沙庫巴曲纈沙坦治療AMI后射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的療效研究

張曉旭 楊文奇

摘要：目的 探討沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死（AMI）后射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）患者的療效及安全性。方法 將102例AMI后HFmrEF患者依治療方案的不同分為對照組和試驗(yàn)組，各51例。對照組給予AMI常規(guī)治療及抗心力衰竭（HF）治療，在無禁忌證前提下使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）；試驗(yàn)組在對照組治療的基礎(chǔ)上將ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦。治療6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組患者治療后總有效率，比較治療前后心功能、N末端B型腦鈉鈦前體（NT-proBNP）及血清C反應(yīng)蛋白（CRP），記錄治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，Kaplan-Meier法分析2組患者治療6個(gè)月累積心血管死亡率、HF再住院率及無終點(diǎn)事件生存率。結(jié)果 治療6個(gè)月，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，2組患者治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、二尖瓣環(huán)E峰與A峰比值（E/A）及6 min步行距離（6MWD）均增加，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左房內(nèi)徑（LAD）均降低（均P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組LVEF、SV、E/A及6MWD高于對照組，LVEDD及LAD低于對照組（均P＜0.05）。與治療前比較，2組患者治療后NT-proBNP和CRP均降低（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組NT-proBNP及CRP低于對照組（P＜0.05）。試驗(yàn)組累積心血管死亡率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.9% vs. 5.9%，P=0.524），試驗(yàn)組累積HF再住院率低于對照組（9.8% vs. 23.5%，P=0.042），累積無終點(diǎn)事件生存率高于對照組（86.3% vs. 70.6%，P=0.037）。結(jié)論 沙庫巴曲纈沙坦相較于ACEI/ARB治療AMI后HFmrEF患者更安全有效，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：心肌梗死；急性??；心力衰竭；藥物評價(jià)；沙庫巴曲纈沙坦；療效

中圖分類號：R541.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230587

Clinical study of sacubitril valsartan in the treatment of patients with heart failure of midrange ejection fraction after acute myocardial infarction

Abstract： Objective To investigate the efficacy and safety of sacubitril valsartan in the treatment of heart failure （HF） of midrange ejection fraction（HFmrEF）in patients after acute myocardial infarction （AMI）. Methods A total of 102 patients with HFmrEF after AMI were divided into the control group and the experimental group， with 51 cases in each group. The control group was given conventional treatment for AMI and anti-HF treatment， and the angiotensin-converting enzyme inhibitor （ACEI）/ angiotensin Ⅱ receptor blocker （ARB） was used without contraindications. The experimental group was replaced by ACEI/ARB with sacubitril valsartan on the basis of the control group. After 6 months of treatment， the total effective rates of the two groups after treatment were analyzed， and the cardiac function， N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） and serum inflammatory factor C-reactive protein （CRP） were compared before and after treatment. The occurrence of adverse reactions after treatment was recorded. Kaplan-Meier method was used to analyze the cumulative cardiovascular mortality， HF rehospitalization rate and end-event-free survival after 6 months of treatment in two groups. Results After treatment， there was no significant difference in the occurrence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. The total effective rate was higher in the experimental group than that of the control group （P＜0.05）. Compared with before treatment， left ventricular ejection fraction （LVEF）， stroke volume （SV）， mitral diastolic blood flow velocity E peak and A peak ratio （E/A） and 6 min walking distance （6MWD） were increased in the two groups， and left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and left atrial diameter （LAD） were decreased in the two groups after treatment （all P＜0.05）. After treatment， LVEF， SV， E/A and 6MWD were higher in the experimental group than those in the control group （P＜0.05）. LVEDD and LAD were lower than those in the control group （all P＜0.05）. Compared with results before treatment， NT-proBNP and CRP were decreased after treatment in the experiment group than those in the control group （P＜0.05）. There was no significant difference in the cumulative cardiovascular mortality between the experiment group and the control group （3.9% vs. 5.9%，P=0.524）. The cumulative HF rehospitalization rate was lower in the experimental group than that of the control group （9.8% vs. 23.5%，P=0.042）. The cumulative end-point-free survival rate was higher in the experiment group than that of the control group （86.3% vs. 70.6%， P=0.037）. Conclusion Sacubitril valsartan is safer and more effective than ACEI/ARB in the treatment of AMI patients with HFmrEF， and it is worthy of clinical promotion.

