7種單抗注射液類新藥配伍后pH值及外觀穩(wěn)定性研究

蔣紅娟 王璐 夏軍龍

【摘要】目的：探討與分析7種單抗注射液類新藥配伍后pH值及外觀穩(wěn)定性情況。方法：研究時間為2022年1月—2022年12月，選擇7種單抗注射液類新藥與0.9%氯化鈉注射液進行配伍，測定藥物pH值、外觀穩(wěn)定性與含量變化情況。結(jié)果：7種單抗注射液類新藥配伍1、2及4h后，pH值明顯下降，且隨著配伍時間的增加，pH值下降趨勢更加明顯；配伍后，不溶性微粒數(shù)明顯增加，且隨著配伍時間的增加，不溶性微粒數(shù)上升趨勢更加明顯；配伍后，含量都有輕微降低，且隨著配伍時間的增加，含量降低趨勢更加明顯，但是都在99.0%以上。結(jié)論：7種單抗注射液類新藥配伍后pH值存在下降趨勢，不溶性微粒數(shù)存在上升趨勢，存在一定的時間依賴性，但是藥物含量基本保持穩(wěn)定狀況。

【關(guān)鍵詞】單抗注射液類新藥；配伍；pH值；外觀穩(wěn)定性

基金項目：陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院院級科研項目《7種單抗注射液類新藥配伍后pH及外觀穩(wěn)定性考察》（215KYJJ-202109）

Study on pH values and appearance stability of seven monoclonal antibody injection new drugs after compatibility

JIANG Hongjuan， WANG Lu， XIA Junlong

No.215 Hospital of Shaanxi Nuclear Industry， Xianyang， Shaanxi 712000， China

【Abstract】Objective：To explore and analyze the pH values and appearance stability of 7 cases new monoclonal antibody injection drugs after compatibility.Methods：The study period was from January 2022 to December 2022，and 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs were selected for compatibility with 0.9% sodium chloride injection.The drug pH，appearance stability and content changes were measured.Results：After compatibility for 1，2 and 4 hours，the pH value of 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs significantly decreased，and the trend of pH value decrease became more pronounced with the increase of compatibility time；After compatibility，the number of insoluble particles significantly increased，and with the increase of compatibility time， the upward trend of insoluble particle number became more obvious；After compatibility，the content showed a slight decrease，and with the increase of compatibility time，the trend of content reduction became more obvious，but all were above 99.0%.Conclusion：After the compatibility of 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs，the pH value shows a downward trend，and the number of insoluble particles shows an upward trend，with a certain time dependence.However， the drug content remains basically stable.

【Key Words】Monoclonal antibody injection type new drugs； Compatibility； pH value； Appearance stability

靜脈輸液作為我國目前臨床治療給藥的常用方法，作用快，療效高。PD-1/PD-L1類單抗注射液進入中國市場已有2年多，臨床使用時間尚短，其臨床配伍方法及配伍后藥物的穩(wěn)定性亟待研究。并且由于各種因素的影響，當(dāng)前，采用靜脈注射給藥引起的不良反應(yīng)人數(shù)比較多，占總藥物不良反應(yīng)的比例比較大[1]。尤其是靜脈輸液過程中的藥物外觀穩(wěn)定性差異與pH值劇烈波動而引起的過敏反應(yīng)和熱原反應(yīng)對人體健康造成嚴(yán)重而持久的危害，需要得到臨床重視[2]。同時，目前臨床上對PD-1/ PD-L1類單抗注射液應(yīng)用廣泛，但是其所帶來的不良反應(yīng)事件也日益增多，臨床上需要優(yōu)化其配置的條件，減少由于輸液導(dǎo)致的不良事件，保證患者的用藥安全[3]。本文探討與分析7種單抗注射液類新藥配伍后pH值及外觀穩(wěn)定性情況，為臨床用藥提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1.1 研究材料 本研究試驗藥品類型具體情況見表1，研究時間為2022年1月—2022年12月。甲醇、乙酸（國藥集團，色譜純）；0.9%氯化鈉注射液（西安京西雙鶴藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H61020015）；UHPLC型高效液相色譜儀[德國賽默飛世爾科技（中國）有限公司]；BP113D型分析電子天平（德國賽多利斯股份公司），賽默飛世爾科技中國的Thermo Barnstead水純化系統(tǒng)；貝爾分析儀器大連有限公司的VCPG型酸度計。由某某醫(yī)院藥理試驗小組（小組成員都具有5年及以上配伍經(jīng)驗，具有中級及以上職稱）進行配伍實驗，確保研究的客觀性。

