哮喘與腸道菌群失調(diào)機(jī)制及治療研究

謝英姿，隆紅艷

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

哮喘（asthma）是全球最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，屬Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病，由特應(yīng)性個(gè)體接觸過(guò)敏原后誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，使之釋放前列腺素、組胺和白三烯等活性介質(zhì)，引發(fā)支氣管痙攣和肺通氣障礙，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，并伴有氣道高反應(yīng)性、可變的氣流受限和氣道重塑[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，我國(guó)哮喘總患病率為2.32%，尤其兒童哮喘的患病率呈顯著上升趨勢(shì)，哮喘的反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響兒童健康。隨著臨床對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的不斷研究，哮喘與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就肺-腸軸與哮喘的關(guān)聯(lián)性、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)導(dǎo)致哮喘發(fā)生的機(jī)制、益生菌對(duì)哮喘的預(yù)防和治療作用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 肺-腸軸與哮喘的關(guān)聯(lián)性

人體腸道每立方厘米管腔內(nèi)含有10 萬(wàn)～1000億個(gè)細(xì)菌，是細(xì)菌定植最密集的器官。健康人體腸道菌群分布有序，而哮喘患者及哮喘易感人群普遍存在腸道菌群的失調(diào)。研究表明[3，4]，生命早期腸道菌群的失調(diào)可能是哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵因素。Stokholm J 等[5]對(duì)690 名1 歲齡兒童糞便樣品中最常見(jiàn)的20 種微生物進(jìn)行豐度檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加與韋榮氏球菌屬（Veillonella）的豐度升高有關(guān)。Demirci M 等[6]在92 例哮喘兒童和88 名健康兒童的糞便樣本中分離出細(xì)菌DNA，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，哮喘組的嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）和普氏棲糞桿菌（F.prausnitzii）的豐度均減少，并指出二者可能通過(guò)誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子IL-10 產(chǎn)生以及抑制IL-12 等促炎細(xì)胞因子的分泌，從而抑制哮喘的炎癥反應(yīng)。

腸道菌群已被證明通過(guò)腸道菌群和肺之間的交互作用影響肺部免疫，并且腸道菌群的種類和其代謝產(chǎn)物的改變與免疫、炎癥以及肺部疾病的發(fā)展密切相關(guān)，這被稱為肺-腸軸[7]。而肺-腸軸的生理基礎(chǔ)是肺與大腸相同的組織胚胎學(xué)起源，且均具有典型的黏膜結(jié)構(gòu)、同屬于公共黏膜免疫系統(tǒng)等，因此可受到相似致病因素的影響，即當(dāng)組織病變時(shí)，可通過(guò)黏膜免疫影響到另一組織。而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物被認(rèn)為可能是肺-腸軸聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)[8]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與宿主免疫之間的相互作用在哮喘發(fā)病及調(diào)控中扮演重要角色。值得注意的是，肺-腸軸是肺和腸道之間的雙向通訊樞紐，當(dāng)肺部發(fā)生炎癥時(shí)，肺-腸軸也可以引起腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化[9]。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)導(dǎo)致哮喘發(fā)生的機(jī)制

2.1 腸道菌群通過(guò)T 細(xì)胞影響哮喘的機(jī)制 哮喘發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)制是Th 細(xì)胞分化障礙，導(dǎo)致Th1/Th2、調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（Treg）/Th17 分化失衡。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，生命早期的腸道菌群定植能夠促使腸道樹(shù)突狀細(xì)胞將微生物抗原從腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到胸腺，進(jìn)而誘導(dǎo)T 細(xì)胞的增殖。

部分腸道菌群能夠直接對(duì)宿主免疫產(chǎn)生重要影響，這與哮喘的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Mazmanian SK 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠腸道中定植的脆弱擬桿菌表面的莢膜多糖A（PSA）由腸樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞激活CD4+T細(xì)胞，并能夠調(diào)節(jié)Th1/Th2 免疫反應(yīng)，而PSA 突變的脆弱擬桿菌并沒(méi)有這些免疫調(diào)節(jié)功能。Ivanov II等[12]研究發(fā)現(xiàn)，附著在小鼠回腸黏膜上的分節(jié)絲狀菌（SFB）能夠誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞分泌IL-17 和IL-22，且能夠促使CD4+T 細(xì)胞分化為Th17 細(xì)胞。該機(jī)制不僅限于特定的腸道菌群，生命早期持續(xù)豐富的微生物環(huán)境暴露也能夠預(yù)防哮喘的發(fā)生發(fā)展。Qian LJ等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相較于無(wú)特定病原體（SPF）小鼠，普通環(huán)境下生長(zhǎng)的小鼠成年后腸道微生物群具有多樣性，且血清中IFN-γ 水平和IFN-γ/IL-4 比率較高，能夠誘導(dǎo)Th0 向Th1 分化，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，并預(yù)防氣道炎癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，腸道菌群能夠通過(guò)調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育和功能，調(diào)節(jié)宿主免疫功能，進(jìn)而避免或者減少哮喘的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物通過(guò)T 細(xì)胞影響哮喘的機(jī)制腸道菌群也可通過(guò)其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFA）來(lái)影響哮喘的發(fā)展[14]。SCFA 是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的終產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞功能，其中含量最高的是乙酸、丙酸和丁酸。Chiu CY 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒糞便中丁酸水平降低，且丁酸與血清IgE水平呈負(fù)相關(guān)，這與產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌（Faecalibacterium、Roseburia spp.）減少有關(guān)[16]。Roduit C 等[17]對(duì)301 名1 歲兒童的糞便樣本中的SCFA 水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，丁酸和丙酸水平較高的兒童，其患哮喘及變應(yīng)性鼻炎等疾病的可能性更低，考慮原因?yàn)楸崮芡ㄟ^(guò)增加Treg 細(xì)胞數(shù)量和調(diào)節(jié)Treg 細(xì)胞功能來(lái)預(yù)防過(guò)敏性氣道疾病的發(fā)生。此外，SCFA 可通過(guò)在上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的表面上結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），或通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；福℉DAC）來(lái)影響T 細(xì)胞發(fā)育和分化，進(jìn)而影響哮喘的發(fā)生、發(fā)展[18,19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[20，21]，SCFA 在不同細(xì)胞因子環(huán)境中影響CD4+細(xì)胞向Th1、Th2 或Th17 細(xì)胞的發(fā)育和分化，且SCFAs 可通過(guò)抑制HDAC 和調(diào)節(jié)mTOR-S6K 通路來(lái)誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞增殖和分化。

