阿托伐他汀鈣通過抑制NLRP3炎癥小體減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷的實驗研究

【摘要】 目的 探討阿托伐他汀鈣（Ator）對大鼠心肌缺血/再灌注（I/R）模型的影響及其作用機制。

方法 將SD大鼠隨機分為三組：假手術組（n=9）、I/R組（n=9）和治療組（n=9）。通過冠狀動脈左前降支的中上段結扎，成功構建了I/R大鼠模型。采用HE染色法觀察心肌細胞的病理學變化，并通過實時定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）、免疫組織化學法及Western Blot技術檢測NLRP3炎癥小體在大鼠心肌組織中的表達水平。

結果 （1）HE染色顯示假手術組大鼠心肌結構保持完整，心肌纖維排列有序；而I/R組大鼠心肌細胞排列紊亂，細胞間質(zhì)出現(xiàn)水腫，部分細胞發(fā)生壞死；治療組大鼠心肌結構破壞程度較I/R組顯著減輕。（2）RT-qPCR、免疫組織化學法及Western Blot檢測結果表明，與假手術組相比，I/R組大鼠心肌組織中NLRP3的表達顯著升高（P＜0.01）；治療組與I/R組相比，NLRP3的表達顯著降低（P＜0.05）。

結論 阿托伐他汀鈣預處理能夠有效抑制NLRP3的表達，從而減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷。

【關鍵詞】 缺血再灌注損傷；阿托伐他汀鈣；NLRP3炎癥小體；大鼠

中圖分類號：R542.2"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.12.003

Experimental study of atorvastatin calcium on the alleviation of myocardial

ischemia-reperfusion injury in rats by inhibiting NLRP3 inflammasome

[HJ2][HJ]

WEN Zhuomin1a， LIANG Limei1b， ZHOU Weijie2， LIANG Jiadong3a，

ZHANG Zhuohua3b， PAN Cunyu1a， JING Yuxin1a， LIN Guowu1a

（1a. Graduate School， 1b. School of Laboratory Medicine， Youjiang Medical" University for Nationalities， Baise 533000，

Guangxi， China;

2. Department of Medical Laboratory， the Affiliated Southwest Hospital of Youjiang

Medical University for Nationalities — Baise

People's Hospital， Baise 533000， Guangxi， China;

3a. Research Center for Life Sciences and Clinical Medicine， 3b. Department

of Cardiovascular Medicine，

Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effects and underlying mechanisms of atorvastatin calcium （Ator） in a rat model of myocardial ischemia/reperfusion （I/R）.

Methods Sprague-Dawley （SD） rats were randomly divided into three groups： sham surgery group （n=9）， I/R group （n=9）， and treatment group （n=9）. The pathological changes of cardiomyocytes were observed by HE staining， and the expression level of NLRP3 inflammasome in myocardial tissue of" rat was determined by real-time quantitative polymerase chain reaction （RT-qPCR）， immunohistochemistry and Western Blot technology.

Results （1） HE staining revealed that the myocardial structure of rats in the sham surgery group was intact with orderly arranged myocardial fibers; in contrast， the myocardial cells in the I/R group showed disordered arrangement， interstitial edema， and partial cell necrosis; the degree of myocardial structural damage in the treatment group significantly reduced compared to the I/R group.（2） The results of RT-qPCR， immunohistochemistry and Western Blot detection showed that compared with the sham operation group， the expression of NLRP3 in the myocardial tissue of rats in the I/R group significantly increased （Plt;0.01）; the expression of NLRP3 significantly reduced in the treatment group when compared to the I/R group （Plt;0.05）.

Conclusion Pretreatment with atorvastatin calcium" can effectively inhibit the expression of NLRP3， and thus alleviating myocardial ischemia-reperfusion inyury in rats.

