“白乳散”穴位貼敷輔助治療寒凝血瘀型中重度癌性疼痛48 例臨床研究

王小龍 孫 波 周東亞 周 雷

（南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院，江蘇沭陽(yáng) 223600）

癌性疼痛（簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛）是指腫瘤組織壓迫、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散或抗腫瘤相關(guān)治療所誘發(fā)的疼痛，是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一[1]。據(jù)報(bào)道，癌癥晚期患者疼痛發(fā)生率高達(dá)60%～80%，且1/3的患者為難以忍受的重度疼痛[2]。若癌痛得不到有效控制，會(huì)給患者帶來(lái)巨大痛苦，誘發(fā)焦慮、抑郁、失眠等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前，西醫(yī)多采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的三階梯止痛藥物來(lái)治療癌痛，療效確切，但長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物會(huì)誘發(fā)惡心、嘔吐、認(rèn)知障礙、消化道出血、便秘等不良反應(yīng)，患者難以耐受，故臨床應(yīng)用具有一定的局限性[3]。因此，尋找安全、有效的癌痛補(bǔ)充替代療法具有重要的臨床價(jià)值。

中藥穴位貼敷作為中醫(yī)外治法之一，能將穴位的調(diào)節(jié)作用和中藥的功效巧妙結(jié)合，發(fā)揮局部或整體治療作用。該法臨床適應(yīng)證廣泛且安全有效，運(yùn)用于癌痛患者，可增加患者對(duì)疼痛的耐受性，有效緩解鎮(zhèn)痛西藥的不良反應(yīng)等，可作為癌痛的補(bǔ)充替代療法。白乳散由《傷寒論》中甘草干姜湯、芍藥甘草湯加減而成，具有溫經(jīng)散寒、活血化瘀止痛之效，筆者臨床將此方制成穴位敷貼劑治療癌痛患者，療效較好。基于此，本研究觀察了在三階梯止痛法治療的基礎(chǔ)上加用白乳散穴位貼敷對(duì)寒凝血瘀型中重度癌痛患者中醫(yī)證候、疼痛程度、睡眠質(zhì)量、生存質(zhì)量以及疼痛相關(guān)細(xì)胞因子等的影響，并與單用三階梯止痛法治療的對(duì)照組進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2022年6月至2023年6月南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院收治的寒凝血瘀型中重度癌痛患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組48例。2組患者性別、年齡、癌癥類(lèi)型（按發(fā)生部位）、疼痛程度等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023009）。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，符合《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》[2]中3類(lèi)病因引起之癌痛。癌痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）[4]評(píng)分進(jìn)行分級(jí)：4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)：證候部分》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]383擬定寒凝血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：局部冷痛，痛處固定。次癥：形寒畏冷。舌脈：舌質(zhì)紫暗，苔白，脈沉遲而澀。具備全部主癥及次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中重度癌痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和寒凝血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；近3個(gè)月未接受放療或化療、手術(shù)；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 皮膚過(guò)敏或皮膚嚴(yán)重感染者；合并心、肝、腎等嚴(yán)重臟器功能損害者；智力及認(rèn)知功能障礙，無(wú)法正常交流溝通者；其他疼痛類(lèi)型患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予三階梯止痛法：中度癌痛患者予第二階梯療法，口服鹽酸曲馬多緩釋片（山東新華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990062，0.1 g/片）0.1 g/次，1 次/12 h；重 度 癌 痛 患 者予第三階梯療法，口服鹽酸羥考酮緩釋片[萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140124，10 mg/片]10 mg/次，1 次/12 h。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用白乳散穴位貼敷。白乳散處方：白芍、乳香、沒(méi)藥、干姜、桂枝、吳茱萸、全蝎、炙甘草、冰片。由南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院制劑室按4∶3∶3∶2∶2∶2∶2∶2∶1的劑量比例取上述中藥飲片，制備成散劑，密封貯存?zhèn)溆?。取穴：主穴取阿是穴及雙側(cè)足三里、三陰交、關(guān)元、血海；配穴根據(jù)癌癥類(lèi)型的不同配以相應(yīng)的雙側(cè)背俞穴。具體操作方法：使用時(shí)取適量甘油將藥物粉末調(diào)成糊狀，對(duì)局部皮膚進(jìn)行清潔后敷于相應(yīng)穴位，每次貼敷8 h，每日1次。

