肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理最佳循證證據(jù)總結(jié)

曾 芳,高 瑩,方笑珍,林瑞弟,王鳳智,陶星彤,黃 霞

目前,我國仍為肝病負(fù)擔(dān)較重的國家之一,肝硬化的發(fā)生率為2%～10%,每年約20%的肝硬化病人進(jìn)展為肝硬化失代償期[1]。在肝硬化失代償期病人中衰弱發(fā)生率為18%～43%,肌少癥發(fā)生率為40%～70%[2]。衰弱及肌少癥是肝硬化失代償期病人進(jìn)一步失代償及死亡的獨(dú)立影響因素[3],合并有衰弱及肌少癥的肝硬化病人往往喪失肝移植機(jī)會,其5年內(nèi)病死率也較非合并衰弱及肌少癥病人提升30.5%[4]。目前多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)對肝硬化失代償病人的衰弱、肌少癥進(jìn)行干預(yù)管理可延長其帶病生存時(shí)長,提高其帶病生存期間的生活質(zhì)量,為等待肝移植贏得時(shí)間,最終可改善病人不良結(jié)局[4-7]。而目前國內(nèi)未見相關(guān)指南及專家共識報(bào)道,國外發(fā)布的相關(guān)指南[8]對肝硬化失代償期病人的肌少癥及衰弱的定義、評估工具選擇、干預(yù)方向等提出了一些推薦意見,但其推薦意見均源自非我國本土研究結(jié)果,推薦結(jié)果是否適用,仍尚待考證。因此,本研究旨在總結(jié)肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理的最佳證據(jù),為我國肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索、篩選與質(zhì)量評價(jià)

1.1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、醫(yī)脈通,中文檢索策略為(“肝硬化”O(jiān)R“肝硬化失代償期”O(jiān)R“酒精性肝硬化”)AND(“衰弱”O(jiān)R“虛弱”)AND(“肌少癥”O(jiān)R“骨骼肌丟失”O(jiān)R“骨骼肌減少”);檢索the Cochrane Library、CINAHL、Best Practice、Up To Date、NICE、Embase、PubMed、Web of Science、歐洲肝臟疾病研究會、谷歌學(xué)術(shù),并通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫Clinical Trials檢索未公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),英文檢索策略為(“l(fā)iver cirrhosis”O(jiān)R“depompensated”O(jiān)R“alcoholic cirrhosis”)AND(“sarcopenia”O(jiān)R“frailty”)。檢索時(shí)限為建庫至2023年5月。納入肝硬化失代償期衰弱及肌少癥相關(guān)的指南、專家共識、系統(tǒng)綜述、隨機(jī)對照試驗(yàn),同時(shí)采用滾雪球的方法同步納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。剔除無法獲得全文的文獻(xiàn)、納入研究對象<18歲的文獻(xiàn)、非中英文文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量篩選及評價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量等級評價(jià)由2名臨床循證護(hù)理師分別進(jìn)行評價(jià),遇到質(zhì)量等級評價(jià)不一致時(shí),由護(hù)理科研小組(科研小組8人,其中1名為護(hù)理博士,7名為護(hù)理碩士)討論后最終確定。采用臨床指南研究與系統(tǒng)評價(jià)Ⅱ(The Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)[9]對指南的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià);系統(tǒng)評價(jià)、專家共識、隨機(jī)對照試驗(yàn)采用澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健中心的評價(jià)工具(2016版)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[10]。

1.2 證據(jù)的翻譯及審校

對于提取的英文證據(jù)分別由A、B 2人進(jìn)行翻譯(2人均有5年以上臨床護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)及1年海外留學(xué)經(jīng)歷),翻譯為T1、T2譯本,最終由2人討論確定最佳譯本T12。由2名未接觸過英文原文的醫(yī)學(xué)英語教師對T12進(jìn)行回譯,形成T12′譯本。T12、T12′、英文原文交給3名消化內(nèi)科臨床護(hù)理專家進(jìn)行審校,形成符合專業(yè)規(guī)范、言簡意賅、通俗易懂的中文推薦意見。

