(nèi)的高雄激素水平狀態(tài)改善,同時胰島素抵抗作用減輕。地塞米松本次實驗結(jié)果表明聯(lián)合使用地塞米松對PCOS患者進行抗炎治療可有效改善患者的胰島素抵抗,加速患者的康復進程。

本次研究中觀察組和對照組總體安全性相近,表明聯(lián)合使用地塞米松對PCOS患者進行治療不會增加不良反應的風險,藥物安全性高,可應用于臨床。然而本研究局限性于研究樣本量較小及研究時間有限,后期可對患者進一步隨訪,同時增加樣本量,增強研究結(jié)果的準確性。

4 結(jié)論

來曲唑聯(lián)合地塞米松可減輕氧化應激反應、改善胰島素抵抗及調(diào)節(jié)性激素水平,從而起到誘發(fā)排卵,提高妊娠率的作用,安全性高。但仍需擴大樣本量,進一步深入研究。