白癜風(fēng)的外用藥治療研究進(jìn)展

雷 潔,蔣志欣

成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院皮膚科，成都 610100

白癜風(fēng)是一種原發(fā)性的、局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失癥，臨床表現(xiàn)為損害處皮膚顏色減退、變白，組織病理顯示表皮黑素細(xì)胞及黑素顆粒明顯缺少，基底層多巴染色陽(yáng)性的黑素細(xì)胞往往完全缺失［1］。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前最重要的一種說(shuō)法是自身免疫學(xué)說(shuō)。據(jù)研究，白癜風(fēng)與很多其他自身免疫性疾病相關(guān)，在10%的白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)存在高水平抗黑素細(xì)胞抗體，而且在編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白的全基因組關(guān)聯(lián)研究中也發(fā)現(xiàn)存在與白癜風(fēng)相關(guān)的易感性位點(diǎn)，以及在白癜風(fēng)活動(dòng)性病變邊緣觀察到有炎癥浸潤(rùn)。另外，在生物化學(xué)理論中，氧化應(yīng)激的失衡也可導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷，白癜風(fēng)患者體內(nèi)過(guò)氧化氫水平的升高和過(guò)氧化氫酶失活印證了這一理論［2］。還有一種說(shuō)法是黑素細(xì)胞損傷理論，該理論指出，細(xì)胞黏附缺陷導(dǎo)致黑素細(xì)胞脫離及在表皮層丟失，同時(shí)暴露自身抗原，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷和凋亡［3］。白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展是多種因素結(jié)合的結(jié)果，如遺傳背景、對(duì)環(huán)境變化的敏感性、表皮微環(huán)境的改變、固有黑素細(xì)胞缺陷和自身免疫反應(yīng)等［4］。目前治療策略旨在阻止病情發(fā)展，實(shí)現(xiàn)色素沉著并防止復(fù)發(fā)。本綜述討論了白癜風(fēng)的外用藥治療方案，希望對(duì)新的治療方式和新藥物的研發(fā)提供依據(jù)。

1 局部皮質(zhì)類固醇藥物（topical corticosteroids，TCS）

皮質(zhì)類固醇對(duì)白癜風(fēng)的主要治療作用是調(diào)節(jié)和抑制炎癥［5］。TCS 無(wú)論是鹵米松還是丙酸氯倍他索，都屬于強(qiáng)效藥，被視為白癜風(fēng)外用藥的一線治療藥物。陽(yáng)光照射區(qū)域?qū)χ委煹姆磻?yīng)更好，而肢端區(qū)域通常表現(xiàn)出較差的反應(yīng)［6］。對(duì)于身體的小區(qū)域建議使用高效TCS 治療；而在對(duì)TCS 更敏感的區(qū)域，即面部、頸部、生殖器或三角區(qū)，藥物吸收率高但容易出現(xiàn)更多不良反應(yīng)，一般首選局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCI）或低效皮質(zhì)類固醇。建議每天使用TCS，持續(xù)用藥3 個(gè)月，此后，再采用間歇療法，持續(xù)6 個(gè)月，如果3～4 個(gè)月后無(wú)反應(yīng)，則應(yīng)停止應(yīng)用［7］。

在一項(xiàng)薈萃分析中，NJOO M D 等［8］研究了TCS 在局部白癜風(fēng)中的有效性，強(qiáng)效TCS 平均有效率為56%，極強(qiáng)效TCS 平均有效率為55%。當(dāng)TCS用作單一療法時(shí)，為了增加治療反應(yīng)的有效性，可優(yōu)選強(qiáng)效的TCS。

TCS 的不良反應(yīng)包括萎縮、條紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛癥和痤瘡樣反應(yīng)［9］。最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)是萎縮，這取決于多種因素，包括年齡、身體部位、TCS 的效力等［10］。除了局部不良反應(yīng)外，全身吸收還可能導(dǎo)致腎上腺抑制。KWINTER J 等［11］對(duì)使用中、高效TCS 治療的白癜風(fēng)患兒進(jìn)行了回顧性研究。結(jié)果表明，29%的患者皮質(zhì)醇水平異常。而使用軟類固醇，則可以將這些不良影響在患兒中降至最低，軟類固醇是一種酯化的皮質(zhì)類固醇類藥物，保留了其局部抗炎作用，全身不良反應(yīng)較少，如糠酸莫米松乳膏。

