重癥患者凝血酶原復(fù)合物合理應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

宋景春，王崗，房云海，吳海鷹，尹海燕，張進(jìn)華，柯路，丁仁彧，周洲，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)血栓與止血危重病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，全軍重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血栓與止血專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

1解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908 醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江西南昌 330002；2西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710004；3山東省血液中心血友病診療中心，山東濟(jì)南 250013；4昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，云南昆明650032；5暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510630；6福建省婦幼保健院藥學(xué)科，福建福州 350005；7東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南京 210002；8中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽(yáng) 110001；9中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100037

凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex concentrate，PCC)是用健康人血漿制備的，以維生素K 依賴(lài)性凝血因子為主要成分的血液制品[1]。1959年，法國(guó)學(xué)者開(kāi)始使用離子交換樹(shù)脂制備PCC，并用于治療血友病B[2-3]。到20世紀(jì)80年代，因?yàn)槭褂没旌涎獫{制備PCC時(shí)未經(jīng)病毒滅活，導(dǎo)致大量血友病患者罹患艾滋病或丙型肝炎等血液傳播疾病[4]。這也促使干熱法及巴氏消毒法等病毒滅活技術(shù)廣泛用于PCC的制備，從而提高了PCC的安全性[5]。在臨床危重癥救治中，PCC主要用于糾正重癥患者凝血功能障礙或大出血的治療，并在國(guó)際上形成了應(yīng)用指南[6]。為了促進(jìn)PCC的合理使用，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)血栓與止血危重病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、全軍重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)及中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血栓與止血專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織專(zhuān)家撰寫(xiě)本共識(shí)，共形成3部分，具體包括10條推薦意見(jiàn)。推薦強(qiáng)度及循證證據(jù)參考美國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)及推薦依據(jù)[7](表1、2)。

表1 臨床推薦強(qiáng)度分級(jí)Tab.1 Recommended clinical classification

表2 循證證據(jù)等級(jí)Tab.2 Evidence-based level

1 定 義

推薦意見(jiàn)1 臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握PCC的藥理學(xué)特征（ⅡB）。

維生素K 依賴(lài)性凝血因子是指需要維生素K 參與合成的凝血因子，如凝血因子Ⅱ(FⅡ)、FⅦ、FⅨ及FⅩ[8]。PCC 是由至少1000 位不同供體制成的人血漿池制備而成，并經(jīng)過(guò)物理方法(加熱或蒸汽)及化學(xué)方法(使用溶劑洗滌劑)進(jìn)行病毒滅活，有效降低了細(xì)菌及病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)。不同處理技術(shù)制備的PCC所含的凝血因子含量不同[9]。PCC主要含具有促凝作用的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ，以及少量的生理性抗凝物質(zhì)，如蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、抗凝血酶及肝素等[10]。

現(xiàn)有的PCC可分為3類(lèi)：(1)4種凝血因子PCC(4F-PCC)，含治療劑量的FⅡ、FⅦ、FⅨ及FⅩ；(2)3種凝血因子PCC(3F-PCC)，相對(duì)于4F-PCC 而言，缺乏治療劑量的FⅦ；(3)活化的凝血酶原復(fù)合物(aPCC)，含部分活化FⅦ及少量活化的FⅡ、FⅨ、FⅩ，目前我國(guó)尚無(wú)此類(lèi)藥品。PCC所含凝血因子的濃度相當(dāng)于健康人血漿凝血因子濃度的25倍[1]。為了避免這些凝血因子的活化，大多數(shù)的PCC添加肝素。PCC是根據(jù)其所含的FⅨ進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)定量的。4F-PCC 的半衰期各不相同，其中FⅡ的半衰期為3～4 d，F(xiàn)Ⅶ為4～6 h，F(xiàn)Ⅸ為18～24 h，F(xiàn)Ⅹ為40～60 h。PCC凍干粉用較小劑量的注射用水稀釋后輸注，無(wú)須考慮ABO血型同型輸注，且避免了血漿輸注可能引發(fā)的急性肺損傷或循環(huán)超負(fù)荷，使用方便且安全性高。

