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    維生素C 片含量測定的HPLC 法及溶出度方法的研究

    2024-01-27 16:33:34朱清麗譚艷萍涂蓉榮
    西北藥學雜志 2024年1期
    關鍵詞:溶出度批號鹽酸

    朱清麗,譚艷萍,李 寧,涂蓉榮

    安康市食品藥品檢驗檢測中心,安康 725000

    維生素C 片是非處方藥,主要成分為維生素C(L-抗壞血酸),分子式為C6H8O6,用于預防壞血病,也可用于各種急、慢性傳染病及紫癜等的輔助治療?,F(xiàn)行標準《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版二部[1]用滴定法測定其含量,標準中有崩解時限檢查項目,但未對溶出度進行控制。用滴定法測定含量雖成本低廉,但靈敏度低,受人為因素影響較大。

    溶出度是指活性藥物在規(guī)定條件下從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑中溶出的速率和程度[2],藥物在體內(nèi)的吸收和利用效率與藥物的溶出度具有直接的關系。體外溶出實驗通常被認為可預測藥物的體內(nèi)行為和生物利用度情況[3],是固體制劑體外工藝控制的重要指標,對評價固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量尤為重要。目前關于維生素C 片含量測定及溶出度方法研究的報道極少,為了進一步提高檢測標準,依據(jù)藥品質(zhì)量標準制定相關規(guī)范要求[4],參照普通口服固體制劑溶出度實驗技術指導原則[5],通過查閱文獻[6-20],建立了測定維生素C 片含量的高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)及測定其溶出度的方法,為控制維生素C 片的質(zhì)量提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    島津LC-2030 型高效液相色譜儀、島津色譜工作站、紫外檢測器、UV-2600 紫外分光光度計均購自日本島津公司;Milli-Q Integral 5 純水/超純水一體機(默克密理博公司);SECURA225D-1CEU 電子分析天平[精度十萬分之一,賽多利斯儀器(北京)有限公司];ADFC12AD 全自動溶出取樣收集系統(tǒng)(天津市天大天發(fā)科技有限公司);KQ-250DE 超聲波清洗器(昆山市超聲波儀器廠)。

    1.2 試藥

    維生素C 對照品(批號100425-202105,中國食品藥品檢定研究院);維生素C 片(批號220801,四川依科制藥有限公司);維生素C 片(批號220601,山西太原藥業(yè)有限公司);維生素C 片(批號2209178010,西安利君制藥有限責任公司);維生素C 片(批號12208291,上海全宇生物科技確山制藥有限公司);維生素C 片(批號22062101,陜西頤生堂藥業(yè)有限公司);甲醇(批號WXBD7557V,色譜純,Sigma-Aldrich 公司);磷酸二氫鉀(批號20201203,國藥集團化學試劑有限公司);磷酸(批號20160914,天津市科密歐化學試劑有限公司);水為超純水(自制)。

    2 方法與結果

    2.1 溶液的制備

    對照品儲備液:取維生素C 對照品20 mg,精密稱定,置于100 mL 量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對照品儲備液。

    對照品溶液:精密量取對照品儲備液10 mL,置于20 mL 量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,制成每1 mL 約含0.1 mg 的維生素C 對照品溶液,搖勻,作為對照品溶液。

    供試品溶液:取供試品20 片,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于維生素C 100 mg),置于100 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液適量,超聲使其溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過;再精密量取續(xù)濾液5 mL,置于50 mL 量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,制成每1 mL 約含0.1 mg 的供試品溶液,搖勻,作為供試品溶液。

    陰性對照溶液:取維生素C 片樣品的空白輔料,按處方比例混勻,稱取適量按照供試品溶液的制備方法進行制備,作為陰性對照溶液。

    2.2 含量測定方法的建立與考察

    2.2.1 色譜條件 色譜柱為菲羅門C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為0.1 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至2.5)-甲醇(92∶8);流速為0.8 ml·min-1;檢測波長為243 nm;柱溫為30 ℃;進樣量為10 μL。

    2.2.2 專屬性考察 分別精密量取2.1 項下的對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液,按照2.2.1 項下色譜條件進行測定,維生素C 的保留時間為5 min,陰性對照溶液無干擾。色譜圖見圖1。

    圖1 專屬性實驗色譜圖Fig.1 Chromatograms of specific test

    2.2.3 精密度考察 取對照品溶液分別進樣6 次,測得峰面積為3 780 805、3 773 593、3 775 101、3 769 007、3 762 395、3 753 851,計算RSD 值為0.26%,表明精密度良好。

