治療癌癥的“奇兵”
——微納米馬達(dá)

姜滿樂，張蕩，張箭，徐平，王磊,＊

1 哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150001

2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150081

1 癌細(xì)胞規(guī)避免疫，微納米馬達(dá)助消病魔

一位患者體內(nèi)的癌細(xì)胞正在瘋狂增殖，而他的免疫細(xì)胞卻仿佛拋棄了它們的主人似的，對(duì)著極有危害的敵人置若罔聞。這免疫細(xì)胞是何意?。繛槭裁从龅椒窝撞《?、流感病毒時(shí)候能“殺瘋了”一樣的免疫細(xì)胞們，見到癌細(xì)胞卻“繳械投降”了呢？原來，癌細(xì)胞本是正常細(xì)胞癌變形成的，在免疫細(xì)胞看來，它們與正常細(xì)胞的區(qū)別可能不是很大。正所謂“本是同根生，相煎何太急”，免疫細(xì)胞并不認(rèn)為它們是有害的，從而不太容易去攻擊、清除它們。其他組織細(xì)胞異口同聲地說道：“有些癌細(xì)胞已經(jīng)生長地過于畸形，明顯一副‘異族’的樣子，免疫細(xì)胞總不能還看不出來吧？”

免疫細(xì)胞也有話說：“看出來了能怎么樣?。堪┘?xì)胞什么增殖速度？我什么速度??？能比嗎？比不了，明白吧。好不容易消滅了一些弱的癌細(xì)胞，另一邊早就增殖出更多年富力強(qiáng)的癌細(xì)胞了。更何況有些癌細(xì)胞能表達(dá)出PD-L1 (一種跨膜蛋白)等物質(zhì)直接抑制我們部分兄弟的攻擊功能[1]，就這么在眼皮子底下規(guī)避了我們的攻擊?！?/p>

誠如免疫細(xì)胞所說，它們因此陷入了僵局。但患者不能再多等，于是，患者選擇了化療，即通過使用化學(xué)治療藥物殺滅癌細(xì)胞。化學(xué)藥物漫無目的地?cái)U(kuò)散，在血液中“隨波逐流”，雖然殺死了一部分癌細(xì)胞，但包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞都同樣損失慘重，患者的免疫力因此而變得更低了，長此以往，對(duì)患者的身體終究會(huì)有較大的傷害。

一天，血液里來了一隊(duì)“兵馬”，它們對(duì)免疫細(xì)胞吆喝道：“免疫細(xì)胞兄弟們，你們的‘及時(shí)雨’來嘍！”免疫細(xì)胞聞?dòng)嵹s來，驚喜而又疑惑道：“兄弟有何大能，能幫我們解決燃眉之急呢？”

“我們是微納米馬達(dá)，是一種模擬大自然中生命的運(yùn)動(dòng)行為而設(shè)計(jì)出的能夠轉(zhuǎn)化能量供自身運(yùn)動(dòng)的微納米器件[2,3]。運(yùn)輸藥物是我們這次來的目的……”

一聽到“藥物”二字，免疫細(xì)胞立馬插話道：“我當(dāng)是什么‘及時(shí)雨’呢，敢情還是一種化療啊，這藥物可把咱兄弟們害慘了，您這次來又有啥獨(dú)到之處??？”

面對(duì)質(zhì)疑，微納米馬達(dá)耐心地回答道：“我們與普通化療可不一樣，我們只有到達(dá)目的地之后才會(huì)釋放藥物，對(duì)你們的傷害幾乎是沒有的……口說無憑，不信的話就跟我來，等打敗癌細(xì)胞后你們自然會(huì)明白?！?/p>

說罷，微納米馬達(dá)朝著癌細(xì)胞的方向前進(jìn)了。免疫細(xì)胞見狀，只低聲說道：“我今天倒要看看你們能有什么本事?！彪S后，便跟在了微納米馬達(dá)身后。

2 言何以成形，述如何赴敵

一段路程后，疑惑眾多的免疫細(xì)胞率先開了口：“喂，那個(gè)誰，我還是沒明白你們能怎么幫助我們，要不你們?cè)俣嘟榻B點(diǎn)吧，反正路也還長?！蔽⒓{米馬達(dá)聽后也覺得在理，說道：“那我再跟你仔細(xì)地說說我們的特點(diǎn)吧。”

