急性缺血性腦卒中患者血清指標(biāo)與病情和預(yù)后的關(guān)系

丁波 龔潔芹 沈李奎

摘要：目的 探討急性缺血性腦卒中（AIS）患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、低密度脂蛋白（LDL）、β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）水平與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和預(yù)后的關(guān)系。方法 選取AIS靜脈溶栓患者（溶栓組）106例、未溶栓患者（未溶栓組）30例和健康體檢者（對(duì)照組）95例。將溶栓患者根據(jù)溶栓后是否靜脈再通分為再通組41例和未通組65例，依據(jù)NIHSS評(píng)分分為輕度組45例、中度組36例、重度組25例，通過改良Rankin量表（mRS）評(píng)分分為預(yù)后良好組65例和預(yù)后不良組41例。對(duì)比不同分組情況下4種血清指標(biāo)水平，并分析其與NIHSS評(píng)分及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 106例溶栓患者靜脈再通率為38.68%（41/106）；再通組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通組（P＜0.05）；對(duì)照組、溶栓組、未溶栓組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.05）；4種血清指標(biāo)隨溶栓患者病情加重而上升，且與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；高水平血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1是溶栓患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其聯(lián)合預(yù)測(cè)溶栓患者預(yù)后不良的曲線下面積（AUC）、特異度均高于單一指標(biāo)檢測(cè)（P＜0.05）。結(jié)論 血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平在AIS患者中呈高表達(dá)，可作為病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的重要參考指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：缺血性卒中；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；低密度脂蛋白；β淀粉樣蛋白1-42；可溶性細(xì)胞間黏附分子1；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R743.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231051

Relationship between serum indexes， pathogenetic condition and prognosis in patients with acute ischemic stroke

Abstract： Objective To discuss the relationship between serum lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）， low-density lipoprotein （LDL）， amyloid beta 1-42 （Aβ1-42） and soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） levels， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score and prognosis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 106 patients with AIS who underwent intravenous thrombolysis （the thrombolysis group）， 30 AIS patients without thrombolysis （the non-thrombolysis group） and 95 healthy individuals （the control group） were included in the study. The thrombolysis group was divided into the recanalization group （n=41） and the non-recanalization group （n=65） according to whether the vein was recanalized after thrombolysis. Patients were divided into the mild group （n=45）， the moderate group （n=36） and the severe group （n=25） based on the NIHSS score. They were divided into the good prognosis group （n=65） and the poor prognosis group （n=41） based on the modified Rankin Scale （mRS） score. Serum levels of four indexes in different groups were compared. Their relationship with the NIHSS score and the prognosis was analyzed. Results The vein recanalization rate in 106 patients with thrombolysis was 38.68% （41/106）. Serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 levels were lower in the recanalization group than those in the non-canalization group （P＜0.05）. Serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 levels increased successively in the control group， the thrombolysis group and the non-thrombolysis group （P＜0.05）. The 4 serum indexes increased with the aggravation of disease condition， and were positively correlated with NIHSS score （P＜0.05）. High serum levels of Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 were risk factors for poor prognosis of patients with thrombolysis （P＜0.05）. The area under the curve （AUC） and specificity of the combination of 4 serum indexes for predicting poor prognosis of patients with thrombolysis were higher than those of prediction with single index （P＜0.05）. Conclusion The expression levels of serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 in patients with AIS are high. They can be used as important reference indexes for disease condition monitoring and prognosis evaluation.

Key words： ischemic stroke; lipoprotein-associated phospholipase a2; low density lipoprotein; amyloid beta 1-42; soluble intercellular adhesion molecule 1; prognosis