推薦意見(jiàn)2 PCC主要通過(guò)促進(jìn)凝血酶生成而發(fā)揮止血作用（Ⅱ B）。

血漿凝血理論與細(xì)胞凝血理論是凝血過(guò)程的重要基礎(chǔ)理論。傳統(tǒng)的血漿凝血理論強(qiáng)調(diào)凝血因子所產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，即在負(fù)電荷磷脂表面的血漿凝血因子產(chǎn)生連續(xù)蛋白酶反應(yīng)(圖1)。該理論將凝血激活過(guò)程分為依賴(lài)組織因子(tissue factor，TF)的“外源途徑”及依賴(lài)接觸因子的“內(nèi)源途徑”，這兩個(gè)途徑在“共同凝血途徑”中匯合，促使凝血酶活化及纖維蛋白形成[11]。

圖1 血漿凝血機(jī)制Fig.1 Plasma-based coagulation mechanism

目前，流行的細(xì)胞凝血理論將凝血過(guò)程分為初始、放大及延展3個(gè)階段，主要強(qiáng)調(diào)了TF表達(dá)細(xì)胞及血小板的重要作用[12]。(1)初始階段時(shí)，TF在TF表達(dá)細(xì)胞表面與少量FⅦa結(jié)合形成復(fù)合物，激活少量FⅨ及FⅩ，F(xiàn)Ⅹa 與其輔因子FⅤ結(jié)合使FⅤ活化(FⅤa)，形成凝血酶原活酶(FⅤa/Ⅹa)，使凝血酶原(FⅡ)轉(zhuǎn)變?yōu)槟?FⅡa)。這一系列反應(yīng)都是在富含磷脂的細(xì)胞表面進(jìn)行。雖然低水平的TF 途徑凝血激活可在血管外持續(xù)存在，但由于缺乏血小板、FⅧ及血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的參與，并不會(huì)引起凝塊形成。(2)放大階段時(shí)，初始階段生成的FⅡa在TF表達(dá)細(xì)胞表面與血小板、FⅧ及vWF接觸，能夠活化并促使血小板釋放大量FⅤa，并在血小板表面活化FⅧ及FⅪ[13]。FⅧ與vWF解離后，vWF與血小板結(jié)合，使其黏附于受損血管壁，并誘發(fā)血小板大量聚集。(3)延展階段時(shí)，F(xiàn)Ⅺa在活化的血小板表面激活FⅨ，F(xiàn)Ⅸa與FⅧa結(jié)合形成的FⅨa/FⅧa復(fù)合物激活FⅩ，F(xiàn)Ⅴa/FⅩa可使大量凝血酶原活化為凝血酶(FⅡa)(圖2)。

圖2 細(xì)胞凝血機(jī)制Fig.2 Cell-based coagulation mechanism

PCC發(fā)揮促進(jìn)止血的作用主要通過(guò)以下機(jī)制[14]：(1)PCC中的FⅦ及FⅨ活化后能激活FⅩ，進(jìn)一步促進(jìn)凝血酶生成；(2)PCC中的凝血酶原活化后能促進(jìn)血小板的活化，并釋放活性因子，促進(jìn)血小板表面的凝血酶放大反應(yīng)；(3)PCC中的凝血酶原活化后可進(jìn)一步激活FⅤ、FⅧ及FⅪ，促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(4)PCC可促進(jìn)FⅡ及FⅩa 活化形成復(fù)合物，在TF 表達(dá)細(xì)胞及活化血小板的膜表面觸發(fā)即時(shí)凝血酶生成，從而繞過(guò)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，直接促使纖維蛋白凝塊形成(圖3)。