2 TCI

TCI 是一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，是白癜風(fēng)外用藥治療的一種較為理想的選擇［10］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中的促炎蛋白，可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的轉(zhuǎn)錄。TCI 通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶發(fā)揮作用，其抑制細(xì)胞因子形成，并誘導(dǎo)黑素細(xì)胞和黑素母細(xì)胞增殖［12］。建議在頭部和頸部使用他克莫司（0.03%或0.1%）和吡美莫司（1%）等TCI，其不良反應(yīng)較小，無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮等不良反應(yīng)［13］。TCI 可以每日應(yīng)用2 次，至少持續(xù)6 個(gè)月。當(dāng)觀察到有益效果時(shí)，可以根據(jù)治療效果延長(zhǎng)治療。治療期間建議每天適度曬太陽(yáng)。TCI的另一種用法是在TCS 的間歇治療方案中，在未使用TCS 的時(shí)段，可以使用TCI 來(lái)確保連續(xù)治療。

LEE J H 等［14］在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中證明了TCI 作為單一療法的療效，結(jié)果表明，55%的患者色素沉著率≥25%，38.5%的患者色素沉著率≥50%，18.1% 的患者色素沉著率≥75%。在兒童患兒中66.4%的患兒色素沉著率≥25%，31.7%的患兒色素沉著率≥75%。面部和頸部的反應(yīng)最好，其次是軀干和四肢，手和腳的反應(yīng)最差。在CHANG H C等［15］的薈萃分析中，比較了TCI 和TCS 的療效，在≥50% 的色素沉著患者中，單用TCI 效果不如TCS，但兩者對(duì)于色素沉著≥75%的患者效果差不多。EBRAHIM H M 等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了在局部穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者中單獨(dú)使用0.1%他克莫司軟膏或與微針（細(xì)針在皮膚上形成微孔）聯(lián)合使用的情況。2 組均每日應(yīng)用他克莫司軟膏，聯(lián)合組每2 周加用1 次微針，持續(xù)12 個(gè)療程。結(jié)果顯示，聯(lián)合組50%的患者早期色素沉著率達(dá)到了75%，而單藥治療組只有29.92% 的患者達(dá)到此治療效果。ABD-ELAZIM N E 等［17］在一項(xiàng)針對(duì)穩(wěn)定型全身性白癜風(fēng)患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中研究了另一種組合，在每個(gè)患者中，選擇3 個(gè)大小相似的病變。一個(gè)病灶每天用0.03%的他克莫司軟膏治療，另一個(gè)病灶每月用微細(xì)磨皮（輕微擦傷皮膚）和0.03%的他克莫司軟膏聯(lián)合治療，最后一個(gè)病灶用安慰劑治療。聯(lián)合治療組65.7%的患者表現(xiàn)中等以上色素沉著（色素沉著率≥50%），高于他克莫司軟膏單獨(dú)治療的效果（25.8%的患者）。

TCI 的不良反應(yīng)包括燒灼感、瘙癢和感染易感性增加。

3 維生素D 類衍生物（vitamin D derivatives）

維生素D 來(lái)源于飲食或由人皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而成。維生素D 活化的經(jīng)典途徑是在肝臟中通過(guò)羥基化生成25-羥基維生素D3，隨后在腎臟中轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1，25-二羥維生素D3?；钚跃S生素D3的另一個(gè)來(lái)源是通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞將25-羥基維生素D3代謝為活性形式的1，25-二羥維生素D3［18］。1，25-二羥維生素D3及其類似物是具有免疫調(diào)控作用的激素，抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞是其主要靶細(xì)胞，它們能誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cells， APC）產(chǎn)生耐受性，抑制輔助性T 細(xì)胞1（helper T cell 1， Th1）型免疫反應(yīng)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量。這些免疫調(diào)控作用主要通過(guò)維生素D 受體（vitamin D receptor， VDR）介導(dǎo)［19］。目前臨床治療藥物主要有他卡西醇、卡泊三醇和鈣泊三醇。單獨(dú)使用局部維生素D3類似物（D3A）治療白癜風(fēng)無(wú)效，但由于其免疫調(diào)節(jié)作用抑制T 細(xì)胞活性、促進(jìn)黑素細(xì)胞發(fā)育和誘導(dǎo)黑素生成，因此可作為其他療法的佐劑［20］。