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦供血?jiǎng)用}閉塞或狹窄引發(fā)腦組織壞死，致殘率和致死率較高［1-2］。目前，臨床主要依賴于CT或MRI等影像技術(shù)對(duì)AIS患者的病情進(jìn)行診斷，但預(yù)后分析不足。臨床研究表明，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase a2，Lp-PLA2）可作為心腦血管疾病發(fā)病的預(yù)測(cè)因子之一［3］。低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的作用主要是運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞，其水平升高可誘發(fā)腦卒中的發(fā)生［4］。β淀粉樣蛋白1-42（β amyloid protein 1-42，Aβ1-42）具備較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，能損傷神經(jīng)元，繼而誘發(fā)缺血缺氧損傷，增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］。可溶性細(xì)胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）與神經(jīng)損傷密切相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)缺血性腦卒中后血管性癡呆具有較高的價(jià)值［6］。然而，單一血清指標(biāo)評(píng)估均具有一定局限性，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估可為臨床診斷提供更多的可靠性。本研究旨在分析血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1在AIS患者中的表達(dá)水平，并探究其與患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分及預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年9月—2022年9月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院接受靜脈溶栓的AIS患者106例為溶栓組，男58例，女48例，年齡41～69歲，平均（55.79±5.87）歲；30例AIS未溶栓患者作為未溶栓組，男17例，女13例，年齡42～63歲，平均（54.77±5.04）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：AIS診斷均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》，經(jīng)CT、MRI影像檢查確診；均為首次發(fā)?。混o脈溶栓患者發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5 h，4.5 h＜未溶栓患者發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；AIS溶栓患者無靜脈溶栓禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常者；近期有手術(shù)史、外傷史、顱內(nèi)出血等；凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)異常者，患有惡性腫瘤者；患有嚴(yán)重感染者；入組前接受過抗血小板聚集、抗凝等治療；心源性栓塞導(dǎo)致腦梗死者。另納入同期健康體檢者95例為對(duì)照組，男52例，女43例，年齡40～70歲，平均（55.68±5.83）歲。3組性別（c2=0.040）、年齡（F=0.383）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究所有患者及家屬均知情同意，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫審：HG-2023-006）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 溶栓組患者入院后根據(jù)時(shí)間窗及病情具體情況采取靜脈溶栓治療，注射阿替普酶0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中10%的總藥量在1 min內(nèi)靜脈注射，余90%在1 h內(nèi)靜脈滴注。溶栓后2～8 h通過頭顱CT血管造影術(shù)（CT angiography，CTA）聯(lián)合腦CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）判斷靜脈溶栓后的再通情況。依據(jù)靜脈再通情況將溶栓患者分為再通組（41例）和未通組（65例）。未溶栓組給予抗栓、降脂、改善循環(huán)、腦保護(hù)等治療。

1.2.2 病情評(píng)估 根據(jù)入院時(shí)NIHSS評(píng)分［7］將溶栓組患者分為輕度組（≤4分）45例、中度組（5～15分）36例、重度組（≥16分）25例。

1.2.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 取體檢健康者清晨空腹靜脈血5 mL，取AIS患者治療前靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上清液，保存于-70 ℃，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Lp-PLA2、Aβ1-42水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；采用雙抗夾心法檢測(cè)血清sICAM-1水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司；免疫透射比濁法檢測(cè)血清LDL水平，試劑盒購(gòu)自中國(guó)上海恒遠(yuǎn)生物科技公司。

1.2.4 預(yù)后分析 患者治療3個(gè)月后，依據(jù)改良Rankin量表（rankin scale，mRS）［8］評(píng)分將溶栓組患者分為2個(gè)亞組，其中mRS評(píng)分0～2分，為預(yù)后良好組（65例）；mRS評(píng)分3～5分或6分（死亡），為預(yù)后不良組（41例），分析血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平對(duì)AIS溶栓患者預(yù)后的影響及對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同分組情況下血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平；分析AIS溶栓患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性，進(jìn)而分析上述指標(biāo)對(duì)AIS溶栓患者預(yù)后的影響和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用c2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較使用單因素方差分析，組間多重比較使用LSD-t法；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；影響因素分析用二元Logistic回歸；受試者工作特征（ROC）曲線分析4種指標(biāo)對(duì)AIS患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同分組患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平比較

2.1.1 再通組與未通組 AIS溶栓患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，靜脈再通率為38.68%（41/106）；再通組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通組（P＜0.01），見表1。

2.1.2 溶栓組、未溶栓組與對(duì)照組 對(duì)照組、溶栓組、未溶栓組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.01），見表2。

2.1.3 不同病情AIS溶栓患者 輕度組、中度組、重度組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.01），見表3。

2.2 相關(guān)性分析 AIS患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（r分別為0.494、0.549、0.607及0.544，均P＜0.05）。

2.3 預(yù)后分析 與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均升高（P＜0.01），見表4。以AIS溶栓患者預(yù)后情況（預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0）為因變量，以血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平為自變量，二元Logistic回歸分析顯示，較高水平血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1為AIS溶栓患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5。

2.4 ROC分析 血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS溶栓患者預(yù)后不良的AUC、特異度均高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)，見表6、圖1。

