SBRT 聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌的療效及安全性

雷艷文，丁廣成*，秦德華，郭彥偉，王海霞，張劍，陳家富，羅青竹，郭文靜

1鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院立體定向放射治療中心，河南鄭州 450000；2鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南鄭州450000；3鄭州人民醫(yī)院放療科，河南鄭州 450000

2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌是全球第六常見癌癥，也是癌癥相關(guān)第四位死亡原因[1]。我國原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率位居惡性腫瘤第4 位，腫瘤致死病因居第2 位，嚴(yán)重影響民眾的生命和健康[2-3]。HCC 發(fā)病較隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期[4-5]。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療給晚期HCC患者帶來了新的希望，已成為晚期HCC 的一線治療方法[6]。我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑—卡瑞利珠單抗被用于治療晚期HCC，研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC 顯示出良好的療效[7-9]。放射治療是HCC 治療的重要手段，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，局部放射治療尤其是大分割立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[10-11]。放射治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)和抗血管生成藥物三者相互作用，在提高非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤等療效方面具有潛力[12-16]。但目前三者聯(lián)合治療晚期HCC的相關(guān)研究較少，因此，本研究探討SBRT 聯(lián)合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼治療晚期HCC的療效及安全性，以期為三聯(lián)療法的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月－2021 年9 月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院和鄭州人民醫(yī)院收治的85 例晚期原發(fā)性HCC 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019 年版)》[2]診斷為BCLC 分期C 期HCC；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活動狀態(tài)評分為0～2分；Child-Pugh評分為A、B。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病；有嚴(yán)重消化道出血、胃腸道穿孔或腸梗阻；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；肝移植史；資料不完整或失訪。根據(jù)治療方式不同將患者分為觀察組(n=31，采用SBRT 聯(lián)合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼治療)與對照組(n=54，采用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(Y2021034)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者進(jìn)行全身評估，排除SBRT 禁忌證后，進(jìn)行定位：(1)根據(jù)患者治療部位距體表距離選擇仰臥或俯臥于負(fù)壓袋上，在三維坐標(biāo)的立體定向體架中進(jìn)行精準(zhǔn)定位；(2)雙手上舉，平靜呼吸下進(jìn)行CT 增強(qiáng)雙期掃描，層厚3～5 mm；(3)將CT 圖像上傳至治療計(jì)劃系統(tǒng)，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)圍繞大體腫瘤靶區(qū)擴(kuò)展3～5 mm，根據(jù)正常器官限量制訂治療計(jì)劃，周圍正常器官受照劑量參照美國醫(yī)學(xué)物理師協(xié)會(AAPM)TG101報(bào)告；(4)使用OUR-QGD型體部SBRT系統(tǒng)對病灶進(jìn)行放射治療，治療劑量為36～50 Gy/6～10 f，1 次/d，5 次/周；(5)卡瑞利珠單抗(200 mg，每3 周注射1 次)與阿帕替尼(500 mg，1 次/d)均在SBRT 治療首日后1周內(nèi)給予，SBRT治療結(jié)束后患者繼續(xù)卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療，直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性，或因其他原因終止治療。對照組采用卡瑞利珠單抗與阿帕替尼治療，劑量用法同觀察組。

1.3 隨訪與評估 治療后1 個(gè)月進(jìn)行療效評估，此后每3 個(gè)月對患者進(jìn)行增強(qiáng)CT 或MRI 隨訪1 次，門診及電話隨訪，時(shí)間截至2022 年1 月31 日。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)基線水平>20 ng/ml 定義為AFP陽性；AFP較基線水平下降≥20%為AFP應(yīng)答。

1.3.1 近期療效 采用改良實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評估客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR(%)=[完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)]/總 例 數(shù)×100%；DCR(%)=[CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)]/總例數(shù)×100%。

1.3.2 長期療效 通過無進(jìn)展生存期(progressionfree survival，PFS)、6 個(gè)月總生存率、1 年總生存率等評估。

1.3.3 安全性 采用常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0 版評估。

1.4 資料收集 根據(jù)電話、門診隨訪及住院病歷資料，收集患者治療前年齡、性別、肝外轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、ECOG 評分、Child-Pugh 評分、是否有門脈癌栓、AFP水平、是否存在乙肝病毒感染、既往治療情況，以及治療后AFP水平、腫瘤大小(增強(qiáng)CT)、不良反應(yīng)發(fā)生情況(包括不良反應(yīng)類型、嚴(yán)重程度、處理后是否好轉(zhuǎn))、無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存期等。

1.5 傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)分析 使用PSM校正抽樣偏差和混雜因素，采用多因素logistic 回歸分析年齡、性別、肝外轉(zhuǎn)移部位、ECOG 評分、Child-Pugh 分級、是否有門脈癌栓、AFP水平、既往治療方法的傾向性評分，按1:1鄰近匹配法對兩組患者進(jìn)行匹配，卡鉗值取0.05，最終匹配得到27對病例。