有研究者給予308 nm 準(zhǔn)分子光聯(lián)合鈣泊三醇倍他米松軟膏治療取得了良好療效［21］。KUMARAN M S 等［22］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究了0.005%鈣泊三醇和0.05%二丙酸倍他米松聯(lián)合治療的療效，每種藥物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于局部白癜風(fēng)患者。結(jié)果顯示，鈣泊三醇組6.7%的患者、倍他米松組13.3%的患者和聯(lián)合組26.7%的患者分別出現(xiàn)了明顯的色素沉著（50%～75%）。鈣泊三醇組、倍他米松組和聯(lián)合用藥組分別有33.3%、46.7%、46.7% 的患者出現(xiàn)中度色素沉著（25%～50%）。所有患者的色素沉著率均未超過(guò)75%，但聯(lián)合治療導(dǎo)致色素沉著更快。另外，使用微針可以增加藥物的經(jīng)皮吸收。IBRAHIM Z A 等［23］將微針與鈣泊三醇和倍他米松軟膏聯(lián)合使用，與使用微針聯(lián)合他克莫司軟膏進(jìn)行了比較研究。同一患者在身體2 個(gè)不同位置的病變使用了2 種不同的治療方案。每天涂抹乳膏，每2 周進(jìn)行一次微針，最多12 次。與鈣泊三醇和倍他米松聯(lián)合使用，60%的患者出現(xiàn)76%～100%的色素沉著，結(jié)論是鈣泊三醇和倍他米松聯(lián)合使用微針治療效果更好，而且對(duì)普通治療抵抗部位（肘部、膝蓋、四肢和肢端）也有效。

D3A 對(duì)兒童和成人都是安全的，相關(guān)文獻(xiàn)只報(bào)告了局部輕微刺激反應(yīng)。

4 假過(guò)氧化氫酶/超氧化物歧化酶（pseudo catalase/superoxide dismutase, PSD）

氧化應(yīng)激和過(guò)氧化氫（H2O2）的積累在白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。白癜風(fēng)患者表皮中H2O2水平明顯升高［24］。而H2O2誘導(dǎo)的提前衰老的黑素細(xì)胞存在黏附缺陷，與周圍角質(zhì)形成細(xì)胞黏附減弱，容易經(jīng)表皮脫失而發(fā)生白斑［25］。并且H2O2抑制酪氨酸酶活性，也使過(guò)氧化氫酶失去活性。這種氧化損傷和抗氧化酶系統(tǒng)之間的不平衡在黑素細(xì)胞破壞中起著重要作用。因此，一些研究人員試圖用假過(guò)氧化氫酶來(lái)代替受損的過(guò)氧化氫酶。PSD以往是一種被認(rèn)為對(duì)白癜風(fēng)有治療作用的外用凝膠。但結(jié)果表明，PSD 治療白癜風(fēng)無(wú)明顯療效。在NAINI F F 等［26］使用局部PSD 凝膠進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，未觀察到病變區(qū)域和濾泡周圍色素沉著的顯著變化。SCHALLREUTER K U等［27］在兒科人群中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，患者每日2 次局部使用假過(guò)氧化氫酶PC-KUS 后再用低劑量窄譜中波紫外線UVB（nb-UVB）照射治療。結(jié)果表明，治療的71 名患兒中有70 名患兒的白癜風(fēng)停止進(jìn)展；92.9% 的兒童面部/頸部、78.6% 的兒童軀干、72.7%的兒童四肢和9.4%的兒童手/腳出現(xiàn)色素沉著。ALSHIYAB D M 等［28］進(jìn)行的另一項(xiàng)研究，將0.1%他克莫司軟膏與0.1%他克莫司軟膏加局部PSD 凝膠治療局部白癜風(fēng)的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，2 組色素沉著百分比無(wú)顯著差異。以上研究提示，局部使用PSD 治療白癜風(fēng)療效并不確切。目前尚缺乏關(guān)于假過(guò)氧化氫酶不良反應(yīng)和安全性的信息。

