膿毒癥患者連續(xù)性血液凈化治療前后PCT Trx-1 D-Lac表達(dá)及意義

曾廣志, 唐海蓮, 陳海玉, 曾慧志, 梅 林

(廣西壯族自治區(qū)柳州市柳鐵中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 廣西 柳州 545007)

膿毒癥是一種由細(xì)菌、病毒等微生物感染機(jī)體所致全身性綜合性疾病,我國膿毒癥病死率約為28%～40%,而早期診斷及積極治療可降低病死率[1]。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)已被用于全身性感染等疾病,但膿毒癥患者接受CBP治療后治療效果不一[2]。因而,早期預(yù)測膿毒癥患者CBP療效已成為研究重點。既往研究報道指出急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ評分(APACHEⅡ)、血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測可評估膿毒癥病情嚴(yán)重程度[3]。但APACHEⅡ評分操作較為繁瑣,不利于臨床工作者動態(tài)監(jiān)測病情進(jìn)展,因而本研究篩選膿毒癥病情相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測。研究表明降鈣素原(procalcitonin,PCT)可用于臨床診斷感染性疾病及評估病情進(jìn)展[4]。硫氧還蛋白-1(thioredoxin-1,Trx-1)可介導(dǎo)免疫炎性、氧化應(yīng)激反應(yīng),參與膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程[5]。D-乳酸(D-lactic acid,D-Lac)是由腸道細(xì)菌發(fā)酵生成,可用于評估腸道損傷狀況,其水平升高程度與膿毒癥嚴(yán)重程度有關(guān)。依據(jù)上述文獻(xiàn)可知PCT、Trx-1、D-Lac與膿毒癥病情程度密切相關(guān),但其對CBP療效的預(yù)測價值尚未明確,鑒于此,本研究初步探討血清PCT、Trx-1、D-Lac水平變化對CBP療效的預(yù)測效能及其可能臨床意義,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2021年1月至2022年12月本院100例膿毒癥患者作為觀察組,另遵循1∶1配對原則選取100例健康體檢者作為對照組。觀察組：男60例、女40例,年齡36～51(43.26±2.28)歲,體質(zhì)量指數(shù)20～30(25.01±1.44)kg/m2,飲酒史：是,52例、否,48例;吸煙史：是57例、否43例;急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ評分(APACHEⅡ)9～21(14.94±1.92)分;病情嚴(yán)重程度：輕度30例、中度33例、重度37例;感染部位：腹腔18例、胸腔10例、胃腸道11例、泌尿道14例、皮膚軟組織15例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)32例。對照組：男66例、女34例,年齡35～50(42.88±2.36)歲,體質(zhì)量指數(shù)20～30(24.93±1.55)kg/m2,飲酒史：是55例、否45例;吸煙史：是60例、否40例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),且簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn);既往無明確急慢性肝臟疾病者;既往無嚴(yán)重感染性疾病、免疫功能障礙者;首次診療者;既往無代謝性疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有重要臟器功能不全者;合并惡性腫瘤者;近3個月接受免疫抑制劑治療者;合并嚴(yán)重先天性疾病或畸形者。

1.3方 法

1.3.1治療方法：研究組予以常規(guī)抗感染、液體復(fù)蘇等治療,必要時予以機(jī)械通氣。同時研究組接受CBP治療：在股靜脈置管后建立體外循環(huán),采用Prismaflex血液濾過機(jī)器(瑞典金寶)進(jìn)行CBP治療,濾膜面積設(shè)置為0.6m2,劑量20～25mL·kg-1·h-1,上機(jī)治療前先用生理鹽水3000mL(含肝素24000IU)預(yù)沖管路30min,依據(jù)凝血指標(biāo)調(diào)整血流量,連續(xù)維持治療30h。治療1周后依據(jù)生存情況判定CBP治療效果,分為存活亞組、死亡亞組。

