血清腦腸肽與小兒厭食癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

朱瑛杰 祝 峰 沈方方 滕懿群

厭食癥是兒童常見的一種消化系統(tǒng)疾病，目前該病的發(fā)病機制尚不明確?，F(xiàn)有研究表明，喂養(yǎng)方式不當(dāng)、飲食習(xí)慣不合理及腸道菌群失調(diào)等諸多因素均能促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展[1]。近年來，腦腸軸在厭食癥中所起的作用逐漸引起關(guān)注。有報道指出外周及中樞的腦腸肽分泌紊亂可影響食欲中樞的功能，進(jìn)而影響攝食活動。目前，已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽有60 余種[2]，廣泛分布于大腦和胃腸道，作為連接兩者之間的“橋梁”，起到信號傳遞的作用。本文選取了胃饑餓素、胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽、神經(jīng)肽、瘦素等5 種近年發(fā)現(xiàn)且與厭食癥相關(guān)的腦腸肽進(jìn)行論述，以求找到有效防治厭食癥的方法。

1 腦腸軸與小兒厭食癥

小兒厭食癥病因復(fù)雜，發(fā)病機制涉及多方面，大量研究表明，食欲中樞-腦腸軸-腦腸肽作為食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在小兒厭食癥的發(fā)病機制中有著重要意義[3]。腦腸軸是一種連接腸道和大腦的神經(jīng)信號通路，當(dāng)人體進(jìn)餐時，腸道的信號會隨著營養(yǎng)物質(zhì)的涌入開啟響應(yīng)，相應(yīng)信號率先傳遞到大腦中（主要位于下丘腦），大腦會對腸道衍生的信號進(jìn)行整合，并調(diào)控食物的攝入、管理能量的消耗及維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

食欲的調(diào)節(jié)中樞主要位于下丘腦，下丘腦的弓狀核（ARC）含有大量控制進(jìn)食的神經(jīng)元，既存在表達(dá)促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC）和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART）等抑制食欲因子的神經(jīng)元，也存在表達(dá)刺鼠相關(guān)肽（AGRP）和神經(jīng)肽Y 等促進(jìn)食欲因子的神經(jīng)元。這些位于下丘腦的神經(jīng)元，在外周激素信號的調(diào)控下，受到抑制或激發(fā)，最終起到改變食欲的作用[4]。此外，腦腸軸還能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-微生物代謝網(wǎng)絡(luò)來完成神經(jīng)中樞和胃腸道的相互調(diào)控：當(dāng)腸道信號通過腦腸軸作用于神經(jīng)中樞時，神經(jīng)系統(tǒng)會接收傳入性食欲調(diào)節(jié)信號，并通過“下丘腦-垂體-腎上腺”軸調(diào)控胃腸道的蠕動和分泌，最終完成腦腸的雙向調(diào)控[5]。

2 腦腸肽與小兒厭食癥

2.1 促進(jìn)食欲的腦腸肽

2.1.1 胃饑餓素 胃饑餓素是一種新發(fā)現(xiàn)的多肽類激素，在調(diào)節(jié)攝食行為中具有重要作用，它與受體結(jié)合后能激發(fā)食欲，并通過加強胃酸分泌和胃腸蠕動促進(jìn)攝食，最終促進(jìn)體重增長[6]。既往研究表明，胃饑餓素作為一種多效性激素在食物攝入、新陳代謝及兒童生長過程中發(fā)揮重要作用[7]。如Bernardoni 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的胃饑餓素會造成患兒食欲下降和食物攝入減少，并誘使兒童發(fā)生厭食癥。無獨有偶，Stawerska 等[9]也認(rèn)為胃饑餓素通過激活生長激素/IGF-1 軸后，能對兒童的體格發(fā)育有一定促進(jìn)作用。