5 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）

5-FU 是一種廣譜抗腫瘤藥物，外用5-FU 主要被用于治療一些以高有絲分裂率為特征的皮膚病，該藥物治療的局部可出現(xiàn)色素沉著反應(yīng)，白癜風(fēng)的治療正是利用了該特性。5-FU 導(dǎo)致局部色素沉著的機(jī)制可能為其抑制DNA 合成，對(duì)表皮細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒性，抑制了表皮上皮化，為黑素細(xì)胞再生提供時(shí)間和空間條件，而且創(chuàng)傷激發(fā)了表皮的炎癥反應(yīng)，使表皮環(huán)境中的生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、細(xì)胞外基質(zhì)成分等上調(diào)，刺激了黑素生成、黑素細(xì)胞增殖和遷移［29］。

TSUJI T 等［30］報(bào)道了5-FU 單藥治療的療效。表皮擦傷后涂抹5%5-FU 乳膏，每日1 次，持續(xù)7～10 d，64%的患者觀察到＞75%的色素沉著。另外一些研究將激光治療與局部外用5-FU 相結(jié)合。ABDELWAHAB M 等［31］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以評(píng)估5-FU 與Er-YAG（鉺激光）聯(lián)合治療非節(jié)段性白癜風(fēng)的效果。聯(lián)合治療組中Er-YAG 激光光斑尺寸為4 mm，能量為60 J·cm-2，每次使用激光消融病變處2～3 遍，治療終點(diǎn)反應(yīng)為點(diǎn)狀出血，每4～6 周接受1 次治療，連續(xù)治療3 次。每次激光治療后，每天使用5-FU 乳膏，持續(xù)2 周。結(jié)果聯(lián)合治療組中患者色素沉著率為70%（平均標(biāo)準(zhǔn)差為12%±7%），73.3%的患者為輕度色素沉著，10%的患者為中度、重度色素沉著；單一5-FU 治療組中的患者色素沉著率為5%（平均標(biāo)準(zhǔn)差為1.4%±0.8%）。ANBAR T 等［32］也使用Er-YAG 激光與局部5-FU 聯(lián)合治療甲周白癜風(fēng)。激光的光斑尺寸為5 mm，能量為2.1 J·cm-2，治療終點(diǎn)反應(yīng)為點(diǎn)狀出血，通常需要治療3 遍。激光治療后每天局部涂抹5%5-FU 乳膏，直到出現(xiàn)紅斑、中度滲出和結(jié)痂等炎癥反應(yīng)后停止使用5-FU 乳膏。重復(fù)使用Er-YAG 激光與5-FU 乳膏治療，直到100%恢復(fù)色素，或連續(xù)治療3 個(gè)療程，如未觀察到色素進(jìn)一步改善則停止。結(jié)果是33.3% 的患者有重度（≥75%）色素沉著，33.3% 的患者有中度（26%～74%）色素沉著，33.3%的患者有輕度（≤25%）色素沉著或無(wú)色素沉著。MOHAMED H A 等［33］研究了CO2激光與局部外用5-FU 聯(lián)合治療肢端白癜風(fēng)的療效。CO2激光器參數(shù)選擇為2 級(jí)脈沖，頻率為1～2 Hz，功率為0.9 W，使用單點(diǎn)手持件傳送單脈沖。在激光磨損區(qū)域，每日施用5-FU，持續(xù)7 d，每月重復(fù)CO2激光治療，直到愈合或最多5 次。結(jié)果顯示，49.8%的病灶出現(xiàn)＞75%的色素沉著，6.1%的病灶出現(xiàn)50%～75%的色素沉著。MINA M 等［34］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，將微針與局部他克莫司或局部5-FU 進(jìn)行了比較。每名患者治療2 片白癜風(fēng)。首先，使用微針以最低速度在白癜風(fēng)部位進(jìn)行水平均勻滾動(dòng)，深度為0.25～0.50 mm（根據(jù)皮膚厚度），然后用5-FU（50 mg·mL-1）溶液處理1 個(gè)貼片，另一個(gè)貼片用0.03%的他克莫司軟膏處理。在后續(xù)治療中，每天使用5-FU 或他克莫司貼片1 次，治療2 周。微針結(jié)合局部治療每2 周重復(fù)1 次，最多12 次。5-FU 聯(lián)合治療的結(jié)果顯示，48%的患者出現(xiàn)＞75%的色素沉著，4%的患者出現(xiàn)＞50%～75%的色素沉著，20%的患者出現(xiàn)26%～50%的色素沉著。而他克莫司組的結(jié)果顯示，16%的患者出現(xiàn)＞75%的色素沉著，24%的患者出現(xiàn)＞50%～75%的色素沉著，36%的患者出現(xiàn)26%～50%的色素沉著。結(jié)果表明，微針聯(lián)合局部外用5-FU 效果更好，且5-FU 組對(duì)色素沉著的反應(yīng)也更快。