    2.2.4 線性考察 精密量取對照品儲備液1、2、3、4、5、6、7 mL,分別置于10 mL 量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻,分別制成每1 mL 中約含維生素C 20、40、60、80、100、120、140 μg 的溶液,作為線性考察溶液。分別取上述線性考察溶液進行測定,以峰面積為縱坐標(y)、質(zhì)量濃度為橫坐標(x)進行線性回歸,得到回歸方程y=37 487.239x-6 860.622(r=0.999 96),結果顯示,維生素C 在20~140 μg·mL-1范圍內(nèi)與其峰面積線性關系良好。

    2.2.5 重復性考察 取批號為220801 的樣品,按照供試品溶液制備方法平行制備6 份溶液,進行測定。6 份供試品含量測定結果為98.72%、98.19%、98.62%、96.96%、97.67%、98.98%,計算得RSD 值為0.77%,表明此方法的重復性良好。

    2.2.6 穩(wěn)定性考察 取批號為220801 的樣品,按照2.1 項下方法制備供試品溶液,在室溫條件下分別放置0、2、4、6、8、10、12、16、20、24 h 后進行測定,峰面積依次為3 767 112、3 744 892、3 761 589、3 690 364、3 658 509、3 571 162、3 400 033、3 091 082、2 674 056、2 295 303,計算得8、10、12 h 的RSD 值分別為1.28%、2.04%、3.62%,表明維生素C 供試品溶液在8 h 內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.7 回收率考察 精密稱定已知含量的樣品(批號為220801)共9 份,分別精密加入已知樣品含量80%、100%、120%限度的對照品各3 份,用0.1 mol·L-1鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1 mL約含維生素C 0.1 mg的回收率考察溶液,進行測定并計算。9 組樣品平均回收率為100.16%,RSD 值為0.48%。結果見表1。

    表1 回收率實驗結果Tab.1 Results of recovery test

    2.2.8 檢測限與定量限 取對照品溶液逐級定量稀釋并測定。當S/N 約為10 時測得定量限為0.120 μg·mL-1,當S/N 約為3 時測得檢測限為0.034 μg·mL-1。

    2.2.9 耐用性實驗 用4 種不同品牌色譜柱進行測試,調(diào)整柱溫(30、35、40 ℃)、流速(0.7、0.8、1.0 mL·min-1),用磷酸調(diào)節(jié)0.1 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液pH 值分別為2.45、2.50、2.55,在規(guī)定范圍內(nèi)對流動相進行適當調(diào)整,經(jīng)過考察發(fā)現(xiàn)上述調(diào)整并不影響含量測定結果,表明此方法的耐用性良好。

    2.2.10 HPLC 與滴定法測定結果的對比 按現(xiàn)行標準滴定法,取5 個企業(yè)的樣品測定含量,與建立的HPLC 法檢測結果進行對比,用獨立樣本t檢驗對滴定法與HPLC 法測定結果進行統(tǒng)計學分析,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明可以用HPLC 法代替滴定法。見表2。

    表2 2 種方法測定樣品含量結果的比較Tab.2 Comparison of the content determination between the 2 methods

    3 溶出度方法的建立與考察

    3.1 色譜條件與測定方法的驗證

    同2.2 項下條件和方法。

    3.2 溶出度方法的建立

    3.2.1 溶出方法的選擇 籃法和槳法是檢測口服固體制劑溶出度最常用的2 種方法。取批號220801的樣品以1 000 mL 0.1 mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì),轉速為50 r·min-1,于5、10、15、20、30、45、60 min分別取樣進行測定,將籃法、槳法2 種方法的溶出結果進行比較,結果2 種方法測得的結果基本一致,最終選用籃法作為本品的溶出方法。溶出曲線見圖2。

    圖2 籃法與槳法溶出曲線的比較Fig.2 Comparison of dissolution curves between basket method and paddle method

    3.2.2 溶出介質(zhì)的選擇 取批號220801 的樣品,用籃法,轉速為50 r·min-1,分別以水、0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.0 醋酸鹽緩沖液、pH 6.8 磷酸鹽緩沖液各1 000 mL 作為溶出介質(zhì),于5、10、15、20、30、45 min 分別取樣、測定。通過對比結果發(fā)現(xiàn),維生素C 在水、pH 4.0 醋酸鹽緩沖液中易水解且穩(wěn)定性較差,測得溶出度結果下降較快;在pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中溶解不理想且不穩(wěn)定,測得結果低;在記錄的色譜圖中未出現(xiàn)降解的雜質(zhì)峰,表明降解產(chǎn)物在檢測波長處無吸收;維生素C 在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中穩(wěn)定性最好,該介質(zhì)與人體胃液環(huán)境接近,故選擇0.1 mol·L-1鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)。溶出曲線見圖3。

    圖3 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的比較Fig.3 Comparison of dissolution curves in different dissolution media