1.3.2檢測血清PCT、Trx-1、D-Lac水平：治療前、治療1周后分別采集研究對象空腹外周靜脈血5mL,3500r/min離心10min(離心半徑15cm),離心后取血清,采用ELISA法檢測血清Trx-1水平(上海欽誠生物公司),采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清PCT水平(上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司),采用動態(tài)濁度法檢測D-Lac水平(美國Abcam公司)。

1.3.3APACHEⅡ評分評估病情嚴(yán)重程度：分別于治療前、治療1周后采用APACHEⅡ評分評估病情嚴(yán)重程度：包括急性生理學(xué)、年齡、慢性健康狀況,總分為71分,分值與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.4觀察指標(biāo)：①對比不同組別患者血清PCT、Trx-1、D-Lac水平并計算治療前后變化差值。②分析各血清指標(biāo)變化差值與APACHEⅡ評分相關(guān)性,并分析其對療效的預(yù)測價值。③比較不同血清指標(biāo)水平變化者死亡風(fēng)險及治療28d內(nèi)生存情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平比較：與對照組比較,觀察組血清PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平升高,有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組PCT Trx-1 D-Lac表達(dá)水平比較

2.2觀察組患者治療前后PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平及APACHEⅡ評分比較：與存活亞組比較,治療1周后死亡亞組血清PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平及APACHEⅡ評分升高,且各指標(biāo)差值降低,有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組治療前后PCT Trx-1 D-Lac表達(dá)水平及APACHEⅡ評分比較

2.3PCT、Trx-1、D-Lac差值與APACHEⅡ評分相關(guān)性分析：Pearson顯示,膿毒癥患者PCT、Trx-1、D-Lac差值與APACHEⅡ評分呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 PCT Trx-1 D-Lac差值與APACHEⅡ評分相關(guān)性分析

2.4PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)預(yù)測膿毒癥CBP療效價值：基于死亡亞組和存活亞組治療1周后PCT、Trx-1、D-Lac及其差值繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,PCT、Trx-1、D-Lac差值聯(lián)合預(yù)測膿毒癥CBP療效[AUC：0.935,95%CI：0.868～0.975]效能明顯優(yōu)于三者單一預(yù)測[AUC：0.801,95%CI：0.708～0.874]、[AUC：0.741,95%CI：0.643～0.823]、[AUC：0.782,95%CI：0.687～0.858]及治療1周后PCT、Trx-1、D-Lac聯(lián)合預(yù)測[AUC：0.875,95%CI：0.793～0.933]。見圖1。

圖1 PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)預(yù)測膿毒癥CBP療效價值

2.5PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平對膿毒癥CBP療效的影響：基于2.4結(jié)果中PCT、Trx-1、D-Lac差值的截斷值劃分為高表達(dá)和低表達(dá),PCT、Trx-1、D-Lac差值高表達(dá)者死亡風(fēng)險分別是低表達(dá)的4.828、3.600、2.318倍。K-M曲線顯示,PCT、Trx-1、D-Lac差值高表達(dá)者生存率高于低表達(dá)者(P<0.05),見表4、圖2。

圖2 不同PCT、Trx-1、D-Lac表達(dá)水平者生存曲線比較

表4 PCT Trx-1 D-Lac表達(dá)水平對膿毒癥CBP療效的影響

3 討 論

膿毒癥發(fā)病機(jī)制可能與感染、炎性反應(yīng)、凝血功能紊亂、機(jī)體免疫失調(diào)等有關(guān),細(xì)菌等病原微生物入侵機(jī)體可促使炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子釋放量增加,引發(fā)全身性炎性反應(yīng)綜合征[6]。CBP治療可吸附炎性介質(zhì),糾正電解質(zhì)紊亂,理論上膿毒癥患者接受CBP治療,可抑制全身炎性反應(yīng),減少多器官功能衰竭發(fā)生,但膿毒癥發(fā)展進(jìn)程中氧自由基大量生成,造成組織缺血再灌注損傷,可能影響CBP治療效果。本研究中膿毒癥CBP治療后死亡率為23%,與既往研究相似[7],因而分析膿毒癥CBP療效相關(guān)指標(biāo)對改善患者預(yù)后具有重要意義。