圖3 PCC的藥理作用Fig.3 The pharmacological mechanism of PCC

2 適應(yīng)證

2022 年，一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)1086 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的調(diào)查結(jié)果顯示，PCC 常用于治療以下疾?。喝A法林相關(guān)出血(92.1%)、直接X(jué)a抑制劑相關(guān)出血(81.8%)、顱內(nèi)出血(78.4%)、創(chuàng)傷性出血(66.2%)、圍手術(shù)期出血(61.1%)及難治性出血(57.3%)。PCC 的常見(jiàn)禁忌證是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(42.0%)及活動(dòng)性血栓栓塞(38.9%)。PCC 給藥時(shí)需注意患者體重(78.8%)、適應(yīng)證選擇(77.6%)及校正國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)(76.9%)。只有43.8%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)選擇固定劑量[15]。

推薦意見(jiàn)3 推薦PCC用于華法林相關(guān)出血或需要緊急手術(shù)患者的逆轉(zhuǎn)治療（ⅠA）。

華法林是維生素K受體拮抗劑，能夠抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶活性，限制FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成，從而發(fā)揮抗凝作用[16]。此外，華法林還能抑制內(nèi)源性抗凝物質(zhì)蛋白C及蛋白S的羧化作用。華法林仍是目前應(yīng)用廣泛的抗血栓藥物。據(jù)報(bào)道，臨床上有1.70%～4.64%的大出血、0.53%～1.70%的胃腸道出血、0.25%～1.08%的顱內(nèi)出血及0.17%～0.52%的致命性出血均與華法林相關(guān)[17]。

華法林相關(guān)性出血可能持續(xù)至發(fā)病后72 h[18]，因此一旦發(fā)生出血，須立即逆轉(zhuǎn)華法林的作用。能夠逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用的常用藥物主要有3種：維生素K、PCC 及新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)。PCC 是治療華法林相關(guān)出血或?qū)π枰o急手術(shù)患者進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療的首選方法。一項(xiàng)納入15 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的Meta 分析結(jié)果表明，4F-PCC 與3FPCC 的安全性無(wú)明顯差異，但4F-PCC 改善INR 的效果優(yōu)于3F-PCC[19]。需要維持超過(guò)6 h(PCC 的半衰期)的逆轉(zhuǎn)治療時(shí)，推薦PCC 聯(lián)合維生素K 治療(表3)。在PCC 給藥后10～30 min 可測(cè)定INR 評(píng)價(jià)療效。如果INR 未糾正至<1.5，且患者仍有明顯出血，可再次給予PCC 治療。情況危急時(shí)也可使用重組因子Ⅶa，但不推薦將重組因子Ⅶa作為急診逆轉(zhuǎn)抗凝的常規(guī)方法[20]。雖然重組因子Ⅶa 可快速降低INR，但由于重組因子Ⅶa不能補(bǔ)充所有維生素K依賴(lài)性因子，所以無(wú)法恢復(fù)凝血酶的正常生成。

表3 華法林相關(guān)性出血的逆轉(zhuǎn)治療Tab.3 Treatments for reversing warfarin overdose

推薦意見(jiàn)4 推薦PCC 用于接受直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOAC）抗凝患者發(fā)生出血或需緊急手術(shù)時(shí)的逆轉(zhuǎn)治療（Ⅱ B）。

DOAC 包括直接X(jué)a 因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)及直接凝血酶抑制劑(如達(dá)比加群)。正在接受DOAC 抗凝的患者如發(fā)生出血或需緊急手術(shù)時(shí)，DOAC 形成的抗凝作用可能加重出血，因此需對(duì)DOAC相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。DOAC藥物類(lèi)型、患者年齡、體重、腎功能及最后一次服用藥物的時(shí)間對(duì)判斷出血風(fēng)險(xiǎn)非常重要[21]。直接Ⅹa因子抑制劑的作用持續(xù)時(shí)間為24 h，達(dá)比加群的作用持續(xù)時(shí)間為24～36 h，所以通常在最后一次攝入DOAC的24 h后再進(jìn)行手術(shù)。如果患者存在腎功能不全，則延遲時(shí)間更長(zhǎng)。如無(wú)法推遲手術(shù)，可以測(cè)定DOAC血漿水平。國(guó)際血栓和止血學(xué)會(huì)(International Society on Thrombosis and Hemostasis，ISTH)指南建議，血漿DOAC<30 ng/ml 時(shí)，被認(rèn)為出血風(fēng)險(xiǎn)較低，可以進(jìn)行手術(shù)；血漿DOAC>30 ng/ml 時(shí)，如需手術(shù)則應(yīng)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療[22]。