1.3 證據(jù)篩選及綜合的原則

1)當(dāng)證據(jù)意見存在分歧時(shí),優(yōu)先選擇證據(jù)質(zhì)量等級評價(jià)高的;同等文獻(xiàn)質(zhì)量等級情況下優(yōu)先選擇發(fā)布時(shí)間最新的。2)當(dāng)2條及以上證據(jù)存在意見相同、表述不同時(shí),進(jìn)行優(yōu)化整合,形成符合專業(yè)規(guī)范、言簡意賅的整合證據(jù)。3)當(dāng)2條及以上證據(jù)存在建議互補(bǔ)時(shí),進(jìn)行梳理及邏輯關(guān)系的整合,形成全面、專業(yè)、易懂、言簡意賅的整合證據(jù)。

1.4 專家論證

1.4.1 專家遴選原則

1)三級甲等醫(yī)院消化科或肝病?？乒ぷ鹘?jīng)驗(yàn)15年以上;2)本科及以上學(xué)歷;3)臨床一線醫(yī)療或護(hù)理評聘的高級職稱;4)具有一定英文文獻(xiàn)閱讀能力。

1.4.2 證據(jù)綜合及推薦級別意見的論證

將循證過程及資料通過電子郵件發(fā)送給專家。采用線上騰訊會議進(jìn)行專家論證,在論證過程中如專家有不明或異議當(dāng)場提出并進(jìn)行討論。專家采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心的評價(jià)工具(2016版)中FAME原則對每一條綜合證據(jù)的可行性、適用性、有效性、臨床意義進(jìn)行論證,最終確定推薦級別。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)116篇納入EndNote X8,采用軟件去重及人工核查后,去除重復(fù)文獻(xiàn)49篇,通過2名臨床循證護(hù)理師(2人均為研究生學(xué)歷,經(jīng)過循證知識的系統(tǒng)培訓(xùn)且取得臨床循證護(hù)理師資質(zhì))閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文去除不相關(guān)文獻(xiàn)52篇,非中英文文獻(xiàn)2篇,國外文獻(xiàn)解讀/直譯2篇,隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量等級評價(jià)為C級的文獻(xiàn)2篇。最終納入9篇文獻(xiàn),其中指南6篇[8,11-15]、系統(tǒng)評價(jià)1篇[16]、專家共識2篇[17-18],見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級評級結(jié)果

納入6篇指南的總體質(zhì)量評價(jià)均為B級,在AGREE Ⅱ的6個(gè)領(lǐng)域評分見表2;系統(tǒng)評價(jià)、專家共識見表3、表4。

表2 納入指南的臨床研究與評價(jià)系統(tǒng)評估結(jié)果

表3 納入系統(tǒng)評價(jià)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

表4 納入專家共識的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3 專家論證結(jié)果

采用目的抽樣、資質(zhì)審核共計(jì)納入論證專家6人,其中2名臨床醫(yī)療專家、4名臨床護(hù)理專家;6名專家來自不同的地域,其中廣東省專家3人、湖南省專家1人、浙江省專家1人、吉林省專家1人。專家權(quán)威程度用權(quán)威系數(shù)表示,本次專家的權(quán)威系數(shù)在0.78～0.85,平均權(quán)威系數(shù)為0.82,本次專家論證結(jié)果可靠。

2.4 主要證據(jù)匯總

本次研究通過文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評價(jià)、證據(jù)匯總共計(jì)整合循證證據(jù)27條。通過專家論證,根據(jù)專家意見刪除循證證據(jù)3條,整合循證證據(jù)6條。最終形成肝硬化失代償期衰弱及肌少癥干預(yù)管理最佳循證證據(jù)包括7個(gè)主題,27條最佳循證證據(jù),詳見表5。