1.6 生存分析 采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)比較兩組總生存期(overall survival，OS)、PFS 差異。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析晚期HCC 患者生存期的影響因素。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PSM 前后兩組基線資料比較及匹配結(jié)果 PSM前后，兩組基線資料如表1 所示。PSM 前共納入85 例HCC 患者，其中觀察組31 例，對照組54 例；PSM后，兩組各納入27例患者。PSM前，兩組年齡(P=0.043)、肝外轉(zhuǎn)移數(shù)(P=0.028)和既往是否手術(shù)治療(P=0.038)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PSM 后，兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 PSM前后兩組HCC患者基線資料比較[例(%)]Tab.1 Comparison of the baseline data of HCC patients in both groups before and after PSM [n(%)]

2.2 PSM后兩組腫瘤標(biāo)志物AFP陽性率和應(yīng)答率治療后1 個(gè)月，觀察組AFP 陽性率為66.7%(18/27)，對照組為70.4%(19/27)。觀察組治療后1、3 個(gè)月AFP應(yīng)答率分別為38.8%(7/18)、83.3%(15/18)，對照組分別為47.3%(9/19)、73.7%(14/19)。

2.3 PSM 后兩組近期療效比較 治療后3 個(gè)月，觀察組ORR 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[66.7%(95%CI 46.0%～83.5%)vs.29.6%(95%CI 13.8%～50.2%)，P=0.006]；兩組DCR 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[96.3%(95%CI 81.0%～99.9%)vs.85.2%(95%CI 66.3%～95.8%)，P=0.175，表2]。

表2 PSM后兩組HCC患者近期療效比較[例(%)]Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups of HCC patients after PSM [n(%)]

2.4 PSM 后兩組長期療效比較 截至2022年1月31日，觀察組與對照組中位隨訪時(shí)間均為14 個(gè)月。Kaplan-Meier 生存曲線(圖1)分析顯示，觀察組和對照組中位OS 分別為18(95%CI 12.4～23.6)個(gè)月、15(95%CI 13.2～16.8)個(gè)月，中位PFS 分別為8 個(gè)月、5 個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007、0.003)；觀察組和對照組6 個(gè)月總生存率分別為96.3%、80.9%，1年總生存率分別為75.0%、61.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001、0.034)。

圖1 PSM后兩組HCC患者OS和PFS生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier OS and PFS for observation and control groups

Cox 回歸分析顯示，基線AFP≥400 ng/ml 是影響晚期HCC 患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=4.091，95%CI 1.694～9.879)，而三聯(lián)療法、既往使用靶向藥物是晚期HCC 患者生存期的保護(hù)因素(HR<1，P<0.05，圖2)。

圖2 PSM后Cox回歸多因素分析森林圖Fig.2 Forest plot of multivariate Cox regression analysis after PSM

2.5 PSM后兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組中較多見的不良反應(yīng)為消化不良(14.8%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(14.8%)、白細(xì)胞減少(14.8%)、腹瀉(14.8%)、血小板減少(11.1%)、乏力(11.1%)等，其中4 例出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)(2例轉(zhuǎn)氨酶升高，1例白細(xì)胞減少，1例血小板減少)，其余23例不良反應(yīng)均小于3級。對照組中較多見的不良反應(yīng)為手足綜合征(18.5%)、白細(xì)胞減少(14.8%)、皮疹(14.8%)等，1 例出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)(血壓升高)。觀察組消化道反應(yīng)(消化不良、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高)發(fā)生率較對照組增高(P=0.024、0.024、0.043)。兩組患者2級及以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后均得到控制。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.639) (表3)。

表3 兩組HCC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]Tab.3 Occurrence of adverse reactions in the two groups of HCC patients [n(%)]

3 討 論

放射治療是治療晚期HCC 的重要手段。SBRT是一種先進(jìn)的放療技術(shù)，在計(jì)算機(jī)控制及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)引導(dǎo)下，使得高劑量區(qū)域分布的形狀在三維方向上與靶區(qū)的形狀一致，在靶區(qū)周圍放射劑量陡降，可最大程度地保護(hù)正常組織，具有精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)治療、大分割、低分次的特點(diǎn)[17]。放射治療可直接造成腫瘤細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；還可通過增加白細(xì)胞黏附因子和促炎趨化因子的釋放促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤部位的運(yùn)輸，增強(qiáng)免疫治療的療效[10,18]。大劑量照射可引起血管退化和塌陷，導(dǎo)致組織缺氧，激活血管內(nèi)皮生長因子，誘導(dǎo)血管生成，進(jìn)而產(chǎn)生血管反彈效應(yīng)，這為抗血管生成藥物提供了治療契機(jī)。氧是有效的放射增敏劑，抗血管生成藥物通過誘導(dǎo)血管正?；?，增強(qiáng)腫瘤的血流和氧合，可提高放射治療的療效[19]。免疫治療可導(dǎo)致具有血管調(diào)節(jié)活性的免疫亞群的招募，這可能成為抗血管生成治療的靶點(diǎn)，而抗血管生成治療可以增加免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，減輕腫瘤缺氧和腫瘤免疫微環(huán)境抑制狀態(tài)[12]。由此推測，免疫治療、放射治療、抗血管生成藥物三者在腫瘤治療過程中互相影響，協(xié)同發(fā)揮作用。