“首先，還得從我們的誕生說起，創(chuàng)造我們的方法其實(shí)很多，主要是基于‘工程車間(制備)-技術(shù)車間(驅(qū)動(dòng))-應(yīng)用醫(yī)院(治療)’的思路，如圖1所示。具體給你介紹其中一種吧，以Ga/Zn微納米馬達(dá)為例，因?yàn)樗闹苽浞椒ㄅc人類的一種零食——麥麗素的制備方法類似。麥麗素的制作方法就是將制好的麥芽糊精放進(jìn)巧克力醬里，讓它的表面裹上一層巧克力，最后從巧克力醬中分離開來。如果將液態(tài)金屬鎵(Ga)比作巧克力醬，鋅核(Zn)則相當(dāng)于麥芽糊精，將鋅核浸在鎵中，使鎵包裹住鋅的大部分表面。經(jīng)過分離之后，我們中的一類個(gè)體Ga/Zn微納米馬達(dá)就成功制備出來了[4]。這就是我們的運(yùn)動(dòng)主體，裸露的鋅在酸性條件下反應(yīng)產(chǎn)生氫氣，而被鎵包圍的鋅不能高效地反應(yīng)，所以這些朝一個(gè)方向產(chǎn)生的氣泡就能推著我們向反方向前進(jìn)啦。除了制備和生產(chǎn)之外，畢竟我們的目的是運(yùn)輸藥物嘛，能夠裝載藥物的區(qū)域也是不可或缺的，接下來就跟你講講藥物裝載區(qū)吧?！?/p>

圖1 醫(yī)用微納米馬達(dá)產(chǎn)品的生產(chǎn)流程示意圖

“其實(shí)我們的裝載區(qū)大體可以分成兩類，一種是本身自帶的，另一種是后期組裝的。大家很好理解本身自帶的裝載區(qū)，其實(shí)就是在生產(chǎn)的時(shí)候利用模板法等技術(shù)讓我們身體的一部分變成帶孔的空殼。這空殼一般是管狀或者球狀的，里面自然就是裝藥物的地方，而空殼表面的孔可不簡單，它會(huì)在特殊的條件下變小或者變大。比如，在pH降到弱酸性的時(shí)候，孔徑變大一些，藥物是不是就能進(jìn)到空殼里面了？等到藥物裝載得差不多的時(shí)候，再將pH調(diào)到弱堿性，孔徑變小，小到藥物出不來，藥物不就被‘裝上’了嘛，而當(dāng)我們進(jìn)入癌細(xì)胞周圍的弱酸性微環(huán)境時(shí)，孔徑就會(huì)再次變大，里面的藥物也就順著濃度梯度釋放出來(圖2a)。當(dāng)然，也不一定非得是空殼，有時(shí)只有孔洞就足夠了，在這些孔洞上修飾一些陰(陽)離子的包覆層，如果藥物帶正(負(fù))電就會(huì)因靜電作用組裝在孔洞里，這時(shí)候孔洞主要起到一個(gè)增大有效面積的作用。順便說一句，今天我們來的弟兄都是這種自帶裝載區(qū)的。當(dāng)然我們還可以進(jìn)行后期組裝的裝載區(qū)，舉個(gè)例子吧：你想，如果在合成我們的時(shí)候摻一點(diǎn)磁性材料，那我們是不是就會(huì)具有磁性了？這時(shí)候我們就能吸引一些磁性的東西，如果吸引的是上面說過的那種空殼狀的物質(zhì)，那么這所謂的后期組裝裝載區(qū)不就有了嘛(圖2b)[5]。不過說到底，空殼這樣的容器也不是一定需要的，如果藥物本身尺寸較大而且能直接通過化學(xué)鍵等相互作用連接在我們身上，那樣也不失為一種選擇。像科學(xué)家們[6]開發(fā)的一種二硫鍵連接的球型納米光敏藥物就可以這樣。它本質(zhì)上是一種藥物單體的聚合物，進(jìn)入癌細(xì)胞后它會(huì)與里面高含量的谷胱甘肽(GSH)反應(yīng)變回單體，一方面消耗了GSH，減弱了癌細(xì)胞的抗氧化能力；另一方面，單體能夠在紅外光下將分子氧轉(zhuǎn)化成有殺傷效果的活性氧從而殺死癌細(xì)胞?？偟膩碚f，這類大尺寸，可以‘以一敵百’又方便連接的藥物就不需要容器，自己就可以成為裝載區(qū)(圖2c)。”