現(xiàn)有研究表明，胃饑餓素在人體內(nèi)主要表現(xiàn)為兩種分子形式：即酰基胃饑餓素和去?；葛囸I素。其中酰基胃饑餓素在增強食欲、促進(jìn)胃腸活動和刺激胃酸分泌等方面發(fā)揮主導(dǎo)作用[10]。酰基胃饑餓素通過與NPY/AGRP/GABA 神經(jīng)元表面的生長激素促分泌素受體（GHSR）結(jié)合，以及增加與其接觸的興奮性傳入物與抑制性傳入物的比例來提高NPY/AGRP/GABA 神經(jīng)元的活性，當(dāng)神經(jīng)元被激活后，活化的NPY/AGRP/GABA 神經(jīng)元能促進(jìn)食欲的增長[11]?；谶@種廣泛的生理功能，已經(jīng)有研究將外源性酰基胃饑餓素作為厭食癥的新療法進(jìn)行開展，并且有研究證實靜脈注射胃饑餓素可以減輕厭食癥患者的胃腸道癥狀，增加饑餓感和每日能量攝入[12]。該研究結(jié)果證實了酰基Ghrelin 的治療潛力。去?；葛囸I素的功能及受體目前尚未明確，仍需進(jìn)一步的研究證實。

綜上所述，胃饑餓素作為一種腦腸肽，能促進(jìn)生長激素的分泌和食物的攝入，同時其在維持能量平衡及胃腸動力上也有一定的作用，作為新的厭食癥的治療靶點值得進(jìn)一步的探索。

2.1.2 神經(jīng)肽 Y 神經(jīng)家族在中樞及外周水平對人體食欲及新陳代謝的調(diào)節(jié)均有相關(guān)，并且參與了腦腸交流，它包括神經(jīng)肽Y、酪酪肽和胰多肽。

神經(jīng)肽Y 是大腦中發(fā)現(xiàn)的最有效的促食欲肽之一，主要分布在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，中樞性神經(jīng)肽Y 在皮質(zhì)，邊緣和下丘腦區(qū)域最普遍，外周神經(jīng)肽Y在交感神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生。神經(jīng)肽Y 在人體中表現(xiàn)多種生物和生理作用，如參與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和能量分泌，增加能量消耗、刺激食物攝取和促進(jìn)胰島素分泌，其促食欲作用主要由Y1 受體介導(dǎo)，Y5 受體也起一定作用[13]?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y 通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)中的飽腹感信號，影響食物攝入量和能量平衡。動物研究表明，敲低下丘腦中神經(jīng)肽Y 基因的表達(dá)，可以減少大鼠的食物攝入，改善其食欲亢進(jìn)和肥胖[14]。Tyszkiewicz-Nwafor 等[15]臨床研究發(fā)現(xiàn)，厭食癥患者中的神經(jīng)肽Y 含量明顯低于健康對照組。符日明等[16]研究同樣顯示，神經(jīng)肽Y 缺乏可能參加消化道疾病的發(fā)生發(fā)展過程，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)小兒厭食癥加重時，其血清神經(jīng)肽Y 水平呈顯著降低趨勢；此外，該研究結(jié)果還認(rèn)為，血清神經(jīng)肽Y 與食物攝入量減少、消瘦、面色發(fā)黃偏暗、疲勞評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。由此可見，調(diào)節(jié)人體內(nèi)的神經(jīng)肽Y 水平有助于控制人的食欲，從而調(diào)節(jié)體重。

先前的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y 受體系統(tǒng)在腦腸軸上發(fā)揮著重要的作用，并認(rèn)為該系統(tǒng)是治療腦腸軸疾病的有效靶點?，F(xiàn)有研究指出增強神經(jīng)肽Y 介導(dǎo)的合成代謝作用的藥物在治療厭食癥和改善相關(guān)分解代謝等方面具有一定的臨床效用[17]，這一結(jié)論也得到了大量臨床研究支持。雖然現(xiàn)有神經(jīng)肽Y 受體系統(tǒng)在腦腸軸中的治療安全性尚未得到徹底評估，但未來作為治療厭食癥的一個重要切入點仍值得期待。