3 討論

3.1 肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理最佳證據(jù)總結(jié)過程嚴(yán)謹(jǐn)、具有一定科學(xué)性、層次清晰、指引明確

本研究對專業(yè)、權(quán)威數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,文獻(xiàn)質(zhì)量等級評價(jià)過程嚴(yán)謹(jǐn),所有納入的證據(jù)均進(jìn)行雙人翻譯、回譯、校審。共計(jì)納入文獻(xiàn)9篇,其中指南6篇、專家共識2篇、系統(tǒng)評價(jià)1篇、匯總形成循證證據(jù)32條。經(jīng)專家進(jìn)行可行性、適宜性、有效性、臨床意義的論證后最終整合形成最佳循證證據(jù),涵蓋概念識別、評估管理等7個(gè)層面,共計(jì)27條。涵蓋內(nèi)容較為全面、指引清晰、臨床可實(shí)施性強(qiáng)。

3.2 肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理最佳證據(jù)總結(jié)具有實(shí)用性,對臨床實(shí)踐指引明確

3.2.1 概念識別

衰弱及肌少癥的最初概念源于老年病學(xué),老年人由于身體自然進(jìn)程的老化、長期多病共存等特點(diǎn),其自身衰弱及肌少癥具有特征性表現(xiàn)[19-20]。而肝硬化失代償病人因長期厭食、厭油膩等導(dǎo)致微量元素?cái)z入減少;門體分流及膽汁酸缺乏引起的脂肪吸收障礙;肝細(xì)胞儲蓄、合成、分解糖原能力下降,蛋白質(zhì)作為替代原料長期糖異生;肝硬化失代償期的并發(fā)癥腹水、自發(fā)性腹膜炎等導(dǎo)致肝硬失代償期病人衰弱及肌少癥的表現(xiàn)帶有其自身的特征[21-22],因此如仍沿用老年病學(xué)對衰弱及肌少癥的概念,則辨識性低,不利于臨床對于肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥的理解及辨識。本研究通過循證證據(jù)總結(jié)簡明、概要地闡述了肝硬化失代償期病人的衰弱及肌少癥的概念,為臨床醫(yī)護(hù)人員提供明確指引。

3.2.2 評估管理

衰弱及肌少癥的篩查工具種類繁多,目前仍未有明確的定論哪種篩查工具最適宜肝硬化失代償期病人。實(shí)施時(shí)需要根據(jù)篩查實(shí)施者(醫(yī)生/護(hù)士/物理治療師)、篩查方式(遠(yuǎn)程/面對面)、被篩查人情況(行走/長期臥床/輪椅)等進(jìn)行綜合評估后再選取適應(yīng)的篩查工具。本研究中我們通過最佳證據(jù)匯總,推薦KPS及LIF對衰弱進(jìn)行篩查,其中KPS較適合臨床護(hù)士、社區(qū)醫(yī)護(hù)人員使用,評估對象為可行走的肝硬化失代償期病人;LIF涉及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的計(jì)算,更適合住院期間的臨床醫(yī)生使用,評估對象為可行走或臥床病人的肝硬化失代償期病人。最佳證據(jù)中對于肌少癥的篩查推薦SARC-F,該篩查量表涉及肌力、步行能力、站起試驗(yàn)、爬樓梯、跌倒史6個(gè)層面,臨床實(shí)施快速、可操作性強(qiáng),但對于長期臥床的病人并不適合,最佳循證證據(jù)也明確了肌少癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)即CT成像的L3骨骼肌指數(shù),可為臨床提供指引。雖然L3骨骼肌指數(shù)被推薦,但是其相關(guān)數(shù)據(jù)基于西方人群提出,而東、西方人群體質(zhì)存在較大差異,因此可作為我國臨床研究參考,后續(xù)仍需進(jìn)一步研究以修訂我國人口L3骨骼肌標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化失代償病人的衰弱及肌少癥是隨著疾病發(fā)展的動態(tài)發(fā)生過程,因此最佳證據(jù)推薦在首次篩查評估后,最佳復(fù)評時(shí)機(jī)為4～12周,此復(fù)評時(shí)機(jī)的提出是基于營養(yǎng)、運(yùn)動、藥物等實(shí)施干預(yù)起效時(shí)長及人力成本支出考慮后的最佳循證意見。