1.2 研究方法

1.2.1 色譜條件 色譜柱為Venusil ASB C19，色譜柱為150mm×4.6mm，5μm，色譜柱及樣品的溫度為25℃，過柱的流速為10mL/min，上樣量為10μL；流動相：甲醇-水-三乙胺-磷酸為640∶360∶5∶1.5。檢測波長：284nm。

1.2.2 檢測樣品溶液制備 使用0.22μm濾膜將7種單抗注射液類新藥過濾，取200 μL樣品溶液待測。將7種單抗注射液類新藥和0.9%氯化鈉注射液各取100μL混合后以超純水稀釋后待測。

1.2.3 pH值及外觀穩(wěn)定性測定 在室溫（20.0±1.0）℃及不避光的條件下，觀察7種單抗注射液類新藥原液與配伍溶液（配伍時間分別為0h、1h、2h、4h）的外觀變化情況，測定7種單抗注射液類新藥與配伍溶液的pH值，并檢測不溶性微粒數(shù)。上述操作過程都在超凈工作臺上進行。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用（%）表示，進行x2檢驗，計量資料采用（x±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1 pH值變化對比 配伍后，藥物pH值明顯下降，且隨著配伍時間的增加，pH值下降趨勢更加明顯，如表2所示。

2.2 不溶性微粒數(shù)對比 配伍后，藥物不溶性微粒數(shù)明顯增加，且隨著配伍時間的增加，不溶性微粒數(shù)上升趨勢更加明顯，如表3所示。

2.3 含量變化對比 配伍后，藥物含量都有輕微降低，且隨著配伍時間的增加，含量降低趨勢更加明顯，但是都在99.0%以上，如表4所示。

隨著醫(yī)學(xué)水平的提高與社會經(jīng)濟的發(fā)展，當(dāng)前7種單抗注射液類新藥得到了廣泛應(yīng)用，顯著改善了很多患者的預(yù)后[4]。但是由于各種因素的影響，靜脈注射給藥引起的不良反應(yīng)占總藥物不良反應(yīng)的比例大，且PD-1/PD-L1在臨床使用頻率高，發(fā)生輸液不良事件的概率大，為此在臨床上要合理進行配伍[5]。本研究顯示7種單抗注射液類新藥配伍1、2及4h后，pH值明顯下降，且隨著配伍時間的增加，pH值下降趨勢更加明顯，表明7種單抗注射液類新藥配伍后pH值會呈現(xiàn)一定程度的下降，但是都維持堿性水平。有研究顯示單抗注射液類與各配伍溶液6h內(nèi)pH值穩(wěn)定，為此單抗注射液類在配伍后盡量在6h內(nèi)使用完[6]。有選擇報道了單抗注射液類新藥與多種輸液配伍穩(wěn)定情況，但各種輸液的pH值存在差異，但是在2h內(nèi)配伍使用完畢具有很好的安全性[7]。

不溶性微粒是導(dǎo)致靜脈輸液引起過敏反應(yīng)和熱原反應(yīng)等輸液不良反應(yīng)的高危因素，而配伍后藥物含量降低也是導(dǎo)致臨床治療效果治療不佳的重要原因[8]。有研究顯示在采用生理鹽水與葡萄糖溶液和單抗注射液類新藥配伍之后不會導(dǎo)致pH值的劇烈波動，但是會導(dǎo)致不溶微粒的大量增加[9]。尤其是采用電解質(zhì)溶液，更容易導(dǎo)致單抗注射液類新藥各種不同粒徑的不溶微粒的凝聚，使得不溶性微粒數(shù)增加。本研究顯示7種單抗注射液類新藥配伍1、2及4h后，不溶性微粒數(shù)明顯增加，且隨著配伍時間的增加，不溶性微粒數(shù)上升趨勢更加明顯；7種單抗注射液類新藥配伍1、2及4h后，含量都有輕微降低，且隨著配伍時間的增加，含量降低趨勢更加明顯，但是都在99.0%以上，表明7種單抗注射液類新藥配伍后不溶性微粒數(shù)會出現(xiàn)增加情況，但是不會影響藥物的含量。當(dāng)前有研究顯示，一些單抗注射液類新藥與化學(xué)藥物配伍后很可能會導(dǎo)致藥物成分的溶解度下降，出現(xiàn)不溶性微粒，從而出現(xiàn)渾濁或沉淀[10]。由于經(jīng)費問題，本次研究設(shè)置的時間點比較少，設(shè)置的配伍溶液也比較少，將在后續(xù)研究中探討。

綜上所述，7種單抗注射液類新藥配伍后pH值存在下降趨勢，不溶性微粒數(shù)會出現(xiàn)上升，存在一定的時間依賴性，但是藥物含量基本保持穩(wěn)定狀況。

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