【Keywords】 ischemia-reperfusion inyury; atorvastatin calcium; NLRP3 inflammasome; rat

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是一種嚴重威脅生命的心血管事件，在全球范圍內(nèi)具有較高的死亡率［1］。缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷發(fā)生在急性冠狀動脈閉塞后，當血流重新恢復至缺血心肌時，組織損傷會加劇。I/R發(fā)生的主要病理機制包括自噬、氧化應激、炎癥、凋亡和線粒體功能障礙等因素［2-3］，其中炎癥反應是I/R過程中的關鍵病理機制之一。研究表明，NLRP3炎性小體是細胞焦亡途徑中的關鍵蛋白，屬于NLRs家族［4］。它在多種刺激下發(fā)揮重要作用，不僅能夠誘導細胞焦亡，還能促進炎癥反應的發(fā)生［5］。特別是在心肌I/R模型中，NLRP3炎性小體的表達上調(diào)與心肌梗死面積的擴大緊密相關。這種上調(diào)不僅加劇了心肌損傷，還可能導致心臟重塑，對心臟功能產(chǎn)生不利影響。因此，NLRP3炎性小體的抑制表達可能有助于限制炎癥反應，減少心肌損傷，從而成為心肌損傷和修復過程中的一個重要調(diào)控靶點。以往的研究發(fā)現(xiàn)，在心血管疾病和心肌病中，阿托伐他汀鈣能夠保護I/R大鼠心肌細胞。然而，其是否通過NLRP3炎性小體發(fā)揮作用仍需進一步研究以闡明其潛在機制。本研究通過建立I/R大鼠模型，探討阿托伐他汀鈣（Atorvastatin calcium，Ator）預處理通過NLRP3炎性小體對I/R大鼠心肌細胞的調(diào)控作用及其對心肌細胞損傷的保護作用，為臨床治療心肌細胞I/R損傷提供參考。

1 材料與方法

1.1 主要藥物及試劑

Ator購自樂普藥業(yè)股份有限公司。將Ator用DMSO配制成濃度為1 mg/mL的Ator混懸液，以備灌胃。電泳液和轉(zhuǎn)膜液均由北京索萊寶科技有限公司供應。NLRP3抗體由武漢三鷹生物技術有限公司生產(chǎn)。甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體及山羊抗兔IgG HRP均由生工生物工程（上海）股份有限公司提供。RIPA裂解液從蘭杰柯科技有限公司購買。2×Q3 SYBR qPCR Master Mix試劑盒和逆轉(zhuǎn)錄試劑盒均由北京索萊寶科技有限公司供應。

1.2 實驗動物

從北京維通利華動物實驗有限公司購入6～8周齡、體重190～210 g之間的無特定病原體級SD雄性/雌性大鼠。動物合格證號為SCXK（粵）2022-0063，該證書所在地為中國廣東。大鼠均飼養(yǎng)于（23±2） ℃，并采用適應性喂養(yǎng)水和食物的方式進行飼養(yǎng)，嚴格按照動物實驗中心的要求進行實驗操作。本實驗已獲得右江民族醫(yī)學院實驗動物倫理委員會批準（2023101301）。

1.3 方法

1.3.1 大鼠分組給藥

實驗動物分組將27只健康SD大鼠（13只雌性，14只雄性）采用雙盲法隨機分為三組：假手術組、I/R組和治療組，每組9只。經(jīng)過1周的基礎飼料適應性喂養(yǎng)后，治療組在建模前兩周以20 mg/（kg·d）灌胃阿托伐他汀鈣溶液，假手術組和I/R組給予生理鹽水灌胃，共14次［6］。基線情況見表1。

1.3.2 I/R模型的建立

參考文獻中描述的方法，構建I/R大鼠模型［7］。①對大鼠進行了腹腔注射戊巴比妥鈉（劑量為每公斤體重45 mg）進行麻醉。②將大鼠置于仰臥位并固定，進行氣管插管，并連接至小型動物呼吸機以維持呼吸，其中潮氣量設置為每公斤體重15 mL，呼吸頻率設定為每分鐘70次。③剖開大鼠胸腔以顯露心臟和冠狀動脈，在第三與第四肋骨間隙切開心包膜暴露心臟，并使用6-0縫合線對前降支的中上段進行30分鐘的結扎。當觀察到結扎區(qū)域遠端的心肌顏色變暗以及心電圖ST段出現(xiàn)升高時，即表明心肌缺血成功實現(xiàn)。④在120分鐘的再灌注后，如果ST段下降超過50%且缺血區(qū)域的心肌顏色恢復正常，則表示再灌注成功。⑤假手術組的大鼠（數(shù)量為9只）接受了相同的手術程序，但未進行結扎。⑥所有在建立缺血或再灌注過程中失敗或在取材前死亡的大鼠均被排除在外。對于死亡的動物，采取措施防止疾病傳播和環(huán)境污染，同時遵循動物福利和倫理的要求。