    3.2.3 溶出轉速及取樣時間的選擇 取批號220801 的樣品,用籃法以0.1 mol·L-1鹽酸溶液1 000 mL 為溶出介質(zhì),分別選擇轉速50、75、100 r·min-1進行實驗,于5、10、15、20、30、45 min 分別取樣、測定,通過結果對比選擇轉速為50 r·min-1。樣品在10 min 后全部溶出并進入平臺,按照連續(xù)2 個取樣時間點的溶出度之差均≤5%的原則,最終選定取樣時間點為20 min。溶出曲線見圖4。

    圖4 不同轉速溶出曲線的比較Fig.4 Comparison of dissolution curves among different rotational speeds

    3.2.4 溶出度的測定結果 取5 個企業(yè)的樣品,以0.1 mol·L-1鹽酸溶液1 000 mL 為溶出介質(zhì),轉速為50 r·min-1,于5、10、15、20、30、45 min 分別取樣、測定,比較溶出曲線。溶出曲線見圖5。

    圖5 不同企業(yè)樣品溶出曲線的比較Fig.5 Comparison of dissolution curves of samples from different enterprises

    3.2.5 濾膜吸附的影響 取對照品溶液和供試品溶液各10 mL,平行2 份,分別用離心法和濾膜過濾(濾液取棄除2 mL 初濾液的續(xù)濾液)法進行測定,結果變化不大,表明用濾膜過濾對溶出度結果無影響。

    4 討論

    4.1 檢測方法的建立

    現(xiàn)行標準用滴定法測定含量,雖成本低廉,但靈敏度低,受人為因素影響較大,如滴定時對終點的判斷、要求指示劑臨用現(xiàn)配、供試溶液中存在的還原劑對碘液消耗造成的誤差等,此方法對結構相近的有關物質(zhì)或其他干擾測定的雜質(zhì)缺乏選擇性,專屬性不強。HPLC 法是通過色譜柱進行分離的分析方法,具有靈敏度高、專屬性強、重復性好的優(yōu)點,建立測定維生素C 的HPLC 法,簡化了操作程序、大大提高了檢測的準確度。

    4.2 檢測波長的選擇

    取2.1 項下對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液,用紫外分光光度法,分別在200~400 nm 波長范圍內(nèi)進行紫外光譜掃描,圖譜顯示對照品溶液與供試品溶液在243 nm 波長處均有最大吸收,輔料溶液在243 nm 波長處無吸收。故選擇243 nm 為測定波長。

    4.3 溶劑的選擇

    維生素C 在水中易溶解,但其易水解、具有強還原性,而其在酸性介質(zhì)中由于受空氣中氧的氧化速度減慢、生成單鈉鹽而不發(fā)生水解,用酸性溶劑制備溶液以維持其穩(wěn)定性。現(xiàn)行標準含量測定項下以新沸過的冷水100 mL 與稀醋酸10 mL 的混合液為溶劑,考慮到與新建立溶出度測定方法中的溶出介質(zhì)保持一致,選擇溶劑為0.1 mol·L-1鹽酸溶液。

    4.4 流動相的選擇

    先后用0.2 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液-甲醇(85∶15)、0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液-甲醇(40∶60)、0.1 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液-乙腈(85∶15)為流動相進行實驗,結果均不理想。用0.1 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液-甲醇(92∶8)分離效果較好。測定結果顯示,維生素C 保留時間、理論塔板數(shù)、分離度、重復性、拖尾因子結果均滿意。

    4.5 溶出度測定方法的確定

    通過對溶出方法、溶出介質(zhì)、溶出轉速、取樣時間及濾膜吸附影響等方面進行考察,確定維生素C 片溶出度測定方法如下:取本品,按照溶出度測定法(《中國藥典》2020年版四部附錄0931第一法),以0.1 mol·L-1鹽酸溶液1 000 mL 為溶劑,轉速為50 r·min-1,依法操作,在20 min 時取樣。取溶液10 mL,濾過,取續(xù)濾液作為溶出度供試品溶液。按照2.2.1 項下色譜條件進行測定,計算溶出度。

    4.6 溶液穩(wěn)定性的討論

    考慮維生素C 在光下不穩(wěn)定的特性,同時平行進行1 組遮光實驗操作并進行測定,其結果無明顯變化,故可不用遮光操作。通過穩(wěn)定性測定,結果顯示在8 h 內(nèi)溶液穩(wěn)定,10 h 后其峰面積逐漸變小,故在實驗過程中要注意控制時間,制備的溶液需在8 h 內(nèi)完成測定。

    通過建立高效液相測定維生素C 含量的HPLC法及新建維生素C 的溶出度方法使其檢測結果準確性更高、專屬性更強、重復性更好,具有可信、精準的優(yōu)勢,能更有效地對維生素C 片進行質(zhì)量控制。

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