腎臟不適當(dāng)用藥對老年糖尿病患者衰弱的影響 Δ

楊婉瑩 ，周湘明 ，繆園園 ，趙云慧 ，王 麓 ，柯亭羽 ，班立麗 （.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 65006；.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 65006）

糖尿病患者可因長期高血糖而引起腎臟損害，進(jìn)而影響藥物代謝或排泄過程，最終導(dǎo)致藥物蓄積及不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對于腎功能異常的糖尿病患者，臨床在用藥時(shí)應(yīng)特別注意根據(jù)腎功能水平調(diào)整劑量。腎臟不適當(dāng)用藥（renally inappropriate medication，RIM）是指未根據(jù)腎功能水平調(diào)整劑量或未避免使用腎功能相關(guān)禁忌藥物的用藥。RIM 常與藥物不良反應(yīng)、跌倒失能等臨床不良結(jié)局有關(guān)[1]。近年來，衰弱被認(rèn)為是老年糖尿病患者的新興并發(fā)癥[2]，患者通常表現(xiàn)為對外部壓力的適應(yīng)能力和對藥物的耐受性下降等，進(jìn)而導(dǎo)致更高的急診科就診率、致殘率和病死率[3]。已有文獻(xiàn)證明，衰弱的危險(xiǎn)因素包括年齡增長、營養(yǎng)不良、睡眠障礙和不合理用藥等[4]。而RIM是否與衰弱有直接關(guān)聯(lián)，目前尚未有明確結(jié)論。為此，本研究使用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）收集相關(guān)患者資料，探討了RIM 對老年糖尿病住院患者衰弱的影響，以期為促進(jìn)老年糖尿病患者合理用藥、開展老年糖尿病衰弱預(yù)后管理提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于云南省某三級甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取2022 年1－12 月入院的住院老年糖尿病患者的病歷資料?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥65 歲；（2）診斷為糖尿??；（3）服用1 種以上藥物；（4）肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）≤60 mL/min。患者的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）住院時(shí)間＜24 h者；（2）病歷信息存在缺項(xiàng)者；（3）采用姑息治療的臨終關(guān)懷者或不能完成量表評估者；（4）進(jìn)行腎臟替代治療（透析或腎臟移植等）者。本研究方案已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，批件號為審-PJ-科-2023-74。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集

收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、用藥情況、疾病診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。Ccr 依據(jù)Cockcroft-Gault 公式計(jì)算，Ccr＝[（140－年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol/L，Scr 指血肌酐）]×0.85（女性）；腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）采用CKD-EPI 公式，男性GFR＝141×（Scr/0.9）－0.411×（0.993）Age（Age 指年齡），女性GFR＝144×（Scr/0.7）－1.209×（0.993）Age。采用查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）評定患者的共病情況；采用巴塞爾指數(shù)（Barthel index，BI）評定患者的日常生活能力。

1.2.2 RIM評估

根據(jù)2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中的“不同腎功能水平應(yīng)盡可能避免或減少使用劑量的藥物清單”篩查患者是否存在RIM，清單內(nèi)容包括心血管系統(tǒng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、腸胃用藥、抗菌藥物和降尿酸藥物5 類系統(tǒng)下的22 種藥物[5]。每當(dāng)納入患者的醫(yī)囑或處方中出現(xiàn)該清單中的藥物時(shí)，本研究將其判斷為發(fā)生1次RIM。

1.2.3 衰弱評估

根據(jù)漢化版衰弱指數(shù)量表（FRAIL 量表）評估患者的衰弱狀態(tài)，該量表經(jīng)其他學(xué)者檢查，信效度較好[6]，故本研究未重復(fù)進(jìn)行信效度檢驗(yàn)。FRAIL 量表內(nèi)容包括能否感知疲勞、體重是否減輕、是否患有5種以上慢性疾病、平地行走是否受限和上樓活動是否受限5個(gè)條目，患者回答“是”記1分，“否”記0分，總分0～5分；0～2分為無衰弱，3～5分為衰弱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。PSM 過程利用SPSS 的PSM 擴(kuò)展程序?qū)崿F(xiàn)，通過標(biāo)準(zhǔn)化差值（standardized difference）評價(jià)均衡性。采用單因素分析和多因素條件Logistic回歸模型分析RIM對老年糖尿病患者衰弱的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共提取到老年糖尿病患者病歷資料1 201份，根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入367例患者，其基本特征見表1。

