NLR在兒童疾病中的應(yīng)用進展

王少華，周信英

天津市第三中心醫(yī)院·天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室·天津市人工細胞工程技術(shù)研究中心·天津市肝膽疾病研究所，天津 300170

NLR（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是指中性粒細胞數(shù)量與淋巴細胞數(shù)量的比值，可以從血細胞檢查中計算得來。NLR 值的大小取決于中性粒細胞數(shù)值以及淋巴細胞數(shù)值的變化情況，中性粒細胞數(shù)量代表機體炎癥反應(yīng)情況，而淋巴細胞代表的是人體特異性免疫反應(yīng)情況，兩者的比值變化代表的是機體內(nèi)炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)之間的平衡關(guān)系。目前研究發(fā)現(xiàn)NLR與多種兒童感染甚至非感染性疾病相關(guān)，現(xiàn)就相關(guān)情況作一綜述。

1 NLR與兒童感染性疾病

1.1 NLR與兒童膿毒血癥

有研究［1］發(fā)現(xiàn)，兒童社區(qū)獲得性銅綠假單胞菌膿毒癥患兒死亡組的NLR平均水平顯著高于存活組，NLR水平可以作為相關(guān)患兒的預(yù)測指標之一。同時，其他膿毒癥患兒也被發(fā)現(xiàn)有NLR 升高的情況，并且與患兒病情及預(yù)后結(jié)局有關(guān)［2］。NLR 值的大小取決于中性粒細胞與淋巴細胞數(shù)量的波動情況。人體免疫屏障分為固有免疫和特異性免疫。人體受到細菌侵害時，首先是激活機體固有免疫，從而使骨髓內(nèi)的成熟中性粒細胞快速釋放，并率先到達受損的組織，進行去趨化、黏附和吞噬，從而抵抗微生物侵入，同時中性粒細胞還會在炎癥部位引導(dǎo)更多炎癥細胞的聚集，以進一步加強免疫功效。細菌及各種毒素還會作用于淋巴細胞，使其產(chǎn)生特異性的免疫活化和損傷，進而導(dǎo)致機體的炎癥反應(yīng)下調(diào)，這就會引發(fā)機體開始清除體內(nèi)被過度激活的淋巴細胞，使淋巴細胞凋亡加快，從而導(dǎo)致機體免疫力下降，最終的結(jié)果就是人體的全身炎癥反應(yīng)與代償性抗炎反應(yīng)之間產(chǎn)生失衡。膿毒癥患兒的NLR失調(diào)提示患兒感染后出現(xiàn)顯著炎癥反應(yīng)并伴有免疫功能失調(diào)。

1.2 NLR與兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病

NLR 不僅在兒童全身感染性疾病中有相關(guān)反應(yīng)，在兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病中也有異常表現(xiàn)。人們發(fā)現(xiàn)流感患兒的外周血NLR明顯高于皰疹性咽峽炎患兒。考慮原因為流感病毒侵入機體后，中性粒細胞受刺激升高，而淋巴細胞不高或降低［3］。并且外周血NLR還可以和血小板與淋巴細胞比值、淋巴細胞和單核細胞比值水平聯(lián)合輔助流感病毒抗原篩查對甲流進行診斷［4］。

在兒童常見的支原體肺炎中，人們認為NLR反映了支原體肺炎患兒病情的輕重和免疫紊亂情況，與肺炎支原體肺炎患兒病情呈正相關(guān)關(guān)系［5］。兒童細菌性肺炎中，NLR水平與肺炎感染程度也是呈正相關(guān)關(guān)系，可以用于判斷細菌性肺炎患兒的嚴重程度及指導(dǎo)治療［6］。有研究也證實兒童非細菌性肺炎病原體導(dǎo)致的NLR升高可能與非病毒性感染相關(guān)，檢測NLR對肺炎患兒初期的診療及用藥有一定指導(dǎo)意義［7］。并且重癥肺炎患兒中的NLR 值較健康及普通肺炎患兒升高顯著，與肺部感染嚴重程度呈顯著的正相關(guān)關(guān)系［8］。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡前兒童支氣管哮喘外周血NLR 指標也有升高趨勢，這對學(xué)齡前兒童支氣管哮喘診斷具有一定指導(dǎo)意義［9］。目前人們認為哮喘的發(fā)病是由多種機制參與導(dǎo)致的，其中就包括炎癥反應(yīng)，即由中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等各種炎癥細胞聯(lián)合多種炎癥因子共同參與的慢性炎癥反應(yīng)。因為NLR數(shù)值能夠反映機體的炎癥反應(yīng)相關(guān)情況，因此，考慮學(xué)齡前兒童支氣管哮喘患兒的NLR平均值高于健康患兒，且與哮喘嚴重程度呈正相關(guān)并與以上機制相關(guān)。而在哮喘恢復(fù)期，NLR水平仍會高于對照組，表明NLR水平會影響哮喘患兒的肺功能［10］。