3.2.3 營養(yǎng)干預(yù)管理

肝硬化失代償期病人長期存在營養(yǎng)不良,相關(guān)研究已經(jīng)明確營養(yǎng)不良容易導(dǎo)致衰弱及骨骼肌減少的并發(fā)癥發(fā)生[23-24]。因此,對于篩查出存在衰弱及骨骼肌減少風(fēng)險(xiǎn)的病人應(yīng)該進(jìn)行前瞻性的營養(yǎng)干預(yù)管理。由于肝硬化失代償期病人基礎(chǔ)靜息能耗增加,因此明確病人每日靜息能耗量,更利于個(gè)體化營養(yǎng)干預(yù)管理的實(shí)施。本次我們通過最佳循證證據(jù)匯總、明確了個(gè)體化的首選熱量計(jì)算方法,即間接測熱法來測量病人的靜息能量消耗,但是考慮到間接測熱法需要收集測試者一定時(shí)間內(nèi)吸入氧氣及呼出氣體中氧氣與二氧化碳的容積比,臨床實(shí)施較為繁瑣,可能存在一定困難。因此,我們通過最佳循證證據(jù)匯總,建議次選熱量計(jì)算方式,即基于質(zhì)量的方程式,但是對于中等、大量腹腔積液的肝硬化失代償期病人需注意使用干體重進(jìn)行計(jì)算。

3.2.4 運(yùn)動干預(yù)管理

肝硬化失代償期病人往往伴有門靜脈高壓,即使有研究已表明運(yùn)動使門靜脈壓升高,是生理性的、一過性的、安全的[25],但是由于食管胃底靜脈曲張一旦破裂即是致命的、不可逆的,因此肝硬化失代償期病人必須接受專業(yè)的、運(yùn)動處方下的運(yùn)動干預(yù)管理。本次研究我們匯總了最佳的運(yùn)動干預(yù)管理的方式:有氧運(yùn)動與抗阻力運(yùn)動相結(jié)合,如病人有跌倒風(fēng)險(xiǎn)則需要再強(qiáng)化下肢力量及平衡能力的訓(xùn)練。此項(xiàng)證據(jù)來源于2021年的美國肝病學(xué)會指南推薦,其指南推薦基于7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的干預(yù)結(jié)果提出,但指南同時(shí)也提出還需擴(kuò)大樣本量的隨機(jī)對照干預(yù)研究以深入驗(yàn)證運(yùn)動方式、運(yùn)動時(shí)長、運(yùn)動頻率對于衰弱及肌少癥的干預(yù)效果。因此,未來研究可對肝硬化失代償期病人進(jìn)行大樣本、多中心的運(yùn)動干預(yù)研究,以明確肝硬化失代償期疾病演變過程中,病人不同病情狀態(tài)下最佳的運(yùn)動干預(yù)管理方案。

4 小結(jié)

本研究總結(jié)了肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預(yù)管理的證據(jù),從概念識別、評估管理、營養(yǎng)干預(yù)管理、運(yùn)動干預(yù)管理、藥物干預(yù)管理、健康教育干預(yù)管理、整體化管理模式7個(gè)層面進(jìn)行整理、歸納證據(jù)。其中運(yùn)動干預(yù)管理、藥物干預(yù)管理中睪酮治療雖被高質(zhì)量指南推薦,但究其原始研究認(rèn)為證據(jù)尚不全面,有待進(jìn)一步研究。