Key words： myocardial infarction; acute disease; heart failure; drug evaluation; sacubitril valsartan; curative effect

心力衰竭（HF）是心血管疾病終末期常見結(jié)果，潛在的結(jié)構(gòu)性或功能性心臟病是HF的先決條件，其中急性心肌梗死（AMI）是較常見的HF原因之一［1］。HF通常分為射血分?jǐn)?shù)降低型HF（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留型HF（HFpEF）。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）HF診療指南［2］引入了第3個(gè)類別——射血分?jǐn)?shù)中間值HF（HFmrEF），目前臨床上尚無統(tǒng)一的HFmrEF治療指南或共識。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，可改善心肌功能障礙，提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），預(yù)防HF并降低AMI所致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦可改善慢性HFrEF患者的預(yù)后及生活質(zhì)量［5-6］，提高心功能，安全性較好［7］。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療AMI后HFmrEF患者的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年1—10月就診于丹東市第一醫(yī)院心內(nèi)科的102例AMI后HFmrEF患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《2020心肌梗死后心力衰竭防治專家共識》中早發(fā)AMI后HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組時(shí)心臟超聲檢查確認(rèn)患者LVEF為0.40～0.49；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ—Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：對ARNI類藥物過敏者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；未按醫(yī)囑服藥或未達(dá)最大耐受劑量者；病史不清、無法言語、精神異常等影響資料收集和分析者；入院前已患有高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol/L）、癥狀性低血壓、血管性水腫或嚴(yán)重肝腎功能不全者；伴有嚴(yán)重創(chuàng)傷、細(xì)菌感染、惡性腫瘤及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病者。本研究通過丹東市第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。依治療方案的不同分為對照組和試驗(yàn)組，各51例，2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、再灌注策略［經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）/靜脈溶栓］、NYHA心功能分級、既往史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 對照組給予AMI常規(guī)治療及利尿、抗血小板聚集、擴(kuò)血管等常規(guī)抗HF治療，在無禁忌證前提下使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），并根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、癥狀及檢查結(jié)果合理調(diào)整用藥方案。試驗(yàn)組在對照組治療的基礎(chǔ)上將治療中的ACEI/ARB類藥物替換為沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190001）進(jìn)行治療。具體用藥：在使用沙庫巴曲纈沙坦治療前，先停止使用ACEI/ARB類藥物36 h，使用時(shí)從小劑量開始，25 mg/次，2次/d，在服藥過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者血壓，每2～4周沙庫巴曲纈沙坦劑量加倍，根據(jù)患者病情進(jìn)展及時(shí)調(diào)整藥物劑量，直至最大耐受劑量200 mg/次，2次/d。2組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 治療前，記錄所有患者收縮壓、舒張壓、心率（HR）、血肌酐（Scr）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）及用藥情況（降血脂藥、抗血小板聚集藥、硝酸酯類、利尿劑、β受體阻滯藥、地高辛）。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)NYHA心功能分級改善標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)顯效、有效及無效者數(shù)。治療6個(gè)月后統(tǒng)計(jì)總有效率，失訪或因心血管死亡患者不計(jì)入療效判定，總有效率=（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.3 心功能、N末端B型腦鈉鈦前體（NT-proBNP）及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）檢測 治療前及治療6個(gè)月，多普勒超聲測定2組患者LVEF、每搏輸出量（SV）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣環(huán)E峰與A峰比值（E/A），記錄6 min步行距離（6MWD）；檢測治療前及治療6個(gè)月NT-proBNP及CRP。失訪或因心血管死亡患者不計(jì)入觀察。

1.3.4 不良反應(yīng)及終點(diǎn)事件發(fā)生情況 所有患者每月門診隨訪1次，持續(xù)6個(gè)月。記錄2組患者在治療6個(gè)月內(nèi)腎功能損害、高鉀血癥、低血壓和血管性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況，失訪或因心血管死亡患者不計(jì)入觀察。以心血管死亡或HF再住院為終點(diǎn)事件，隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組患者治療后累積心血管死亡率、因HF再住院率及無終點(diǎn)事件生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Graph Pad Prism 8.0作圖。正態(tài)分布計(jì)量資料用[[x] ±s

]表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用Log-rank χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前一般資料比較 2組收縮壓、舒張壓、HR、Scr、Hb、PLT和用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 住院及隨訪情況 治療6個(gè)月內(nèi)，對照組和試驗(yàn)組各有2例失訪；2組患者共有5例發(fā)生心血管死亡，其中試驗(yàn)組2例，對照組3例。對照組４例發(fā)生不良反應(yīng)中低血壓2例、腎功能不全2例，試驗(yàn)組４例不良反應(yīng)中低血壓3例、腎功能不全1例，均經(jīng)調(diào)整藥物劑量而改善，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 組間比較：治療前，2組心功能各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，與對照組比較，試驗(yàn)組LVEF、SV、E/A及6MWD增加，LAD及LVEDD降低（P＜0.05）。組內(nèi)比較：與治療前比較，治療后2組LVEF、SV、E/A及6MWD均增加，LVEDD、LAD均降低（P＜0.01）。見表4。

2.4 2組患者治療前后CRP及NT-proBNP比較 治療前，2組患者CRP及NT-proBNP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者CRP和NT-proBNP均低于治療前（P＜0.01），且試驗(yàn)組CRP、NT-proBNP較對照組降低（P＜0.05），見表5。