2.3 腸道菌群通過(guò)黏膜免疫影響哮喘的機(jī)制 當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，致病菌可作為免疫刺激物通過(guò)上皮屏障進(jìn)入腸道，由吞噬細(xì)胞將抗原呈遞給T 細(xì)胞，激活Th2 免疫反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)過(guò)敏或哮喘[22，23]。而益生菌可通過(guò)活化腸道上皮細(xì)胞中的樹(shù)突狀細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10 等抗炎因子，并誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-12、IL-10 等細(xì)胞因子，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的分化和成熟，從而調(diào)節(jié)Th17/Tregs、Th1/Th2 平衡和增加免疫球蛋白（IgA）的含量[24]。研究表明[25，26]，乳酸桿菌可增加IgA 含量，提升腸道粘膜免疫力，降低炎癥因子水平，從而預(yù)防哮喘等變應(yīng)性疾病的發(fā)生。

3 益生菌對(duì)哮喘的預(yù)防和治療作用

吸入性糖皮質(zhì)激素是治療哮喘最常用的藥物，然而長(zhǎng)期吸入激素類藥物對(duì)支氣管哮喘兒童的生長(zhǎng)發(fā)育有一定影響。益生菌制劑作為一種安全性較高的藥物，可通過(guò)改善腸道通透性、調(diào)節(jié)血脂、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多種機(jī)制對(duì)哮喘起到預(yù)防和改善作用[27]。

益生菌主要包括乳酸菌（厚壁菌門、乳酸桿菌目、乳桿菌屬、鏈球菌屬、腸球菌）、放線菌（雙歧桿菌目、雙歧桿菌屬）和非致病性大腸桿菌，目前在預(yù)防和治療哮喘中最有前景的是乳桿菌屬的益生菌[28]。Cabana MD 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘易感的嬰兒出生后6 個(gè)月內(nèi)，觀察組每天給予1010CFU 的鼠李糖乳桿菌GG（LGG）和225 mg 膳食纖維，而對(duì)照組只給予325 mg 膳食纖維，經(jīng)過(guò)6 年的隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)照組哮喘發(fā)病率為17.4%，而觀察組哮喘發(fā)病率僅為9.7%。Huang CF 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，160 例6～18 歲哮喘兒童隨機(jī)接受副干酪乳桿菌、發(fā)酵干酪乳桿菌治療3 個(gè)月后的兒童哮喘嚴(yán)重程度評(píng)分及IgE 水平低于安慰劑組。益生菌緩解哮喘癥狀和調(diào)節(jié)免疫中的作用可能是通過(guò)T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，有研究表明[31]，給哮喘模型小鼠每周4 次補(bǔ)充1010CFU 的李糖乳桿菌GR-1（LGR-1），并持續(xù)喂養(yǎng)6 周，結(jié)果證實(shí)LGR-1 可以通過(guò)降低小鼠血清中的嗜酸性粒細(xì)胞調(diào)控Th1/Th2 平衡，從而緩解哮喘模型小鼠的過(guò)敏性癥狀。Wu CT 等[32]也在哮喘小鼠模型中得出同樣結(jié)論，LGG 可降低氣道高反應(yīng)性，顯著減少支氣管肺泡灌洗液、血清炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和Th2 細(xì)胞因子的數(shù)量?？傊?，益生菌在輔助治療及預(yù)防哮喘發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有積極促進(jìn)作用。

4 總結(jié)

腸道菌群與哮喘發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。但目前關(guān)于腸道菌群影響哮喘的機(jī)制復(fù)雜，仍尚未完全闡明，主要認(rèn)為與機(jī)體免疫耐受、黏膜免疫及通過(guò)其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸影響哮喘的發(fā)生、發(fā)展。而益生菌在腸道內(nèi)的大量繁衍，可調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群結(jié)構(gòu)并提高機(jī)體的免疫能力，進(jìn)而幫助恢復(fù)健康水平。因此，益生菌干預(yù)措施在哮喘的預(yù)防及治療中具有重要作用。