5-FU 的不良反應(yīng)是色素沉著、瘢痕、感染、潰瘍和傷口延遲愈合。

6 甲氨蝶呤（methotrexate ,MTX）

MTX 是一種葉酸拮抗劑，有報(bào)道稱其可以減少產(chǎn)生TNF-α的T 細(xì)胞數(shù)量，從而具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用。在最近的一份病例報(bào)告中，1 名穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者在接受局部1%MTX 凝膠治療（每日2 次，持續(xù)12 周，同時(shí)補(bǔ)充葉酸）后觀察到顯著的色素沉著，其未報(bào)告局部或全身不良反應(yīng)，還需要進(jìn)一步研究以確定MTX 的療效和安全性［35］。

7 前列腺素F2α 衍生物（prostaglandin F2α derivative，PF2A）

PF2A 是常見(jiàn)的一類治療開(kāi)角型青光眼的藥物，不良反應(yīng)主要為多毛癥和眶周色素沉著，基于該不良反應(yīng)，PF2A 被用于治療白癜風(fēng)。這種色素沉著的機(jī)制似乎是由于黑素合成的增加［36］。

在KANOKRUNGSEE S 等［37］進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究中，與0.1%他克莫司軟膏相比，評(píng)估了0.01%比馬前列素溶液對(duì)非節(jié)段性面部白癜風(fēng)患者的療效。2 種外用藥物每日2 次，持續(xù)12 周。比馬前列素組和他克莫司組分別有60%、50%的患者出現(xiàn)色素沉著。此外，比馬前列素組和他克莫司組分別有20%、10%的患者色素沉著率＞50%，但2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NOWROOZPOOR DAILAMI K等［38］在雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估了拉坦前列素的療效。入選的患者有全身性或局部性白癜風(fēng)累及眼瞼。每日2 次施用0.005%拉坦前列素凝膠，持續(xù)12周，并與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組的色素沉著改善程度分別為45.66%±14.87%、2.37%±0.85%，接受外用藥物組顯示出有效的色素沉著（P＜0.000 1），與治療前比較，治療后病例組療效顯著，而安慰劑組療效未變化。

PF2A 的不良反應(yīng)很小，常見(jiàn)為多毛癥和色素沉著。

8 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）衍生肽

bFGF 在白癜風(fēng)中的作用是黑素細(xì)胞遷移。SUBHASHINI P K 等［39］在接受0.1%bFGF 溶液或0.1%戊酸倍他米松軟膏單一治療的患者的對(duì)比研究中評(píng)估了bFGF 作為單一治療的療效。2 組每天外用各自的藥物，持續(xù)16 周。結(jié)果顯示，bFGF 組45%的患者出現(xiàn)＞75%的色素沉著，35%患者出現(xiàn)50%～75%的色素沉著，20%的患者出現(xiàn)＜50%的色素沉陷，而倍他米松組分別為0%、7%、13%。此外，倍他米松組80%的患者無(wú)反應(yīng)。SHAH B 等［40］對(duì)穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者使用bFGF 相關(guān)十肽溶液與0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合治療，與0.1%他克莫司單藥治療相比，進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、前瞻性研究。2種方案均每日進(jìn)行。在6 個(gè)月的中期分析中，聯(lián)合治療組22.5%患者的色素沉著率＞50%，而單藥治療組患者為6.8%。