2.2 抑制食欲的腦腸肽

2.2.1 酪酪肽 酪酪肽是Y 神經(jīng)家族中的另一種激素，由腸道細(xì)胞分泌，能夠興奮迷走神經(jīng)傳入纖維，促進(jìn)飽腹信號傳入孤束核，進(jìn)而激活弓狀核的POMC 神經(jīng)元，抑制神經(jīng)肽神經(jīng)元達(dá)到抑制食物攝入[18]。既往研究認(rèn)為酪酪肽作為食欲調(diào)節(jié)因子，具有降低食欲、減少能量攝入，減輕體重等功能[19]。然而有報道顯示在厭食癥患兒中酪酪肽濃度與健康兒童相比無明顯變化[20]，但也有研究顯示其濃度有所增加[21]。此外，還有研究指出酪酪肽濃度的變化與患兒所處于厭食癥病程的階段及其本身身體活動等因素有關(guān)[22]。因此，在厭食癥患兒中，酪酪肽的濃度變化及相關(guān)的影響因素與厭食癥發(fā)病機制的相關(guān)性等，這些問題仍需進(jìn)一步的研究。

雖然酪酪肽在厭食癥發(fā)病機制中的作用存在一定爭議，但仍有大量動物試驗及臨床研究將其作為調(diào)節(jié)食欲、調(diào)控攝食、管理體重的重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)酪酪肽被釋放后，可被二肽激肽酶4 截斷出現(xiàn)酪酪肽3-36，后者與Y2 受體選擇性結(jié)合，可抑制神經(jīng)肽Y 的促進(jìn)食欲作用[23]。Koda 等[24]切斷大鼠腹部迷走神經(jīng)消除酪酪肽3-36 的厭食作用后，發(fā)現(xiàn)大鼠進(jìn)食明顯增加。最近的研究也表明外周輸注正常餐后濃度的酪酪肽3-36 可顯著降低食欲，33 h 內(nèi)食物攝入量減少24%[25]。除此之外，已經(jīng)研究人員提出了酪酪肽3-36 鼻噴霧劑作為新的抗肥胖療法[26]。

目前，酪酪肽在治療厭食癥中的作用雖然尚處于探索中，但對其與其他腦腸肽相互作用的深入研究，抗酪酪肽血清治療或?qū)⒊蔀橹委焻捠嘲Y的新方案。

2.2.2 GLP-1 GLP-1 是一種由腸道L 細(xì)胞產(chǎn)生的促胰島素分泌肽，能延緩餐后胃排空，降低食欲，促進(jìn)肝臟、肌肉、脂肪組織糖原合成，抑制能量的攝入[27]。GLP-1 由孤束核的GLP-1 神經(jīng)元投射分泌，可與下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元上的GLP-1 受體（GLP-1R）結(jié)合并傳遞飽腹信號來調(diào)節(jié)食欲[28]。資料顯示中腦橋被蓋的背側(cè)被蓋核（LDTg）表達(dá)GLP-1 受體，接收來自后腦、下丘腦和中腦核的軸突投影，神經(jīng)肽系統(tǒng)可在其中顯示調(diào)節(jié)能量平衡的作用，被確立為調(diào)節(jié)能量平衡、控制食物攝入及食欲行為的潛在樞紐。

近年來，大量研究報道了GLP-1 在食欲調(diào)控機制中的作用，David C 等[29]在飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠實驗中顯示GLP-1R 與膽囊收縮素受體-1（CCKR1）可協(xié)同作用，抑制小鼠的能量攝入和體重增長。Reiner等[30]研究了LDTg 中GLP-1R 的信號傳導(dǎo)與能量平衡控制的相關(guān)機制，其數(shù)據(jù)證實了GLP-1 信號在能量平衡調(diào)控其的作用。Heruc 等[31]研究顯示厭食癥患兒血清中的GLP-1 與對照組相比含量較高，提示可通過檢測GLP-1 表達(dá)水平來判斷治療療效。鑒于GLP-1/GLP-1R 信號在腦腸軸調(diào)控食欲中的重要作用，可以推測GLP-1R 是治療厭食癥的重要靶點。Borner 等[32]研究了GLP-1/GLP-1R 信號傳導(dǎo)在肝癌大鼠中的作用，發(fā)現(xiàn)將GLP-1R 拮抗劑exendin-9（Ex-9）長期遞送到第四腦室可以緩解大鼠癌癥厭食-惡病質(zhì)綜合征（CACS），同時將孤束核中GLP-1表達(dá)的基因敲低也可減弱CACS。因此，我們有理由認(rèn)為GLP-1R 是針對疾病相關(guān)厭食/惡病質(zhì)的靶向治療的可能的研究目標(biāo)。