多項(xiàng)指南推薦危及生命的DOAC相關(guān)出血應(yīng)盡量使用特異的逆轉(zhuǎn)藥物[23-27]。直接Ⅹa因子抑制劑引起的出血推薦使用Andexanet alfa，達(dá)比加群引起的出血推薦使用依達(dá)賽珠單抗。在沒(méi)有特異性逆轉(zhuǎn)藥物的情況下，推薦使用PCC 進(jìn)行非特異的DOAC 逆轉(zhuǎn)治療[28-30]。美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指南建議：對(duì)達(dá)比加群及直接Ⅹa因子抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血給予aPCC(50 U/kg)或4F-PCC (25～50 U/kg)[21]。

其他處理方式：(1)停止使用DOAC 藥物；(2)DOAC 口服后2 h內(nèi)，可口服活性炭，成人初始劑量為50～100 g，然后每1、2或4 h使用1次，每次12.5 g/h；(3)針對(duì)達(dá)比加群相關(guān)出血的患者可進(jìn)行血液透析，尤其是腎功能受損患者[31]。因?yàn)橹亟M活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)引起血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此只在其他止血措施無(wú)效的情況下才考慮使用[32](圖4)。

圖4 DOAC相關(guān)出血的處理流程Fig.4 Treatment procedures of DOAC related bleeding

推薦意見(jiàn)5 推薦基于目標(biāo)導(dǎo)向策略使用PCC治療急性創(chuàng)傷大出血及凝血障礙（ⅡB）。

已有研究表明，24%～34%創(chuàng)傷住院患者存在創(chuàng)傷性凝血功能障礙(trauma-induced coagulopathy，TIC)[33]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)IC的主要發(fā)生機(jī)制是組織損傷、炎癥、休克、酸中毒、低體溫及血液稀釋等[34]。TIC時(shí)無(wú)法形成有效血凝塊，導(dǎo)致患者出現(xiàn)廣泛出血，且難以用機(jī)械壓迫等方法止血。對(duì)于TIC患者，應(yīng)首先關(guān)注纖維蛋白原水平及纖溶狀態(tài)的變化，并及時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原及使用氨甲環(huán)酸抗纖溶治療[35-36]。創(chuàng)傷患者的纖維蛋白原水平過(guò)低時(shí)，會(huì)造成凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長(zhǎng)。因此，在創(chuàng)傷患者的纖維蛋白原水平>1.5 g/L，且排除肝素等抗凝藥物影響的情況下，如PT或APTT仍明顯延長(zhǎng)，則提示患者存在凝血因子缺乏，推薦使用PCC補(bǔ)充凝血因子[37]。

黏彈力試驗(yàn)主要包括血栓彈力圖(thromboelastography， TEG)、 旋轉(zhuǎn)血栓彈力計(jì)(rotational thromboelastometry，ROTEM)及凝血與血小板功能分析儀。黏彈力試驗(yàn)?zāi)軌蛑笇?dǎo)TIC 患者的個(gè)體化目標(biāo)導(dǎo)向替代治療[38]。創(chuàng)傷大出血時(shí)，因凝血酶大量活化激活纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，創(chuàng)傷早期可呈現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，故初始凝血復(fù)蘇應(yīng)積極補(bǔ)充纖維蛋白原[39]。當(dāng)?shù)屠w維蛋白原血癥得到糾正時(shí)，黏彈力試驗(yàn)仍提示凝血因子活性不足或凝血時(shí)間延長(zhǎng)，即可在黏彈力試驗(yàn)或常規(guī)凝血試驗(yàn)指導(dǎo)下使用PCC治療[40]。需要注意的是，在治療TIC過(guò)程中應(yīng)避免過(guò)度使用PCC。因?yàn)镻CC會(huì)導(dǎo)致凝血酶生成潛力增加，這可能增加創(chuàng)傷患者延遲血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[41]。

