紫杉烷類藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)損傷的康復(fù)研究進(jìn)展

王 芮 金文杰 馮 君 應(yīng)錫標(biāo)

紫杉烷類化療藥物作為一種常見(jiàn)的腫瘤化學(xué)治療藥物，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌等多種惡性腫瘤治療中。紫杉烷類化療藥物雖然可提高腫瘤患者的生存率，但在治療過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，其中就包括化療相關(guān)的周?chē)窠?jīng)損傷。紫杉烷類藥物引起化療藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變（taxane-induced peripheral neuropathy，TIPN）屬于化療藥物誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）中一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可持續(xù)存在從而影響患者的生存質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)有針對(duì)TIPN 的規(guī)范化管理專家共識(shí)[1]，以相關(guān)藥物治療為主，尚無(wú)明確系統(tǒng)的康復(fù)診療方案及規(guī)范，因此本文主要圍繞TIPN 的損傷機(jī)制、功能障礙、康復(fù)評(píng)定及康復(fù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 紫杉醇化療藥物所致周?chē)窠?jīng)損傷的機(jī)制

紫杉烷類是一類作用于微管的抗腫瘤藥物，通過(guò)干擾微管解聚和再聚合的正常循環(huán)從而導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂受損直至死亡。其所致的TIPN 機(jī)制尚未十分明確，可能的機(jī)制如下：（1）微管破裂：微管破裂是紫杉烷類的主要抗腫瘤機(jī)制，但也和TIPN 發(fā)展相關(guān)[2]。微管聚集和成束導(dǎo)致細(xì)胞形狀和穩(wěn)定性變化，從而對(duì)載有必需細(xì)胞成分的突觸小泡的軸突運(yùn)輸形成損傷[3]。（2）線粒體功能障礙：研究顯示紫杉烷類藥物可誘發(fā)線粒體的腫脹、空泡化和結(jié)構(gòu)喪失，導(dǎo)致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成不足，進(jìn)而影響高能神經(jīng)元活動(dòng)。紫杉醇可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和活性氧產(chǎn)生，活性氧的增加導(dǎo)致凋亡過(guò)程激活、細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和脫髓鞘。紫杉醇還可導(dǎo)致線粒體中鈣穩(wěn)態(tài)失衡從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損[4]。

此外，還有軸突變性、免疫炎癥機(jī)制、周?chē)窠?jīng)興奮性的變化等相關(guān)機(jī)制[5-6]。

2 TIPN 的主要功能障礙表現(xiàn)

在臨床上TIPN 癥狀主要表現(xiàn)為感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷[7]。其中，感覺(jué)癥狀較常見(jiàn)，首先出現(xiàn)于足部和手部，表現(xiàn)為感覺(jué)異常，如麻木、刺痛、振動(dòng)覺(jué)受損和觸覺(jué)改變等。此外，自發(fā)性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛，以及機(jī)械性/熱性痛覺(jué)異?；蛲从X(jué)過(guò)度敏感也經(jīng)常發(fā)生[8]。運(yùn)動(dòng)癥狀包括肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)，運(yùn)動(dòng)障礙可發(fā)展為癱瘓并導(dǎo)致生活能力下降。自主神經(jīng)癥狀異常的發(fā)生率較低，通常表現(xiàn)為直立性低血壓、便秘、性功能障礙和排尿困難[9]。

3 康復(fù)評(píng)定

3.1 醫(yī)務(wù)人員評(píng)估工具（1）通用毒性量表（Common Toxicity Criteria scales，CTCs）：在試驗(yàn)或臨床中對(duì)于CIPN 的評(píng)價(jià)常依賴于通用毒性量表，其中美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估量表（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）的使用最廣泛。但CTCs 對(duì)CIPN 的評(píng)價(jià)是主觀的，沒(méi)有來(lái)自神經(jīng)學(xué)檢查的客觀數(shù)據(jù)。（2）總神經(jīng)病變?cè)u(píng)分（The Total Neuropathy Score，TNS）：TNS 是一種主觀評(píng)價(jià)和客觀檢測(cè)相結(jié)合，綜合評(píng)估CIPN 周?chē)窠?jīng)功能的評(píng)價(jià)工具。但是需要專業(yè)設(shè)備及耗時(shí)較長(zhǎng)，后來(lái)研究出了簡(jiǎn)化版TNSr 和臨床版TNSc。

3.2 患者自評(píng)工具 最常用的是歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變問(wèn)卷（CIPN20）和癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)/婦科腫瘤組神經(jīng)毒性問(wèn)卷（FACT/GOG NTX）。EORTC-CIPN20 問(wèn)卷已成為CIPN 研究中最常用的患者自評(píng)測(cè)量之一。中文版EORTC-CIPN20 量表也顯示出了良好的信度和效度，但反應(yīng)度為低至中等[10]。FACT/GOG NTX 量表具有滿意的信度、效度、對(duì)變化的敏感性和反應(yīng)性[11]，旨在評(píng)估CIPN 相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度及對(duì)患者日常生活的影響。