圖2 常見的微納米馬達(dá)裝載藥物、靶向腫瘤、藥物釋放和治療腫瘤的機(jī)理示意圖

免疫細(xì)胞若有所思，說道：“原來兄弟是這樣運(yùn)送藥物，這么看來對(duì)我們的傷害確實(shí)比較小。我還有一個(gè)疑問，既然兄弟名字帶有馬達(dá)，那你具體是怎么運(yùn)動(dòng)的呢？”

“好問題！這也正是我接下來想說的。其實(shí)我們之所以能夠向癌細(xì)胞移動(dòng)，而非單純隨著血液流動(dòng)，是因?yàn)樵谶@位患者體外，有專門控制我們運(yùn)動(dòng)的人。具體的方式就以我們?yōu)槔齺碚f吧，我們本身具有磁性，這樣呢外面的醫(yī)生就可以通過提供變化的磁場(chǎng)來推著我們定向的移動(dòng)。在這期間，他們會(huì)通過事先的標(biāo)記等方法來監(jiān)控我們的位置，等到達(dá)癌細(xì)胞的位置再進(jìn)行下一步操作，類似的方式還有光驅(qū)動(dòng)、超聲驅(qū)動(dòng)等(表1)。當(dāng)然，你可能會(huì)說，‘那你們不就僅僅是依靠外界能量來運(yùn)動(dòng)的嗎？’其實(shí)不是的哦，外界的幫助最重要的作用還是‘導(dǎo)航作用’，單說運(yùn)動(dòng)性能，我們有的也可以實(shí)現(xiàn)自主運(yùn)動(dòng)。比方說，前面提到的，有些同胞能夠依靠反應(yīng)產(chǎn)生的氣泡推著自己前進(jìn)，因此可以自主運(yùn)動(dòng)。當(dāng)然，我們不止有這一種方法來讓自己移動(dòng)，還有生物化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物的濃度梯度驅(qū)動(dòng)、電子轉(zhuǎn)移過程的梯度驅(qū)動(dòng)等。”不知不覺，它們已然來到癌細(xì)胞附近，自稱“及時(shí)雨”的微納米馬達(dá)會(huì)怎樣來幫助免疫細(xì)胞扭轉(zhuǎn)頹勢(shì)呢？

表1 用于腫瘤、抗菌治療的微納米馬達(dá)的代表實(shí)例

3 藥物緩釋挽危命，光熱消殺續(xù)光景

大敵當(dāng)前，微納米馬達(dá)轉(zhuǎn)身對(duì)免疫細(xì)胞說道：“說的理論這么多，現(xiàn)在終于到了實(shí)踐看成效的時(shí)候了，等著瞧吧。”說完，它們便向著癌細(xì)胞的方向繼續(xù)靠近。早在體外操控、觀測(cè)的專業(yè)人員，立即在微納米馬達(dá)停留的位置施加一道近紅外光，裝載區(qū)空殼的孔洞逐漸變大，藥物借著內(nèi)外的濃度差自然地脫離內(nèi)腔，向外擴(kuò)散，作用到附近的癌細(xì)胞[12,13]。與普通化療不一樣，藥物的局部濃度并沒有稀釋掉太多，所以它的功效得以發(fā)揮得很好，同時(shí)它的釋放區(qū)域也遠(yuǎn)小于普通化療，因而錯(cuò)殺無辜的現(xiàn)象也少得多。癌細(xì)胞哪里見過這仗勢(shì)，沒一會(huì)兒便敗下陣來。奄奄一息的癌細(xì)胞再也沒精力躲避，更難以對(duì)抗免疫細(xì)胞的識(shí)別、攻擊。在一旁觀戰(zhàn)已久的免疫細(xì)胞立即明白自己的機(jī)會(huì)終于來了，它們上前開始清理、吞噬癌細(xì)胞的殘骸，回收人體需要的物質(zhì)循環(huán)利用。