2.2.3 瘦素 瘦素是一種重要的食欲和能量平衡調(diào)節(jié)肽，其由肥胖基因編碼的167 個氨基酸組成，通過與下丘腦中的瘦素受體結(jié)合，可影響神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，從而引起食欲下降和機體能量消耗增加；還通過增加交感神經(jīng)活動作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活脂肪細(xì)胞膜上的腎上腺素受體，將大量儲存的能量轉(zhuǎn)化為熱量，減少身體脂肪，從而減輕體重[33]。因此，可以認(rèn)為瘦素是一種抑制攝食的食欲調(diào)節(jié)肽。根據(jù)符日明等[16]對厭食癥患兒外周血中瘦素含量的研究結(jié)果顯示，與健康對照組兒童相比，厭食癥組患兒外周血清中瘦素的含量更高，且與食物攝入量減少、消瘦、面色發(fā)黃偏暗、疲勞評分呈正相關(guān)（P＜0.05），這提示瘦素對厭食癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。然而肖滿田等[34]的研究結(jié)果與其不同，該研究結(jié)果顯示厭食癥兒童的瘦素水平低于健康兒童，這與厭食癥兒童體內(nèi)脂肪含量的減少導(dǎo)致瘦素分泌的減少有關(guān)。因此，在患有厭食癥的兒童中，食欲和身體脂肪含量的減少不是由血清瘦素的變化引起的，也就是說，LEP 水平的變化可能不是厭食癥的原因，而是厭食癥的結(jié)果。綜上所述，瘦素的產(chǎn)生主要受到脂肪組織中儲存的脂肪量的調(diào)節(jié)，在厭食癥急性期，患有嚴(yán)重的蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良、消瘦癥、或惡性營養(yǎng)不良的兒童中，瘦素水平會降低，而在誘導(dǎo)治療的體重恢復(fù)期間，瘦素水平會上調(diào)，從最初的低瘦素血癥轉(zhuǎn)變成相對高瘦素血癥只需要幾周的時間，因此，在厭食癥期間，瘦素的分泌長期不穩(wěn)定，相對低瘦素血癥和高瘦素血癥都有可能發(fā)生。

不管是在臨床表現(xiàn)還是治療方面，瘦素在厭食癥中均發(fā)揮著重要作用。對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行回顧后表明，重組人瘦素可能在促進(jìn)體重恢復(fù)患者的月經(jīng)周期恢復(fù)、減少嚴(yán)重多動患者的運動不安和預(yù)防慢性患者骨質(zhì)疏松等方面具有治療潛力[35]。同時，也可通過監(jiān)測瘦素水平來評估厭食癥患者體重維持情況。表明其在聯(lián)合治療厭食癥患者中可發(fā)揮一定作用。

綜上所述，不同腦腸肽與厭食癥的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系，其縱橫交錯的信號傳導(dǎo)通路共同構(gòu)成了復(fù)雜的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，因此，腦腸肽的研究是未來食欲調(diào)節(jié)研究的關(guān)鍵，同時通過對腦腸肽的研究，能夠更加有針對性地尋找治療厭食癥的突破點。

3 小結(jié)與展望

厭食癥患兒腦腸肽的表達(dá)水平會發(fā)生變化，同時因調(diào)節(jié)食欲的靶點眾多，且不同腦腸肽的信號傳導(dǎo)通路之間存在一定的交叉，可以看出食欲調(diào)節(jié)及厭食癥發(fā)病機制的復(fù)雜性。當(dāng)前研究已證實在厭食癥患兒中胃饑餓素、神經(jīng)肽Y、酪酪肽、GLP-1、瘦素等胃腸激素會出現(xiàn)相應(yīng)的變化，同時這些指標(biāo)的表達(dá)與小兒厭食癥的發(fā)生發(fā)展及治療密切相關(guān)，如何有效利用這種變化來探尋厭食癥的發(fā)病機制，以及防治小兒厭食癥的發(fā)生是未來的研究重點。