推薦意見(jiàn)6 推薦使用PCC治療體外循環(huán)術(shù)后出血（Ⅱ B）。

體外循環(huán)術(shù)后出血過(guò)多是心臟手術(shù)后死亡的主要原因[42]。維護(hù)體外循環(huán)管路通暢需要進(jìn)行抗凝，長(zhǎng)時(shí)間維持體外循環(huán)可導(dǎo)致凝血因子消耗、凝血酶生成障礙、血小板破壞及纖溶異常，最終發(fā)生出血[43]。目前治療心臟手術(shù)后大出血主要依據(jù)6Ps 原則：血壓(pressure)、加壓填塞(packs & pads)、縫線(prolene)、魚(yú)精蛋白(protamine)、血小板與血漿(platelets & plasma)、紅細(xì)胞懸液(packed cells)[44]。因此，積極補(bǔ)充凝血因子、改善凝血酶生成是治療體外循環(huán)術(shù)后出血的重要措施。

一項(xiàng)納入了3454例心臟手術(shù)患者的觀察性研究，對(duì)使用PCC代替FFP作為心臟術(shù)后出血的一線治療藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在心臟手術(shù)中使用PCC比FFP可明顯減少患者的術(shù)后失血量及紅細(xì)胞輸注量，但術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)升高[45]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了PCC與FFP/rFⅦa對(duì)心臟術(shù)后嚴(yán)重出血的治療效果，結(jié)果同樣表明PCC 在減少心臟術(shù)后紅細(xì)胞輸注量方面優(yōu)于FFP及rFⅦa，且不會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[46]。基于以上證據(jù)，推薦對(duì)心臟手術(shù)后發(fā)生凝血功能障礙或出血的患者使用PCC。

2022年，一項(xiàng)發(fā)表在JAMA Surgery的單中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)微血管出血過(guò)多、PT>16.6 s或INR>1.6的體外循環(huán)術(shù)后患者輸注15 U/kg 劑量的PCC，較輸注10～15 ml/kg 的血漿可明顯改善INR，并減少紅細(xì)胞懸液的輸注量[47]。需要注意的是，給體外循環(huán)時(shí)間超過(guò)3 h的心臟手術(shù)患者使用PCC，可能會(huì)增加血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其主要原因是體外循環(huán)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)在消耗體內(nèi)促凝因子的同時(shí)也消耗抗凝因子，此時(shí)輸注PCC后體內(nèi)凝血因子的數(shù)量得到補(bǔ)充，但抗凝物質(zhì)特別是抗凝血酶的缺乏會(huì)更明顯。已有研究顯示，通過(guò)黏彈力試驗(yàn)指導(dǎo)PCC輸注會(huì)降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[48]。

推薦意見(jiàn)7 謹(jǐn)慎使用PCC治療肝病相關(guān)的凝血功能障礙（Ⅲ C）。

肝是絕大多數(shù)凝血因子(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ)、抗凝蛋白(如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶水平等)及纖溶蛋白的合成器官，因此肝損傷的程度與凝血功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[49]。慢性肝病或肝硬化時(shí)的凝血異?？杀憩F(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少，具有thrombospondin-1結(jié)構(gòu)域的血管性血友病因子裂解酶(a disintegrin like and metalloproteinase with thrombospondin typeⅠmotifs 13，ADAMTS-13)水平降低，促凝蛋白及抗凝蛋白水平同時(shí)降低，但血漿vWF及FⅧ水平升高，組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator， t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)水平也上升[50](圖5)。急性肝衰竭或終末期肝病時(shí)凝血系統(tǒng)處于非常脆弱的“平衡狀態(tài)”，促凝、抗凝活性均顯著降低[51]。因?yàn)楦尾〕：喜㈤T(mén)靜脈高壓，一旦發(fā)生消化道出血?jiǎng)t很容易加重凝血功能障礙。當(dāng)肝病患者接受有創(chuàng)操作或手術(shù)時(shí)，機(jī)體也很容易出現(xiàn)大出血或血栓形成等并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的肝硬化患者的出血發(fā)生率為15%～61%，其中17%～20%的肝硬化患者屬于新發(fā)的大出血[52]。此外，肝衰竭時(shí)常需輸注大量血漿以補(bǔ)充凝血因子，也可能導(dǎo)致輸血相關(guān)性肺損傷及容量過(guò)負(fù)荷，甚至誘發(fā)心功能不全[53]。