2組均以治療1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 止痛臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO疼痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]并結(jié)合NRS評(píng)分[4]判定。完全緩解（CR）：無(wú)疼痛，NRS評(píng)分=0分。部分緩解（PR）：疼痛較前明顯減輕，NRS評(píng)分較前減少≥1/2、≤3/4。輕度緩解（MR）：疼痛較前減輕，NRS評(píng)分較前減少＜1/2。無(wú)效（NR）：疼痛無(wú)緩解，NRS評(píng)分未減少。總有效率（%）=[（CR例數(shù)+PR例數(shù)+MR例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.1.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]384擬定。于治療前后對(duì)2 組患者進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分，將主癥（局部冷痛）按嚴(yán)重程度無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分，將次癥（形寒畏冷）、舌質(zhì)紫暗按嚴(yán)重程度無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，脈象不計(jì)分。中醫(yī)證候總分為各單項(xiàng)評(píng)分之和。

3.1.3 疼痛程度評(píng)分 治療前后應(yīng)用NRS對(duì)2組患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)分。將疼痛程度用數(shù)字0～10依次表示，0分為無(wú)痛，10分為最劇烈的疼痛，由患者標(biāo)出一個(gè)最能代表自身疼痛程度的數(shù)字。

3.1.4 睡眠質(zhì)量評(píng)分 治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[8]對(duì)2 組患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。PSQI評(píng)分總分值為21分，分值越高說(shuō)明睡眠質(zhì)量越差。

3.1.5 生存質(zhì)量評(píng)分 治療前后運(yùn)用卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）[9]評(píng)價(jià)2組患者的生存質(zhì)量。KPS評(píng)分總分值為100分，分值越高說(shuō)明生存質(zhì)量越好。

3.1.6 疼痛相關(guān)細(xì)胞因子 治療前后分別抽取2 組患者空腹靜脈血5 mL作為檢測(cè)樣本，待15 min自然凝固后進(jìn)行離心，取上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯，型號(hào)：AU2700）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清5-羥色胺（5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平。

3.1.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間觀察2組患者有無(wú)皮膚紅腫、皮膚破潰、惡心嘔吐、便秘、肝功能異常等不良事件發(fā)生。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者止痛臨床療效比較 治療后治療組患者止痛總有效率為91.67%，明顯高于對(duì)照組的81.25%（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者止痛臨床療效比較

3.3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前2組患者局部冷痛、形寒畏冷、舌質(zhì)紫暗中醫(yī)證候評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組上述評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.05），對(duì)照組除形寒畏冷外，其余各項(xiàng)評(píng)分及總分均明顯低于本組治療前（P＜0.05）；治療后治療組除形寒畏冷外，其余各項(xiàng)評(píng)分及總分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 局部冷痛 形寒畏冷 舌質(zhì)紫暗 總分治療組 48 治療前 4.08±1.30 2.17±0.60 2.02±0.70 8.27±2.34治療后 1.83±0.91*# 0.83±0.63* 0.92±0.61*# 3.60±1.68*#對(duì)照組 48 治療前 4.13±1.27 2.29±0.68 2.17±0.63 8.58±2.09治療后 3.08±1.37* 1.83±0.69 1.60±0.61* 6.52±1.84*

3.3.3 2組患者治療前后NRS、PSQI、KPS評(píng)分比較 治療前2組患者NRS、PSQI、KPS評(píng) 分比 較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者NRS、PSQI評(píng)分均明顯低于本組治療前（P＜0.05），治療組上述評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后2組患者KPS評(píng)分均明顯高于治療前，治療組明顯高于本組對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后NRS、PSQI、KPS評(píng)分比較（±s） 單位：分

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后NRS、PSQI、KPS評(píng)分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 NRS評(píng)分 PSQI評(píng)分 KPS評(píng)分治療組 48 治療前 6.42±1.03 17.25±2.03 54.50±6.88治療后 3.17±1.04*# 7.79±1.89*# 79.88±7.51*#對(duì)照組 48 治療前 6.03±1.12 16.92±2.13 56.27±7.45治療后 4.25±1.33* 12.52±2.19* 63.79±7.09*

3.3.4 2組患者治療前后血清5-HT、β-EP水平比較 治療前2組患者血清5-HT、β-EP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者血清5-HT水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后2組患者血清β-EP水平明顯高于本組治療前（P＜0.05），治療組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清5-HT、β-EP水平比較（±s） 單位：ng/mL

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清5-HT、β-EP水平比較（±s） 單位：ng/mL

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 5-HT β-EP治療組 48 治療前 201.06±6.41 134.53±6.98治療后 130.63±5.34*# 190.45±6.72*#對(duì)照組 48 治療前 200.73±6.14 133.72±6.23治療后 161.02±6.05* 161.28±6.46*

3.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中，2組患者均出現(xiàn)輕微的與治療方式相關(guān)的不良反應(yīng)，未做特殊處理，可自行消失。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%，明顯低于對(duì)照組的22.92%（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 治療組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4 討論