1.3.3 心電圖監(jiān)測

將動物數(shù)字心電圖機的導聯(lián)正確接至大鼠對應的肢體，記錄大鼠心電圖ST段的變化過程。

1.3.4 HE染色評價大鼠心肌組織形態(tài)

成功建立I/R模型后，①立即收集心肌組織樣本，使用4%多聚甲醛進行固定。②將心肌組織進行石蠟包埋處理，并切成4 μm厚的切片。切片經(jīng)過PBS洗滌以去除殘留的石蠟，使用二甲苯進行脫蠟處理，然后通過梯度乙醇進行水化。③根據(jù)HE染色試劑盒的說明書進行組織學染色，以評價心肌組織的形態(tài)學特征。④將切片烤制，并按照特定程序進行蘇木精和伊紅染色處理，使用200倍的光學顯微鏡（OLYMPUS，日本）觀察心肌形態(tài)學改變，并拍攝照片。

1.3.5 NLRP3 mRNA相對表達量檢測

引物購于南寧捷尼斯生物科技有限公司，其序列見表2。①取50 mg大鼠心肌組織，使用Trizol法提取總RNA，參照廠商產(chǎn)品說明書。②將RNA酶水溶液注入RNA樣品中，混勻后通過分光光度法測定其純度和濃度。③根據(jù)轉(zhuǎn)錄試劑盒和2×Q3 SYBR qPCR Master Mix試劑盒說明書，建立反轉(zhuǎn)錄體系合成cDNA和實時熒光定量PCR反應體系。④使用熒光定量PCR儀進行95 ℃ 30 s，95 ℃ 10 s，60 ℃ 30 s，40個擴增循環(huán)。⑤以2-△△Ct方法分析NLRP3 mRNA的相對表達量。

1.3.6 Western Blot檢測NLRP3的蛋白表達

完成I/R制備后，進行心臟分離并提取心肌梗死組織，并對組織進行Western Blot分析。①根據(jù)制造商的方案，采用RIPA裂解液提取各組大鼠心肌組織中的總蛋白，使用BCA蛋白測定法對總蛋白進行定量。②將各組蛋白煮沸變性，使用SDS-PAGE分離并轉(zhuǎn)移至PVDF膜。③使用5%BSA進行封閉，然后將PVDF膜與NLRP3（1∶3000稀釋）和GAPDH（1∶7500稀釋）的一抗在4 ℃冰箱孵育過夜。次日用Tris-Buffered Saline Tween-20（TBST）洗膜（3×10分鐘），隨后與相應的二抗（1∶7500）在37 ℃孵育1小時。④再次用TBST洗膜（3×10分鐘），在ECL熒光顯示條帶后進行顯影，從而計算NLRP3蛋白的相對表達量。

1.3.7 免疫組織化學染色檢測NLRP3蛋白的表達

①從大鼠的左心室中提取石蠟樣本，并進行脫蠟和抗原修復處理。②將抗體以1∶1000的比例稀釋，并與兔抗鼠的NLRP3抗體混合，在4 ℃下培養(yǎng)一夜。③添加二抗（1∶1500的比例）進行培養(yǎng)，使用DAB顯色，隨后用蘇木精進行復染，并用顯微鏡觀察，NLRP3的陽性細胞呈現(xiàn)棕黃色。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0和Graph pad Prism8對實驗數(shù)據(jù)進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（±s）表示。組內(nèi)多組數(shù)據(jù)及多組間數(shù)據(jù)比較，采用單因素方差分析。檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結" 果