2.5 生存分析 治療6個(gè)月，試驗(yàn)組和對照組累積心血管死亡率分別為3.9%和5.9%（Log-rank χ2=0.406，P=0.524），累積HF再住院率分別為9.8%和23.5%（Log-rank χ2=4.120，P=0.042），累積無終點(diǎn)事件生存率分別為86.3%和70.6%（Log-rank χ2=4.360，P=0.037），見圖1。

3 討論

AMI可導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死、細(xì)胞外基質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)。目前研究證實(shí)，PCI機(jī)械血運(yùn)重建術(shù)可以改善冠狀動(dòng)脈病變，降低AMI患者病死率，但治療后患者仍存在HF的可能［8］。沙庫巴曲纈沙坦具有獨(dú)特的雙重抑制作用，即在阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活的同時(shí)，又能抑制腦啡肽酶活性，是近年來HF治療的突破性藥物［9-10］。NT-proBNP是由前體B型鈉尿肽（BNP）分解而成，其穩(wěn)定性強(qiáng)且半衰期長，是評價(jià)心肌損傷的重要指標(biāo)。在一項(xiàng)涉及LVEF＞0.4的HF患者的臨床試驗(yàn)中顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療4周可以明顯降低NT-proBNP水平，降低的程度不受試驗(yàn)前治療藥物的影響［11］。本研究結(jié)果亦顯示，2組患者治療后NT-proBNP水平較治療前均明顯降低，且試驗(yàn)組下降幅度明顯高于對照組。Pieske等［11］研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦并未改善HF患者的6MWD。但本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較ACEI/ARB更能改善HFmrEF患者6MWD，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力。LVEF是反映心臟收縮功能最常用的指標(biāo)，其大小與HFrEF患者的無終點(diǎn)事件生存率呈正相關(guān)［12］。相關(guān)研究顯示，在AMI后HFrEF和HFpEF患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦在增加LVEF方面優(yōu)于ACEI，但并未對HFmrEF患者的臨床療效進(jìn)行分析［13］。本研究結(jié)果顯示，2組患者LVEF和SV均高于治療前，LAD均低于治療前，且試驗(yàn)組變化幅度明顯大于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦改善AMI后HFmrEF患者的心室收縮功能的效果優(yōu)于ACEI/ARB。RAAS的過度激活會導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化，甚至壞死，最終導(dǎo)致左心室重構(gòu)。Frantz等［8］研究認(rèn)為，左心室重構(gòu)是HF發(fā)生、發(fā)展的決定性因素。LVEDD是反映HF患者心室重構(gòu)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的LVEDD均低于治療前，且試驗(yàn)組較對照組明顯降低，表明沙庫巴曲纈沙坦相較于ACEI/ARB更能有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善患者心功能，提高患者的生活質(zhì)量。Nagueh［14］研究發(fā)現(xiàn)，心肌的肥厚和纖維化會導(dǎo)致心臟舒張功能減退，在多數(shù)心血管疾病發(fā)展過程中，心臟舒張功能障礙常先于收縮功能障礙出現(xiàn)，可用于HF的診斷和預(yù)后評估。既往研究顯示，E/A的異常（>2或<1）可能是由心臟舒張功能不全引起，而沙庫巴曲纈沙坦可以改善E/A，對HFpEF患者療效顯著［15］。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后E/A較治療前明顯改善，且試驗(yàn)組較對照組更為顯著，表明沙庫巴曲纈沙坦可以改善HF患者的心臟舒張功能。AMI后HF會導(dǎo)致心肌損傷、炎癥及氧化應(yīng)激等病理生理改變。Oprescu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血清炎性因子CRP與AMI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可以明顯降低AMI后HFmrEF患者的CRP，表明沙庫巴曲纈沙坦可以抑制AMI后HF的炎癥反應(yīng)，改善心功能。以心血管死亡或HF再住院為終點(diǎn)事件，試驗(yàn)組累積無終點(diǎn)事件生存率高于對照組，證實(shí)了試驗(yàn)組的預(yù)后優(yōu)于對照組。B?hm等［17］研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦比ACEI/ARB降低血壓效果更明顯，但有導(dǎo)致低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果亦顯示，2組患者均出現(xiàn)少數(shù)低血壓的情況，但均可以通過調(diào)整藥物用量來改善。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低AMI后HFmrEF患者的NT-proBNP水平，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，改善患者臨床預(yù)后，其效果優(yōu)于ACEI/ARB，可以作為一個(gè)安全有效的治療選擇，值得臨床推廣。然而，HFmrEF是一種獨(dú)特的表型，仍需大樣本長期臨床研究來進(jìn)一步探索沙庫巴曲纈沙坦對其臨床療效及安全性。

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