圖5 肝病患者的凝血平衡Fig.5 Coagulation balance in hepatic patients

歐洲肝臟重癥監(jiān)護(hù)組(Liver Intensive Care Group of Europe，LICAGE)發(fā)布的肝移植患者圍手術(shù)期凝血管理指南建議，肝移植后出血患者接受PCC治療可獲益，但須同時(shí)進(jìn)行纖維蛋白原及血小板替代治療，并對(duì)纖溶狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[54-55]。一項(xiàng)回顧性分析使用TEG指導(dǎo)成年肝移植患者圍手術(shù)期血液成分輸注的研究顯示，接受PCC治療可明顯減少紅細(xì)胞懸液及FFP的輸注量[56]。

除肝移植患者外，其他肝病患者在圍手術(shù)期預(yù)防性使用PCC能否獲益尚無(wú)依據(jù)。即便已有小樣本研究顯示輸注PCC能改善INR指標(biāo)，ISTH[57]、美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)(American Gastroenterological Association，AGA)[58]及美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)[59]指南均不建議在肝病患者的圍手術(shù)期使用PCC。其原因在于肝病相關(guān)凝血障礙機(jī)制復(fù)雜，預(yù)防性輸注PCC可能增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，且INR不能完全反映肝病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)黏彈力試驗(yàn)指導(dǎo)PCC輸注可能有效，但仍缺乏更多證據(jù)支持。

推薦意見(jiàn)8 PCC可用于治療遺傳性血友病A（hemophilia A，HA）伴發(fā)抑制物或獲得性血友病時(shí)的出血（Ⅱ B）。

HA是一種X染色體連鎖隱性遺傳性出血性疾病，主要表現(xiàn)為FⅧ質(zhì)或量的異常。HA可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟或深部組織的自發(fā)性出血，或輕微外傷后難以停止的出血[60]。HA 常起病于兒童，尤以男性多見(jiàn)。遺傳性HA患者需要接受基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑的長(zhǎng)期替代治療[61]。5%～30%的HA患者因長(zhǎng)期接受FⅧ的替代治療可產(chǎn)生中和性抗體，又稱(chēng)為抑制物[62]。持續(xù)存在抑制物是導(dǎo)致HA患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加的嚴(yán)重并發(fā)癥。

獲得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)是由于循環(huán)血中出現(xiàn)抗FⅧ自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性降低的獲得性出血性疾病[63]。AHA較多見(jiàn)于60歲以上人群及圍產(chǎn)期的育齡女性，其他各年齡段也均可發(fā)生，但兒童罕見(jiàn)。約50%的AHA患者存在基礎(chǔ)疾病，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、感染等，育齡女性患者多發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)[64]。據(jù)中國(guó)AHA登記研究結(jié)果顯示該病的病死率為6.7%，主要死亡原因包括出血、基礎(chǔ)疾病及繼發(fā)于免疫抑制治療的嚴(yán)重感染等[65]。AHA的治療首要考慮去除誘因及治療原發(fā)病。AHA治療的原則是及時(shí)止血及預(yù)防出血，同時(shí)盡早清除FⅧ抑制物。有基礎(chǔ)疾病的患者要積極治療原發(fā)病。