機(jī)體全身性細(xì)菌性感染時PCT水平升高,且與細(xì)菌性感染嚴(yán)重程度相關(guān),并可用于診斷細(xì)菌感染,連續(xù)監(jiān)測PCT水平可用于指導(dǎo)臨床用藥[8]。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清PCT水平高于對照組,死亡亞組治療后血清PCT水平升高,提示PCT水平變化可為膿毒癥CBP療效評估提供參考信息。APACHEⅡ評分可反映整體狀況,可用于評估危重患者病情嚴(yán)重程度,但仍需多項指標(biāo)綜合預(yù)測預(yù)后。本研究中治療前后血清PCT水平變化差值與APACHEⅡ評分呈正相關(guān),提示PCT水平變化可反映膿毒癥器官功能受損程度,且與CBP療效密切相關(guān)。Trx-1可維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),膿毒癥發(fā)生發(fā)展與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激密切相關(guān),Trx-1高表達(dá)水平可響應(yīng)機(jī)體炎性反應(yīng),并可能作為膿毒癥治療的潛在靶點[9]。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清Trx-1水平高于對照組,與既往研究結(jié)果相似[10],提示Trx-1水平升高與膿毒癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這可能是由于應(yīng)激狀態(tài)下能量代謝途徑受到抑制,可干擾糖脂代謝,促使炎性因子生成量增加,加重炎性損傷程度,進(jìn)而刺激機(jī)體Trx-1過度表達(dá)。

D-Lac可反映腸黏膜通透性、組織灌注不足,研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者腸黏膜通透性增加,可促使D-Lac進(jìn)入血液循環(huán),加重腸屏障功能損傷[11]。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清D-Lac水平高于對照組,且死亡亞組血清D-Lac水平持續(xù)升高,這是由于膿毒癥患者體內(nèi)組織低灌注、器官缺氧,造成D-Lac堆積,且隨著膿毒癥患者病情進(jìn)展,肝臟對D-Lac清除能力減弱,促使血清D-Lac水平持續(xù)升高,進(jìn)一步損害各器官功能。同時本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥CBP治療前后D-Lac變化差值與APACHEⅡ評分呈正相關(guān),提示D-Lac水平變化可反映病情嚴(yán)重程度。原因可能在于CBP療效不佳者病情較為嚴(yán)重,組織器官處于低灌注狀態(tài),導(dǎo)致D-Lac水平升高,而死亡病例體內(nèi)炎性應(yīng)激反應(yīng)未得到有效控制,可持續(xù)加重體內(nèi)氧債情況,進(jìn)而促使D-Lac水平升高。D-Lac水平升高與組織低灌注、無氧代謝增加有關(guān),監(jiān)測其水平可明確機(jī)體是否處于微循環(huán)灌注不足狀態(tài)。由此推測PCT、Trx-1、D-Lac水平變化可能用于預(yù)測膿毒癥CBP療效。本研究發(fā)現(xiàn)血清PCT、Trx-1、D-Lac水平變化差值聯(lián)合預(yù)測CBP療效的AUC分別大于單一指標(biāo)預(yù)測、血清各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測,提示聯(lián)合檢測CBP治療前后血清PCT、Trx-1、D-Lac水平變化對膿毒癥CBP療效的預(yù)測價值更高。本研究生存曲線分析顯示,CBP治療前后血清各指標(biāo)水平變化差值高表達(dá)者生存率高于低表達(dá)者,提示CBP治療前后血清PCT、Trx-1、D-Lac水平變化差值可能作為評估預(yù)后的潛在指標(biāo)。

綜上所述,膿毒癥患者血清PCT、Trx-1、D-Lac水平升高,且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),監(jiān)測各血清指標(biāo)水平變化對預(yù)測CBP療效具有一定臨床價值,并可能作為評估膿毒癥患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。