2.1 大鼠I/R模型

共選取27只大鼠進行實驗。其中，假手術組大鼠具有正常心電圖；I/R組大鼠在冠狀動脈前降支進行結扎30分鐘后，心電圖顯示肢體導聯(lián)Ⅱ的ST段明顯抬高，提示急性心肌梗死模型制備成功。松開線后復血120分鐘，心電圖中觀察到肢體導聯(lián)Ⅱ的ST段下降超過1/2，說明再灌注成功［8］。見圖1。

2.2 Ator對I/R大鼠心肌病理形態(tài)學的影響

經(jīng)過HE染色后，通過光學顯微鏡觀察各組大鼠的心肌病理形態(tài)學。結果顯示：①假手術組大鼠心肌組織結構完整，心肌纖維排列整齊、無斷裂，未見其他形態(tài)結構改變，組織中未見炎性細胞浸潤；②I/R組大鼠心肌組織結構顯示肌纖維結構不完整，細胞出現(xiàn)脂肪樣變，細胞間質(zhì)水腫及出血，部分細胞發(fā)生壞死，觀察到部分炎性細胞的浸潤；③治療組大鼠心肌纖維結構較I/R組更完整，纖維排列更加整齊，細胞損傷減輕，心肌結構破壞程度顯著降低，壞死細胞明顯減少，同時觀察到一些中性粒細胞浸潤。見圖2。

2.3 比較各組大鼠NLRP3 mRNA的相對表達水平

與假手術組相比，I/R組大鼠組織中NLRP3 mRNA的相對表達水平顯著上升（P＜0.01）；與I/R組相比，治療組大鼠主動脈組織中NLRP3 mRNA的相對表達水平顯著降低（P＜0.01）。見圖3。

2.4 Ator對I/R大鼠心肌組織中NLRP3蛋白表達的影響

通過Western Blot技術分析，結果顯示假手術組大鼠心肌組織中NLRP3蛋白表達水平較低，而I/R組大鼠心肌組織中NLRP3蛋白表達水平顯著升高（P＜0.01）。在給予Ator治療后，治療組大鼠心肌組織中NLRP3蛋白表達水平較I/R組有所降低（P＜0.05）。詳見圖4與表3。免疫組化分析結果與Western Blot結果一致，與假手術組相比，I/R組大鼠心肌組織中棕色顆粒顯著增多，表明NLRP3表達水平增加。而與I/R組相比，治療組大鼠心肌組織中棕色顆粒減少，NLRP3表達水平降低。詳見圖5。

3 討" 論

心肌梗死作為缺血性心臟病的一種典型臨床表現(xiàn)，是全球范圍內(nèi)導致死亡的主要疾病之一［9］。冠狀動脈的阻塞通常會導致心肌血流量的不足，進而引起心肌細胞的凋亡和壞死，對心臟功能產(chǎn)生負面影響［10］。在過去的數(shù)十年中，通過灌注治療、溶栓或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療以及各種藥物治療，顯著降低了急性期幸存者的住院死亡率并改善了長期預后［11］。其中，早期再灌注被認為是挽救缺血心肌組織的最佳策略［12］。然而，血液再灌注治療在恢復血流的同時，也可能觸發(fā)心肌缺血/再灌注損傷。深入理解心肌缺血再灌注損傷的機制，探索治療靶點，可能為未來心肌梗死的治療和預防提供新的策略。