表1 患者的基本特征（n＝367）

2.2 納入患者的RIM狀況

存在RIM 的80 例患者累計(jì)發(fā)生86 例次RIM，涉及的藥物分別是螺內(nèi)酯（82.56%）、利伐沙班（13.95%）和加巴噴?。?.49%），詳見表2。

表2 納入患者發(fā)生RIM的情況及風(fēng)險(xiǎn)防范建議

2.3 PSM結(jié)果

2.3.1 RIM分組及PSM前后兩組患者的混雜因素比較

根據(jù)是否存在RIM 將患者分為試驗(yàn)組（存在RIM，n＝80）和對照組（不存在RIM，n＝287）。兩組患者在用藥數(shù)量、伴隨疾病（心力衰竭）、BI、CCI和衰弱情況等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 PSM前后兩組患者的混雜因素的比較結(jié)果

為保證暴露因素和結(jié)局的關(guān)系不受干擾，本研究使用PSM 法控制混雜因素。將用藥數(shù)量、伴隨疾?。ㄐ牧λソ撸?、BI和CCI設(shè)為協(xié)變量，卡鉗值設(shè)為0.1，采用無放回1∶1最近鄰匹配法進(jìn)行匹配。結(jié)果顯示，有68對患者匹配成功。匹配后，試驗(yàn)組患者的衰弱發(fā)生率為77.94%，對照組為27.94%，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但其余混雜因素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3.2 PSM的均衡效果評價(jià)

PSM 可有效降低混雜效應(yīng)，但需要通過均衡性檢驗(yàn)，才能說明結(jié)果真實(shí)可靠。標(biāo)準(zhǔn)化差值＜0.1時(shí)，表明均衡性較好[7]。PSM 后，兩組患者用藥數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)化差值由0.668 變?yōu)?.030、伴隨疾?。ㄐ牧λソ撸┯?.470 變?yōu)?.034、BI由0.362變?yōu)?.096、CCI由0.459變?yōu)?.113，提示上述PSM通過均衡性檢驗(yàn)，分組均衡性較好。

2.4 納入患者衰弱與RIM的關(guān)聯(lián)性分析

PSM后，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的2.789 倍[β＝1.026，比值比（odds ratio，OR）＝2.789，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.652～4.711，P＜0.001]。根據(jù)文獻(xiàn)[8―10]，本研究對年齡、性別、用藥數(shù)量、伴隨疾?。ㄐ牧λソ摺⑻悄虿∧I病、高血壓）、吸煙、飲酒等混雜因素進(jìn)行變量校正（模型1），結(jié)果顯示，當(dāng)上述因素不變時(shí)，試驗(yàn)組患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的3.463 倍（β＝1.242，OR＝3.463，95%CI 為1.783～6.727，P＜0.001）。考慮到本研究的病例特點(diǎn)，本研究又選擇“2.3.1”項(xiàng)下的用藥數(shù)量、伴隨疾?。ㄐ牧λソ撸CI、BI等混雜因素進(jìn)行變量校正（模型2），結(jié)果顯示，當(dāng)這些因素取值不變時(shí)，試驗(yàn)組患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的3.118 倍（β＝1.137，OR＝3.118，95%CI 為1.758～5.530，P＜0.001）。結(jié)果見表4。