bFGF 的不良反應(yīng)包括皮膚干燥、灼熱感和皮膚刺激。

9 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

JAK 是一類新的靶向藥物，是一個(gè)細(xì)胞因子家族，包括托法替尼（JAK 1/3 抑制劑）和魯索替尼（JAK 1/2 抑制劑）等［41］。細(xì)胞毒性CD8+T 淋巴細(xì)胞是白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞破壞的最終效應(yīng)器，JAK 抑制劑主要通過(guò)抑制JAK 阻斷干擾素γ-JAK-信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路（IFNγ-JAK-STAT 通路）及趨化因子（CX-C 基序）配體9（CXCL9）、趨化因子（C-X-C 基序）配體10（CXCL10）產(chǎn)生達(dá)到阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）對(duì)黑素細(xì)胞的特異性殺傷作用［42］。

ROTHSTEIN B 等［43］對(duì)11 名白癜風(fēng)患者進(jìn)行了2 期開(kāi)放式研究。1.5%魯索替尼乳膏每日使用2 次，每次用量限制在10%體表面積內(nèi)或每次涂抹最多3.75 g，持續(xù)20 周。使用白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（vitiligo area scoring index， VASI）評(píng)估結(jié)果，9 例完成試驗(yàn)的患者總體平均改善率為27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，面部病變的反應(yīng)優(yōu)于其他部位。ROSMARIN D 等［44］最近的一項(xiàng)多中心2 期隨機(jī)雙盲研究評(píng)估了與安慰劑相比，3 種不同含量（0.15%、0.5%、1.5%）的魯索替尼乳膏的療效和安全性，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)52 周。患者被分為4 個(gè)不同的組：1.5%每日2 次，1.5%每日1 次，0.5%每日1 次和0.15%每日1 次。用治療第24 周時(shí)面部白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（facial vitiligo area scoring index， F-VASI）與基線相比改善≥50%的患者比例（F-VASI50）來(lái)評(píng)估療效，每日1 次和2 次外用1.5%魯索替尼乳膏的患者F-VASI50 比例分別為50%、45%，顯著多于安慰劑組的3%。MOBASHER P 等［45］對(duì)16 名白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)每日2 次使用2%托法替尼乳膏的開(kāi)放式研究。值得注意的是，研究期間允許患者同時(shí)使用TCS、TCI、補(bǔ)充劑或光療。81.2%的患者出現(xiàn)色素沉著。此外，4 名患者的色素沉著率＞90%，5 名患者的色素沉著率為25%～75%，4 名為5%～15%，2 名患者無(wú)變化，1 名患者進(jìn)展緩慢，與其他部位相比，面部病變改善更多。

系統(tǒng)使用JAK 抑制劑存在繼發(fā)感染、腫瘤、血細(xì)胞數(shù)量下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，臨床更推薦外用JAK 抑制劑治療白癜風(fēng)［46］。外用JAK 抑制劑的不良反應(yīng)包括紅斑、瘙癢、色素沉著過(guò)度和短暫性痤瘡［42］。

1 0 總結(jié)

綜上所述，治療白癜風(fēng)的外用藥物種類眾多，應(yīng)根據(jù)白癜風(fēng)的類型、進(jìn)展情況和所用藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)來(lái)選擇合理的治療方案及藥物。在看到治療希望的同時(shí)也要意識(shí)到，治療白癜風(fēng)的方法都是有限的，沒(méi)有已知的治療方法可以在所有患者中持續(xù)產(chǎn)生色素沉著，這需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床研究，以更好地了解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，為治療白癜風(fēng)和新藥的研發(fā)提供依據(jù)。