本研究回顧性分析PSM 后54 例晚期HCC 患者，觀察組采用SBRT聯(lián)合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼三聯(lián)療法，對照組采用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼二聯(lián)療法，結(jié)果初步表明SBRT可增強(qiáng)卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的抗腫瘤作用。Chen等[13]評估大劑量照射、抗PD-L1和抗血管生成治療對小鼠肺腫瘤的治療效果，證實(shí)了三聯(lián)療法較二聯(lián)療法效果更佳，為三聯(lián)療法的臨床研究提供了依據(jù)。一項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及放射治療膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，放射治療聯(lián)合抗血管生成藥物可以提高ICIs 治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的療效，較單一免疫治療療效高，且不良反應(yīng)可耐受[15]。既往晚期HCC的ORR控制不佳，索拉菲尼的ORR 不到10%，但二聯(lián)療法的應(yīng)用顯著提高了HCC治療效果，一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC 的Ⅱ期多中心臨床研究(RESCUE 研究)結(jié)果顯示，一線治療的ORR 達(dá)到34.3%[8]。本研究近期療效結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR 均明顯高于對照組，表明以二聯(lián)療法為基礎(chǔ)聯(lián)合SBRT 可顯著提高晚期HCC 的局部控制率和近期療效。

雖然本研究OS未達(dá)到終點(diǎn)，但結(jié)果表明三聯(lián)療法可提高晚期HCC 患者的1 年總生存率，中位PFS也有所提高。Cox 多因素回歸分析顯示，三聯(lián)療法是晚期HCC患者生存期的保護(hù)因素，進(jìn)一步證實(shí)三聯(lián)療法可使患者受益。Zhong 等[20]回顧性探討了PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合姑息性放射治療和抗血管生成治療中晚期HCC 的安全性，6 個(gè)月和1 年總生存率分別為96.3%和75.0%，與本研究結(jié)果基本一致；但ORR 和DCR 較本研究低，其原因可能為Zhong等[20]的研究中放射治療方式較多，包括常規(guī)放射治療、低分割放射治療和SBRT，而本研究患者均采用大分割SBRT，治療方式較單一，減少了因治療方式差異而對結(jié)果造成的影響，且經(jīng)過PSM 處理混雜因素，結(jié)果更接近實(shí)際療效。

AFP 常用于HCC 的診斷和預(yù)后監(jiān)測。本研究多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，治療前AFP≥400 ng/ml是導(dǎo)致晚期HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，這可能與AFP 可以刺激HCC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有關(guān)，阻斷AFP 可以促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[21]。AFP 并非在HCC 患者中均升高，約1/3 的HCC 患者無AFP 升高，與本研究檢測的31.5%相符。AFP水平在治療前升高，在治療后下降，可作為治療有效的指標(biāo)，若AFP 水平在治療前未升高，則不能用于監(jiān)測治療反應(yīng)[22]。本研究分析兩組AFP 陽性患者治療后1、3 個(gè)月AFP 應(yīng)答率，結(jié)果顯示，兩組患者治療后AFP 應(yīng)答率均升高，表明兩組治療均有效，治療后1 個(gè)月觀察組AFP 應(yīng)答率低于對照組，但治療后3 個(gè)月高于對照組，其原因可能為SBRT對肝臟輻射損傷導(dǎo)致肝組織修復(fù)和肝細(xì)胞再生，致使血清AFP 水平暫時(shí)升高，故起初觀察組AFP 應(yīng)答率低于對照組，具體原因有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組主要不良反應(yīng)為消化不良(14.8%)、腹瀉(14.8%)，均為0～2 級不良反應(yīng)；14.8%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中2 例為3 級。三聯(lián)療法較二聯(lián)療法消化道反應(yīng)(消化不良、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高)發(fā)生率增高(P=0.024、0.024、0.043)。但所有不良反應(yīng)均可控，經(jīng)治療后可緩解，未造成治療相關(guān)性死亡，初步表明三聯(lián)療法的不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，SBRT聯(lián)合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼治療晚期HCC臨床療效顯著，安全性可控。但本研究樣本量較少，該結(jié)果仍需更多前瞻性、大樣本研究加以驗(yàn)證。