1.3 NLR與兒童熱性驚厥

兒童發(fā)熱性驚厥多由感染合并發(fā)熱誘發(fā)。機體一旦受到感染，中性粒細胞即趨化到感染部位進行吞噬，并且釋放出分解酶及活性氧中間體進行防御。中性粒細胞還可以通過誘導(dǎo)相關(guān)的如白細胞介素-1β 、腫瘤壞死因子α等炎性細胞因子的分泌，在熱性驚厥的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。同時，低水平的淋巴細胞計數(shù)說明身體對感染的抵抗力大。有研究發(fā)現(xiàn)高熱驚厥患兒的NLR水平明顯高于正?；純海?1］。

1.4 NLR與手足口病

NLR 聯(lián)合PLR、CRP 檢測能夠反映手足口病患兒病情程度，輔助臨床診治。人們發(fā)現(xiàn)，NLR＞1.59與手足口病患兒重癥化密切相關(guān)，具有重要的預(yù)測價值。NLR 為指導(dǎo)HFMD 初診患兒臨床決策以及治療方案的臨床指標之一［12］，其亦與手足口病患兒重癥化的相關(guān)性［13］。

分析原因為，人們發(fā)現(xiàn)手足口病患兒在發(fā)病時，有多種細胞和趨化因子參與了炎癥的發(fā)生，并且，越是重癥手足口病的患兒，其體內(nèi)的細胞因子數(shù)量越是巨大，從而進一步引起過度免疫反應(yīng)、細胞因子級聯(lián)反應(yīng)，甚至細胞因子風(fēng)暴。促炎因子和炎癥反應(yīng)物的過度釋放最終導(dǎo)致了臨床上的白細胞計數(shù)的顯著增加，隨著炎癥反應(yīng)的進一步發(fā)展，中性粒細胞凋亡被抑制，而淋巴細胞凋亡逐漸增加，從而引起NLR的升高。

1.5 NLR與傳染性單核細胞增多癥

人們發(fā)現(xiàn)EB病毒DNA陽性患者的NLR水平均高于EB病毒DNA 陰性患者，外周血PNLR 水平可能與EB 病毒載量密切相關(guān)，NLR 檢測可作為輔助診斷傳染性單核細胞增多癥的血清學(xué)標志物，患兒NLR 和MLR 越低、年齡越大，肝臟損傷越重［14］，考慮原因可能與EB 病毒載量密切相關(guān)［15］。

2 NLR與兒童風(fēng)濕性疾病

2.1 NLR與兒童IgA血管炎

研究發(fā)現(xiàn)，NLR 及PLR、LMR 在兒童過敏性紫癜胃腸道累及患兒中均存在異常變化，NLR 可預(yù)測兒童過敏性紫癜胃腸道累及情況［16］?？紤]機制為：在各種因素導(dǎo)致患兒的全身炎癥反應(yīng)中，中性粒細胞的相關(guān)炎癥反應(yīng)常起主導(dǎo)作用，中性粒細胞上升的同時常伴有淋巴細胞的下降，過敏性紫癜的血管炎病理表現(xiàn)即為血管及其周圍的炎癥細胞浸潤，并且以中性粒細胞為主。但若炎癥進一步進展，中性粒細胞持續(xù)增多且淋巴細胞持續(xù)減少超過1 周左右時，就可能會導(dǎo)致包括多器官衰竭等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。因此人們發(fā)現(xiàn)胃腸道累及組NLR 值升高而淋巴細胞下降常提示伴胃腸道累及，也提示其炎癥狀態(tài)更重［17］。

有研究還發(fā)現(xiàn)NLR比值在兒童過敏性紫癜腎損傷中也會出現(xiàn)明顯升高［18］。機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時一般會伴隨淋巴細胞的減少，考慮為下丘腦—垂體—腎上腺軸被激活，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增加，反應(yīng)性減少，提示機體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，而淋巴細胞的減少會進一步刺激骨髓中的白細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹行粤＜毎?，從而釋放更多的炎癥細胞因子，加重相關(guān)血管的損傷。炎癥損傷時，人體的血小板也會被激活，從而通過脫顆粒作用或者通過中性粒細胞釋放活性物質(zhì)影響基底膜分子屏障，引起腎臟免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的免疫損傷。脫顆粒和膜磷脂代謝等途徑產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，從而活化炎癥細胞，通過血小板衍生生長因子及轉(zhuǎn)移生長因子的釋放促進腎臟系膜的增生，最終引起的腎臟不同程度的損傷。