表4 衰弱與RIM的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

3 討論

近年來有研究表明，老年糖尿病患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病老年人群的1.6 倍[11]，且伴發(fā)衰弱的老年糖尿病患者更易發(fā)生胰島素抵抗，以及炎癥細(xì)胞因子和糖基化終產(chǎn)物增多[12]；此外，衰弱的發(fā)生還與多種不良結(jié)局顯著相關(guān)，如糖尿病相關(guān)微血管疾病、眼病和腎臟疾病等[8]。因此，盡早篩查和識別衰弱發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對避免或延緩老年糖尿病患者衰弱進(jìn)程有著重要作用。Zeng 等[9]調(diào)查結(jié)果顯示，社區(qū)老年糖尿病患者的衰弱發(fā)生率為22.7%；張培等[10]研究也顯示，住院老年糖尿病患者的衰弱發(fā)生率高達(dá)30.52%。本研究對某三級甲等醫(yī)院367 例老年糖尿病患者進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，衰弱患者有121例，發(fā)生率為32.97%，略高于既往研究結(jié)果，筆者推測原因可能是本研究納入的對象均為Ccr≤60 mL/min的老年糖尿病患者，而腎功能水平較低的老年糖尿病患者通常發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。

本研究納入的367 例老年糖尿病患者中，RIM 的發(fā)生率為21.80%。Wang 等[14]既往研究報(bào)告，老年糖尿病腎病患者的RIM 發(fā)生率為12.7%。本研究RIM 發(fā)生率偏高的原因可能是未納入透析治療的老年糖尿病患者，而透析治療會減少藥物暴露[15]。本次RIM 涉及的藥物主要是螺內(nèi)酯和利伐沙班，兩藥均是臨床常用藥物，其主要風(fēng)險(xiǎn)分別是高血鉀和血栓栓塞，尤其是腎功能不全患者使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究存在RIM 的80 例患者中，有4例患者（5.00%）發(fā)生高血鉀，7例患者（8.75%）發(fā)生血小板計(jì)數(shù)異常，18例患者（22.50%）發(fā)生凝血酶原時(shí)間延長。糖尿病腎病和心力衰竭均是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，三者可形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致心腎復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生或進(jìn)展[16]。因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)充分考慮上述藥物的安全性和有效性，定期監(jiān)測血鉀和腎功能水平等，合理選擇藥物，并及時(shí)調(diào)整劑量。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組患者（不存在RIM）相比，試驗(yàn)組患者（存在RIM）衰弱發(fā)生率更高（P＜0.001）。既往研究發(fā)現(xiàn)，不合理用藥情況可升高老年患者衰弱的發(fā)生率[17]，而腎功能下降是老年糖尿病患者衰弱的主要影響因素[18]，RIM 又與患者腎功能水平密切相關(guān)[19]。但目前研究尚未能直接揭示RIM 與老年糖尿病患者衰弱的關(guān)系，且多數(shù)為臨床觀察性研究[12，14]，容易受到混雜因素和選擇偏倚的影響，可能導(dǎo)致高估或低估暴露因素對觀察結(jié)局的影響。本研究運(yùn)用PSM 對混雜因素進(jìn)行控制，以達(dá)到試驗(yàn)組和對照組的組間均衡，能相對客觀準(zhǔn)確地證實(shí)RIM是老年糖尿病患者衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，RIM是老年糖尿病住院患者衰弱的危險(xiǎn)因素，可考慮將其增補(bǔ)為早期識別和篩查老年糖尿病患者衰弱的一項(xiàng)指標(biāo)。由于本研究是單中心研究，存在樣本量較少等局限，今后可在多中心收集更多患者數(shù)據(jù)開展關(guān)于RIM暴露時(shí)長與衰弱發(fā)生之間的關(guān)系，以及RIM對不同衰弱程度影響的研究，以期為老年糖尿病患者衰弱的預(yù)后管理和合理用藥提供參考。

（致謝：感謝昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部和內(nèi)分泌科李珂佳、張艷、時(shí)儷滿、周忠梅在倫理審查、項(xiàng)目資助及數(shù)據(jù)收集過程中給予的大力支持和專業(yè)指導(dǎo)。）