此外，疼痛評(píng)分的視覺(jué)模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）、11 點(diǎn) 疼 痛 強(qiáng) 度 數(shù) 值 評(píng) 分 量 表（Pain Intensity Numerical Rating Scale，PI-NRS）等疼痛量表已經(jīng)被應(yīng)用于CIPN 相關(guān)的試驗(yàn)，但大多數(shù)還沒(méi)有被專門(mén)驗(yàn)證用于CIPN。

4 康復(fù)治療

4.1 物理因子治療 近年來(lái)相關(guān)研究表明，物理因子治療對(duì)TIPN 感覺(jué)異常的改善作用顯著，一些新的技術(shù)也被運(yùn)用到TIPN 的康復(fù)中，為功能恢復(fù)提供了新的可能。

Jia 等[12]的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，冷凍療法可減少感覺(jué)神經(jīng)病變，有保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的潛力。黃雪芹等[13]的研究也表明，冷凍療法可有效預(yù)防急慢性TIPN 的發(fā)生，并且減輕患者的心理痛苦。此外，Kanbayashi 等[14]發(fā)現(xiàn)，使用外科手套的壓迫療法和冷凍手套的冷凍療法在預(yù)防TIPN 發(fā)生方面有相似的療效。因此在進(jìn)行紫杉烷類化療藥物治療時(shí)進(jìn)行冷凍療法或壓迫療法是預(yù)防TIPN 的一種措施，可能提高治療后的生活質(zhì)量。但冷凍療法的溫度和方法有所差異，因此如何進(jìn)行更高質(zhì)量、更統(tǒng)一的冷凍療法有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái)也有不少學(xué)者關(guān)注無(wú)線經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和擾頻器療法在改善CIPN 患者癥狀方面的作用。其中Gewandter、Pachman 和Loprinzi 等[15-17]的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TENS 及擾頻療法可以改善患者的感覺(jué)癥狀，且擾頻療法效果更佳。Smith 等[18]將MC5-A 擾頻治療應(yīng)用CIPN 患者中，發(fā)現(xiàn)真假刺激組之間沒(méi)有顯著差異。Wang 等[19]在研究中也發(fā)現(xiàn)，擾頻器療法和經(jīng)皮電神經(jīng)刺激等外周神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的療效欠佳。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)指出癌癥相關(guān)的疼痛可以通過(guò)經(jīng)皮神經(jīng)電刺激改善[20]。但電刺激可能刺激癌癥擴(kuò)散，也有證據(jù)支持電刺激的抗癌活性[21]。綜上，TENS 及擾頻療法的治療有效性有待進(jìn)一步研究，作為癌癥疼痛或CIPN 治療的標(biāo)準(zhǔn)診療有待商榷。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無(wú)創(chuàng)性中樞干預(yù)技術(shù)在TIPN 患者的康復(fù)治療中也有一定潛在效益。Got 等[22]發(fā)現(xiàn)，rTMS 治療可明顯降低目標(biāo)肢體的疼痛和感覺(jué)障礙，但對(duì)于非目標(biāo)肢體，疼痛未見(jiàn)明顯改善，只有感覺(jué)障礙得到改善。顯示了rTMS 在治療CIPN 患者疼痛和感覺(jué)障礙中的潛力。Wang 等[19]評(píng)價(jià)了各種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)在CIPN 中的安全性、可行性和有效性，發(fā)現(xiàn)非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)治療是安全可行的。神經(jīng)反饋和rTMS 等中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)則在緩解CIPN 相關(guān)的慢性疼痛和神經(jīng)病理性癥狀方面具有巨大潛力，值得進(jìn)一步探索。

4.2 運(yùn)動(dòng)治療 近年來(lái)針對(duì)TIPN 患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)以平衡訓(xùn)練為基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)模式為主，也可聯(lián)合或單獨(dú)進(jìn)行感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、肌耐力訓(xùn)練及手靈巧性訓(xùn)練等。