持續(xù)性再灌注治療可導致廣泛炎癥性損傷，影響高達50%的梗死區(qū)域。在受損心肌細胞中，細胞凋亡及炎癥性損傷與NLRP3炎癥小體的激活密切相關，進而加劇心肌損傷［13］。研究已證實，NLRP3炎癥小體介導的caspase-1信號通路誘導的細胞焦亡在心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷中扮演著關鍵角色［14］。心肌細胞遭受缺血再灌注損傷時，細胞內(nèi)的損傷信號會觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活［15］。NLRP3炎癥小體的激活受到多種因素的調(diào)控，包括氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能和代謝物的變化等［16］。激活的NLRP3炎癥小體能夠促進caspase-1的活化，活化的caspase-1進一步將前體形式的炎癥因子如白細胞介素-1β（pro-IL-1β）和白細胞介素-18（pro-IL-18）轉(zhuǎn)化為活化形式，從而引發(fā)炎癥反應［17］。此外，活化的caspase-1還參與了細胞焦亡（pyroptosis）的過程［18］，而焦亡可導致炎性介質(zhì)的大量產(chǎn)生和心肌細胞死亡。LUAN等人的研究首次驗證了肉桂酸信號通路之間的強相關性，肉桂酸可減輕大鼠心肌I/R損傷，其機制可能是通過抑制NLRP3炎性小體的激活，抑制心肌細胞的焦亡［19］。BLEVINS等的研究表明，在MI/R期間，沉默NLRP3基因可以抑制NLRP3炎癥小體的形成，NLRP3炎性小體的激活通過caspase-1介導炎癥因子釋放，導致細胞炎癥和焦亡，并限制心肌梗死的大?。?0］。體外實驗表明，NLRP3炎性小體抑制劑和caspase-1抑制劑的應用顯著減少了細胞炎癥損傷和焦亡的發(fā)生。同樣，在本研究中，NLRP3在大鼠I/R組組織中的表達明顯高于假手術組。而阿托伐他汀鈣預處理后，可以顯著降低NLRP3的表達，因此，NLRP3可能是未來減輕MI/R損傷的潛在靶點。

他汀類藥物已廣泛應用于降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及抑制肝臟膽固醇生物合成，以預防冠狀動脈心臟病和中風［21］。先前的研究揭示了他汀類藥物除了降低LDL-C外，還具有抗增殖、抗血栓、抗炎和抗動脈粥樣硬化等多重效應。此外，阿托伐他汀亦被證實可減少心肌梗死面積及心肌細胞凋亡［22］。阿托伐他汀與依洛尤單抗的聯(lián)合應用可能為需要更嚴格膽固醇控制的患者提供額外的心血管保護，但其具體作用機制尚未明確［23-24］。脫氫表雄酮可能通過抑制NLRP3炎癥體途徑，減少心肌缺血再灌注相關的炎癥反應和細胞焦亡，為心肌梗死的治療提供了新的策略［25］。進一步的研究顯示，胃饑餓素通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與NLRP3炎癥小體的相互作用，并通過PI3K/AKT途徑抑制心肌凋亡，在糖尿病心肌病中發(fā)揮保護作用［26］，DAPA能有效減輕心肌細胞肥大、炎癥和細胞應激，并通過PI3K/AKT信號通路發(fā)揮其心臟保護作用［27］。

隨著NLRP3炎癥小體在缺血再灌注損傷中的作用被揭示，本研究團隊的研究表明，阿托伐他汀鈣預處理能夠抑制焦亡通路中NLRP3炎癥因子在心肌I/R中的表達，從而減輕心肌I/R大鼠的心肌損傷。這些研究結果支持了NLRP3炎癥小體在心肌損傷中的關鍵作用，并揭示了不同藥物及藥物聯(lián)合通過抑制NLRP3炎癥小體來發(fā)揮心臟保護作用的可能性，為心肌梗死的臨床治療提供了新的視角和潛在的治療策略。

綜上所述，雖然本研究在理論上提供了有價值的見解，但在實驗設計和驗證方面存在不足。未來的研究應考慮在細胞和臨床層面進行更深入的探索，并考慮NLRP3炎癥小體及焦亡通路及其他相關因子在心肌I/R中的作用，以期發(fā)現(xiàn)更為全面和有效的治療策略［28-29］。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-07-15 修回日期：2024-11-14）

（編輯：梁明佩）

基金項目：百色市科學研究與技術開發(fā)計劃課題（20211809）

第一作者簡介：文卓敏，女，在讀碩士研究生，研究方向：冠心病炎癥機制。E-mail：2528396523@qq.com

通信作者：梁麗梅。E-mail：372549367@qq.com周偉杰。E-mail：zhouweijie1998@ymcn.edu.cn

［本文引用格式］文卓敏，梁麗梅，周偉杰，等.阿托伐他汀鈣通過抑制NLRP3炎癥小體減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷的實驗研究［J］.右江醫(yī)學，2024，52（12）：1071-1078.