2.2 NLR與川崎病

川崎病又稱為原因不明的全身小血管炎癥。有研究顯示NLR 水平升高是川崎病發(fā)生的危險因素之一［19］?？紤]機制為活化的中性粒細胞可以通過釋放彈性蛋白酶、髓過氧化物酶和氧自由基等破壞組織和損傷血管內(nèi)皮細胞，而隨著炎癥狀態(tài)的進一步加重，中性粒細胞被過度活化，從而誘發(fā)炎癥瀑布樣反應(yīng)，造成淋巴細胞大量凋亡。在全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，促炎細胞因子水平升高會導(dǎo)致巨核細胞的顯著增殖，從而引起血小板水平升高，不僅如此，炎癥因子還會導(dǎo)致血管通透性增加及炎癥細胞浸潤，進而出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損，最終引起兒童全身小血管甚至冠狀動脈的損傷。因此，人們研究發(fā)現(xiàn)冠脈損傷的川崎病患兒NLR值高于沒有冠脈損傷的川崎病患兒［20］，且NLR 還可以預(yù)測川崎病患兒的對丙種球蛋白是否敏感。NLR 值越高，越容易對丙種球蛋白抵抗［21］。

2.3 NLR與兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡

研究［22］發(fā)現(xiàn)，NLR 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡初診患兒的病情活動呈正相關(guān)關(guān)系，可以用來評估SLE 疾病活動度，并且NLR對兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎臟損害具有一定的預(yù)測價值，但與腎臟病理分型不具有相關(guān)性。

2.4 NLR與兒童特異性皮炎

研究［23］發(fā)現(xiàn)，輕度特異性皮炎患兒、中重度特異性皮炎患兒和特異性皮炎患兒相比，NLR 均顯著高于對照組，與輕度特異性皮炎組比較，中重度組NLR 顯著升高。因此，特異性皮炎患者的NLR數(shù)值顯著升高，且與病情的嚴重程度相關(guān)。

3 NLR與兒童腫瘤

人們還發(fā)現(xiàn)，NLR 是除腫瘤分期、特定基因表達能成為神經(jīng)母細胞瘤患兒總體生存期的影響因素之一。NLR 可有效預(yù)測神經(jīng)母細胞瘤患兒的預(yù)后［24］。神經(jīng)母細胞瘤是最常見的小兒顱外實體腫瘤。機體免疫及炎癥反應(yīng)狀態(tài)的改變與腫瘤發(fā)生及發(fā)展有一定的相關(guān)性，NLR 作為反應(yīng)機體炎癥免疫狀態(tài)的標志物，能夠反應(yīng)腫瘤患者機體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，對腫瘤尤其惡性腫瘤患者的預(yù)后具有一定的指示意義。

4 NLR與兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的發(fā)病機制尚不明確，主要特點為反復(fù)間歇性缺氧發(fā)作和炎癥活動。本研究發(fā)現(xiàn)NLR的組間比較顯示重度兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組顯著高于對照組。NLR 可作為評估該病嚴重程度的指標［25］。

5 NLR與新生兒相關(guān)疾病

NLR 在新生兒多種感染性疾病中亦有相關(guān)表現(xiàn)，如在新生兒敗血癥及膿毒性休克中，NLR均有顯著升高［26-27］。

不僅如此，NLR 數(shù)值還與新生兒顱內(nèi)出血關(guān)系十分密切［28］。人們發(fā)現(xiàn)，炎癥是新生兒的腦出血發(fā)生機制之一，不僅如此，中性粒細胞升高和淋巴細胞減少，還會減弱機體對腦出血的自我修復(fù)能力，并會促進血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞活素等多種因子的分泌增加。相關(guān)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，新生兒顱內(nèi)出血患兒外周血NLR水平顯著高于健康新生兒，并且隨著NLR的升高，患兒的住院時間也會隨之延長，也間接提示了高NLR組患兒出血情況相對較重，需要修復(fù)的時間更長。因此，外周血NLR對評估新生兒顱內(nèi)出血病情有重要意義。

因此，NLR 與兒童多個系統(tǒng)的相關(guān)疾病相關(guān)，且簡單易得，費用低，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。