癌痛是癌癥患者常見(jiàn)癥狀，初起多表現(xiàn)為間歇性鈍痛，隨著疾病的進(jìn)展則表現(xiàn)為持續(xù)性鈍痛或刀割樣疼痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前，三階梯止痛藥物臨床運(yùn)用廣泛，但此類(lèi)藥物的成癮性與毒副作用不容忽視。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南建議，當(dāng)疼痛治療效果不佳或需減少疼痛藥物劑量時(shí)，強(qiáng)烈推薦針灸療法作為治療疼痛的補(bǔ)充方式[10]。穴位貼敷是在中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴理論的指導(dǎo)下，將中藥與腧穴的功效相結(jié)合，通過(guò)刺激穴位，促使藥物吸收，發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑的作用，達(dá)到內(nèi)外同治的效果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外感邪毒、素體內(nèi)虛、七情內(nèi)傷均可導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，邪毒內(nèi)積，久而形成有形之腫塊，影響氣血運(yùn)行而出現(xiàn)疼痛癥狀，此為不通則痛；若不及時(shí)干預(yù)，邪毒久留體內(nèi)，耗傷人之氣血，筋肉關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)，亦可出現(xiàn)疼痛癥狀，此為不榮則通[11]?！端貑?wèn)·舉痛論》曰：“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮蜷，縮蜷則脈絀急，絀急則外引小絡(luò)，故卒然而痛?！卑┌Y患者正氣虧虛，若寒客機(jī)體，收引凝滯，導(dǎo)致體內(nèi)氣血運(yùn)行失暢，阻滯經(jīng)絡(luò)，筋肉關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)，則易誘發(fā)疼痛。當(dāng)以溫經(jīng)散寒、活血化瘀止痛為主要治則。白乳散由《傷寒論》中甘草干姜湯、芍藥甘草湯加減而成。方中白芍、炙甘草養(yǎng)血斂陰、舒緩止痛；干姜、炙甘草辛甘化陽(yáng)、散寒止痛；乳香、沒(méi)藥辛溫性善走竄，能活血化瘀、消腫止痛；桂枝、吳茱萸溫經(jīng)通絡(luò)、散寒止痛；全蝎性善走竄，攻毒散結(jié)、活血通絡(luò)止痛；冰片可促進(jìn)藥物吸收。諸藥合用，共奏溫經(jīng)散寒、活血化瘀止痛之效。穴位選取阿是穴、足三里、三陰交可疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血；關(guān)元為足三陰與任脈之會(huì)，有補(bǔ)腎培元、溫陽(yáng)散寒之功；血海為脾經(jīng)之要穴，有行血祛瘀之效；再依癌癥類(lèi)型不同，選取相應(yīng)的背俞穴，可調(diào)理臟腑，提高治療效果。本研究結(jié)果表明，三階梯止痛藥物聯(lián)合白乳散穴位貼敷可顯著改善中重度癌痛患者的中醫(yī)證候評(píng)分、疼痛程度評(píng)分、睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量，且療效明顯優(yōu)于單純使用三階梯止痛藥物。

5-HT是一種神經(jīng)介質(zhì)，可作用于痛覺(jué)感受神經(jīng)，介導(dǎo)痛覺(jué)的產(chǎn)生及加重，癌痛患者血清5-HT濃度水平一般與疼痛程度呈正相關(guān)[12-13]。β-EP是內(nèi)源性阿片肽物質(zhì)，其通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，抑制傷害性感受器興奮來(lái)介導(dǎo)痛覺(jué)的傳遞，其外周血血清濃度與疼痛呈負(fù)相關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果提示，三階梯止痛藥物聯(lián)合白乳散穴位貼敷對(duì)癌痛患者血清5-HT、β-EP含量有明顯調(diào)節(jié)作用，且其作用效果明顯優(yōu)于單用三階梯止痛法，初步推斷中藥穴位貼敷可能通過(guò)抑制5-HT的分泌、促進(jìn)β-EP的生成，從而使患者痛閾升高，提高了鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

在對(duì)不良反應(yīng)的觀察發(fā)現(xiàn)：治療組出現(xiàn)3例皮膚紅腫，但均不嚴(yán)重，未做干預(yù)；對(duì)照組惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于治療組。說(shuō)明白乳散穴位貼敷安全性高，且可能對(duì)三階梯止痛藥物的不良反應(yīng)有一定的干預(yù)作用，需做進(jìn)一步研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上，在使用三階梯止痛法的基礎(chǔ)上加用白乳散穴位貼敷可顯著改善中重度癌痛患者的中醫(yī)證候、疼痛程度、睡眠質(zhì)量和生存質(zhì)量，有效抑制5-HT的分泌、促進(jìn)β-EP的生成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高。但本研究也存在一定的局限性，所納入的樣本量較少，未來(lái)可通過(guò)大樣本、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)觀察該療法的有效性及安全性。同時(shí)將進(jìn)一步開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，深入探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用白乳散穴位貼敷治療中重度癌痛提供更多依據(jù)。