一番戰(zhàn)斗后，微納米馬達(dá)與免疫細(xì)胞的組合拳無疑取得了階段性的勝利。當(dāng)然，冰凍三尺，非一日之寒，僅僅一次的藥物運(yùn)輸始終是無法徹底消滅癌細(xì)胞的。于是，微納米馬達(dá)的第二次治療行動(dòng)開始了。

這次前來的微納米馬達(dá)就屬于第一天的小隊(duì)所提到的那種裝載區(qū)靠磁性與空殼組裝成的類型，免疫細(xì)胞上前迎接這些新戰(zhàn)友，描述著第一次合作的種種場(chǎng)景。不一會(huì)兒，它們到達(dá)了前線。微納米馬達(dá)受控來到癌細(xì)胞跟前，不同于上次，只見微納米馬達(dá)快速轉(zhuǎn)動(dòng)了幾下，藥物裝載磁殼便被甩了出去[5,12]，熟悉的近紅外光再次照射過來，磁殼借助紅外光的能量張開它的孔洞，隨著藥物的逐漸釋放，第二次的剿滅與先前一樣正式展開，最后順利收尾。

在免疫細(xì)胞與第二天的小隊(duì)的交流中，免疫細(xì)胞了解到，有的微納米馬達(dá)兄弟本身就能去消滅癌細(xì)胞，而不需要攜帶藥物。這類兄弟的行動(dòng)在趕往癌細(xì)胞的過程中并沒有什么不同，但是在識(shí)別到癌細(xì)胞以后，它們能夠靠自身提供的額外動(dòng)力(比如之前說的氣泡推力)沖進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)，這時(shí)候微納米馬達(dá)會(huì)變成液滴形狀，增大它與癌細(xì)胞的接觸面積。而在外等候已久的醫(yī)療人員在觀測(cè)到它們變成液滴后就會(huì)提供光源，微納米馬達(dá)被照射以后就會(huì)產(chǎn)生熱量，這些熱量往往就能消滅被“侵入”的癌細(xì)胞[2]，如圖3所示。等到癌細(xì)胞破碎，它們就能去尋找下一個(gè)“入侵”對(duì)象，投入持續(xù)的戰(zhàn)斗。還有的微納米馬達(dá)能真正與免疫細(xì)胞并肩作戰(zhàn)，它們進(jìn)入人體后會(huì)先去找巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在被他們光滑的表面接觸之后會(huì)發(fā)生M1極化[5]，這個(gè)形態(tài)下的巨噬細(xì)胞可以抑制腫瘤發(fā)展，而后，這些微納米馬達(dá)就會(huì)被巨噬細(xì)胞帶去癌細(xì)胞附近，弱酸性的腫瘤微環(huán)境會(huì)破壞藥物與微納米馬達(dá)之間的靜電作用使得藥物釋放，最后，癌細(xì)胞得以被殺死以及吞噬。

圖3 液態(tài)金屬鎵馬達(dá)光熱效應(yīng)治療腫瘤的機(jī)理示意圖[14]

這樣的并肩作戰(zhàn)不知過了多少次，患者的病情終于好轉(zhuǎn)了起來，他的生命無疑被微納米馬達(dá)挽救了。

4 疑難仍然在，前景依舊明

微納米馬達(dá)的故事不止如此，他們種類極多，功能上更是八仙過海、各顯神通，但總體上說，它們主要在細(xì)微的地方發(fā)光發(fā)熱，從事著各種細(xì)致、精準(zhǔn)的治療工作。不過，目前的技術(shù)尚未完備，如何延長它們的作用時(shí)間、如何實(shí)現(xiàn)完全的生物相容性與生物降解性、如何進(jìn)一步提高治療效果等問題依舊需要解決。雖然這些技術(shù)的發(fā)展依然長路漫漫、任重道遠(yuǎn)，但我們?nèi)钥梢韵嘈?，未來微納米馬達(dá)一定會(huì)在精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域中發(fā)揮出舉足輕重的作用[15]。