Streckmam 等[23]的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究表明，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（SMT）在腱反射和FACT/GOG NTX 改善中起到作用，全身振動(dòng)訓(xùn)練（WBV）則主要以改善疼痛癥狀為主。這兩種干預(yù)措施對(duì)CIPN 患者癥狀的改善都是可行和安全的。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效預(yù)防和輕微改善TIPN 患者的姿勢(shì)穩(wěn)定的損失。Kneis 等[24]發(fā)現(xiàn)，CIPN 患者的姿勢(shì)不穩(wěn)定，可能與未充分利用本體感受信息有關(guān)，其在前后方向上有特定的缺陷以及閉眼時(shí)比睜眼時(shí)更明顯的姿勢(shì)搖擺，予以為期12 周的以平衡訓(xùn)練為主的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善這種本體感覺(jué)異常，改善姿勢(shì)穩(wěn)定性。Kneis 等[25]的另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)認(rèn)為，耐力訓(xùn)練使兩組患者的感覺(jué)癥狀都有減輕，平衡訓(xùn)練還額外改善了試驗(yàn)組患者的姿勢(shì)控制。此外，通過(guò)對(duì)手或上肢的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善上肢力量，提高日常生活活動(dòng)能力。Ikio 等[26]通過(guò)對(duì)CIPN 患者進(jìn)行手部肌肉力量練習(xí)、手靈巧訓(xùn)練和感覺(jué)功能訓(xùn)練的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練緩解了患者日常生活活動(dòng)能力下降，手的疼痛癥狀也得到了改善。Lennart 等[27]的研究中針對(duì)干預(yù)組進(jìn)行上肢和下肢的一般力量訓(xùn)練和熱身耐力訓(xùn)練，以及基于平衡訓(xùn)練的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，最后研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的上肢力量訓(xùn)練可改善由TIPN 導(dǎo)致的上肢體力量缺失。因此認(rèn)為，以平衡訓(xùn)練為主的運(yùn)動(dòng)干預(yù)是一種很有前景的策略，可結(jié)合感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、上肢力量訓(xùn)練等形成一種多模式結(jié)合的運(yùn)動(dòng)方式，常規(guī)納入接受神經(jīng)毒劑治療患者的治療方案中，能更高效的改善TIPN 患者的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能，姿勢(shì)控制等，對(duì)患者的功能恢復(fù)及生活質(zhì)量提高更有益。

4.3 傳統(tǒng)中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為T(mén)IPN 是腫瘤患者正氣已虛的基礎(chǔ)上，加之風(fēng)、寒、濕、毒、瘀等單個(gè)或多個(gè)內(nèi)外邪作用，使皮毛肌肉經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)和（或）氣血運(yùn)行受阻，導(dǎo)致皮膚肌肉麻木不仁疼痛的綜合征。

近年來(lái)研究表明，中醫(yī)治療在改善TIPN 癥狀方面也取得了一定療效[28]。其中普通針灸、電針及針灸聯(lián)合治療對(duì)TIPN 患者的癥狀改善均有效。Iravani等[29]的一項(xiàng)研究表明，與藥物相比，針灸組對(duì)治療的總體滿意度更高，治療更加有效。Lu 等[30]對(duì)輕中度TIPN 患者的一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，對(duì)患者進(jìn)行為期8周的普通針灸及電針治療后其感覺(jué)癥狀及生活質(zhì)量均有所改善。李園園等[31]的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，低頻電針可以使50%足底機(jī)械縮足反應(yīng)閾值升高，能有效緩解TIPN 的機(jī)械痛痛覺(jué)過(guò)敏。楊靜等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，井穴放血聯(lián)合針刺能明顯改善TIPN 患者的癥狀，降低中醫(yī)證候積分，改善周?chē)窠?jīng)毒性分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，還可提高甲鈷胺治療的療效。此外中藥治療也對(duì)TIPN 患者癥狀改善有效。孫玲玲等[33]對(duì)以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，表明以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方可預(yù)防或治療TIPN。趙芳等[34]的一項(xiàng)研究表明，TIPN 患者在常規(guī)護(hù)理措施基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加味泡洗包治療，試驗(yàn)組患者治療總有效率、中醫(yī)證候評(píng)分、周?chē)窠?jīng)毒性評(píng)分及焦慮抑郁評(píng)分均顯著低于本組干預(yù)前和對(duì)照組同期評(píng)分。

5 討 論

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)TIPN 患者從發(fā)病機(jī)制，功能障礙，評(píng)定量表，康復(fù)治療等開(kāi)展了多維度、多角度的研究并取得了一定成果，但尚未形成系統(tǒng)的康復(fù)診療方案。筆者總結(jié)有以下原因：（1）TIPN 的發(fā)病機(jī)制相對(duì)不明確，還需進(jìn)一步研究追根溯源。（2）目前針對(duì)TIPN 患者的評(píng)估量表較多，各有優(yōu)缺點(diǎn)，但針對(duì)TIPN 患者的最佳評(píng)估量表未達(dá)成共識(shí)，部分評(píng)估量表耗時(shí)較多，在繁重的臨床工作壓力下很難完成日常評(píng)估。因此需要我們不斷優(yōu)化篩選出最佳的評(píng)估工具。而且針對(duì)國(guó)內(nèi)TIPN 患者的中文評(píng)定量表相關(guān)研究相對(duì)局限，上述評(píng)定量表在中國(guó)患者中的信度效度等評(píng)價(jià)指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。（3）現(xiàn)有針對(duì)TIPN 康復(fù)干預(yù)的研究有一定局限性，比如樣本量較少和測(cè)量結(jié)果不一致等原因。而且針對(duì)TIPN 患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷量，治療頻率等未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更詳細(xì)的研究。綜上筆者在此論述了TIPN 的康復(fù)研究進(jìn)展，希望能促進(jìn)系統(tǒng)康復(fù)診療方案或指南的早日形成。