3 討論

AIS是腦循環(huán)障礙性疾病，具有起病急、病情變化快等特點(diǎn)，腦梗死體積較大和神經(jīng)缺損程度較為嚴(yán)重可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、偏癱等，致殘率較高，可危及患者生命［9］。現(xiàn)階段臨床患者在進(jìn)行溶栓取栓、抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等治療后，認(rèn)知及行為功能障礙仍然存在。因此，基于生物學(xué)因子的探討及分析對(duì)AIS病情進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估具有積極的臨床意義。

動(dòng)脈粥樣硬化是AIS主要病理基礎(chǔ)，Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)，可增加斑塊的不穩(wěn)定性，誘發(fā)心血管事件發(fā)生及血栓的形成［11］。楊玉梅等［12］研究顯示，腦梗死患者Lp-PLA2水平較健康體檢人群顯著升高。本研究中106例AIS患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，靜脈再通率為38.68%（41/106）；再通組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通組，表明以上血清指標(biāo)與AIS靜脈溶栓效果有關(guān)。此外，對(duì)照組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平低于溶栓組和未溶栓組，表明上述血清指標(biāo)與AIS的發(fā)生也密切相關(guān)。LDL可運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織，其攜帶的膽固醇聚集于動(dòng)脈壁，繼而引發(fā)動(dòng)脈硬化，促進(jìn)AIS的發(fā)生［13］。Aβ是由淀粉樣前蛋白發(fā)生水解后產(chǎn)生的多肽，在血液、腦間質(zhì)液中循環(huán)，其中Aβ1-42毒性較強(qiáng)，且易于聚集，能殺死神經(jīng)元，繼而出現(xiàn)缺血缺氧性損傷，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AIS的發(fā)生［14］。sICAM-1為免疫球蛋白超家族成員，可促進(jìn)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，繼而增加動(dòng)脈粥樣硬化和AIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。本研究結(jié)果顯示，溶栓組上述血清指標(biāo)低于未溶栓組，其原因可能為2組患者發(fā)病至入院時(shí)間存在差異，發(fā)病至入院時(shí)間越長(zhǎng)，腦梗死時(shí)間越長(zhǎng)，周圍缺血半暗帶不斷縮小，隨之中心壞死區(qū)域增大，病情發(fā)展更快。本研究結(jié)果還顯示，AIS溶栓患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平隨病情加重而上升，且與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，提示以上血清指標(biāo)與AIS發(fā)展存在密切關(guān)系。李一璐等［16］研究亦顯示，血清Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)。分析原因?yàn)?，Lp-PLA2對(duì)膠質(zhì)基質(zhì)及斑塊纖維帽有降解作用，可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定；Lp-PLA2還可水解氧化LDL中的磷脂成分，生成促炎因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化過程［17］。LDL被血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的自由基氧化為ox-LDL，而ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等均有激活作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重病情［18］。汪東良等［19］研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42、sICAM-1對(duì)腦梗死后癡呆有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中Aβ1-42可使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成水平下降，對(duì)線粒體的功能及結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，增加氧自由基，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)增加氧化應(yīng)激水平，故具有一定的細(xì)胞毒性。游離于腦脊液中的Aβ1-42可對(duì)血腦屏障產(chǎn)生破壞作用，致使神經(jīng)元內(nèi)容物入血，引發(fā)神經(jīng)損傷，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。正常情況下，sICAM-1呈穩(wěn)定低表達(dá)，缺血性腦卒中發(fā)生后，經(jīng)活化的血小板及炎癥因子均能誘導(dǎo)其生成，sICAM-1從血管內(nèi)皮脫落后進(jìn)入血液。另一方面，sICAM-1通過活化白細(xì)胞釋放氧自由基，并提高蛋白酶活性，繼而對(duì)局部微小血管產(chǎn)生損傷，增加腦微出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)病情發(fā)展產(chǎn)生不良影響［20］。本研究中，預(yù)后不良組血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平較預(yù)后良好組更高，4種血清指標(biāo)均為AIS溶栓患者預(yù)后不良的影響因素，提示以上血清指標(biāo)與患者預(yù)后有關(guān)，臨床可逐一控制各項(xiàng)因素的影響，繼而降低不良預(yù)后的發(fā)生率。本研究ROC曲線分析證實(shí)，4種血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS患者預(yù)后不良的AUC、特異度均高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)，表明4種指標(biāo)對(duì)AIS溶栓患者預(yù)后不良具有較高的預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，AIS患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平明顯升高，以上指標(biāo)可用于監(jiān)測(cè)病情、評(píng)估預(yù)后，臨床應(yīng)對(duì)各項(xiàng)因素的影響進(jìn)行適當(dāng)控制，從而防止病情加重。

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