遺傳性HA伴抑制物或AHA患者發(fā)生出血時(shí)，可通過(guò)增強(qiáng)凝血級(jí)聯(lián)的其他部分來(lái)進(jìn)行止血治療，又稱(chēng)為“旁路途徑”治療[66]。旁路途徑治療適用于合并高滴度抑制物(≥5 BU/ml)患者或者合并低滴度抑制物加大FⅧ制劑治療劑量仍無(wú)效的HA患者。旁路治療藥物包括rFⅦa及aPCC[67-68]。rFⅦa的使用方法為靜脈注射90 μg/kg，每2～4 h 1次或270 μg/kg單次給藥。目前國(guó)內(nèi)無(wú)aPCC，在無(wú)法獲取rFⅦa時(shí)也可使用PCC治療，推薦劑量為每次50～100 U/kg，間隔8～12 h，每日總劑量不超過(guò)150 U/kg[69]。

推薦意見(jiàn)9：PCC慎用于具有血栓栓塞傾向或合并急性血栓的出血患者(Ⅲ C)。

1973年，Kasper[70]報(bào)道了13例血友病B患者在骨科手術(shù)后接受PCC治療，其中6例出現(xiàn)深靜脈血栓，其認(rèn)為PCC 可能是血栓形成的主要原因。1977 年，White 等[71]對(duì)接受PCC 治療的血友病案例進(jìn)行分析，認(rèn)為PCC 可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓栓塞及彌散性血管內(nèi)凝血，并提出改進(jìn)PCC 安全性的方案，如在生產(chǎn)時(shí)加入抗凝成分(如抗凝血酶、肝素)，以避免凝血因子大量快速活化。經(jīng)過(guò)PCC生產(chǎn)流程的優(yōu)化，近年來(lái)關(guān)于PCC引起栓塞的報(bào)道已大幅減少，近期研究也顯示PCC不會(huì)明顯增高血栓事件發(fā)生率[72-75]。但本共識(shí)建議需慎重使用PCC治療具有血栓形成傾向或合并急性血栓的出血患者。因?yàn)槟蜃拥陌胨テ诓煌?，如果大劑量、反?fù)使用PCC，可能使半衰期長(zhǎng)的FⅡ及FⅩ在體內(nèi)蓄積，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此，需大劑量、反復(fù)使用PCC時(shí)應(yīng)在凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行[76]。

此外，要注意PCC制劑中增加的肝素能夠避免凝血因子的活化，但也增加了接受PCC治療出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)[77]。

3 監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)

推薦意見(jiàn)10 應(yīng)用凝血指標(biāo)指導(dǎo)PCC的個(gè)體化給藥并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（Ⅲ C）。

傳統(tǒng)的凝血檢測(cè)包括PT、INR、APTT及凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)。PT和APTT是最常用的凝血異常篩查指標(biāo)，分別反映外源性及內(nèi)源性凝血途徑的凝血因子活性；INR是患者PT與正常PT值的標(biāo)準(zhǔn)化比值，常用于監(jiān)測(cè)采用華法林治療患者的抗凝強(qiáng)度。TT主要監(jiān)測(cè)添加凝血酶后的纖維蛋白聚合過(guò)程，并且對(duì)凝血酶抑制劑(如肝素、達(dá)比加群及阿加曲班)敏感。D-二聚體是反映繼發(fā)性纖溶活動(dòng)的常用指標(biāo)。PCC使用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括INR(基線、給藥30 min、給藥1 h)、PT、APTT、TT、纖維蛋白原及D-二聚體，PCC給藥期間及給藥后的血栓栓塞事件。個(gè)體化給藥需要依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、出血量、出血部位及患者的整體狀態(tài)，且應(yīng)在治療后1 h內(nèi)達(dá)到INR的正?；?≤1.2)。遺憾的是，盡管這些檢測(cè)指標(biāo)一定程度上反映了相關(guān)凝血因子水平的活性，但總體上對(duì)出血的預(yù)測(cè)效果不佳，亦不能監(jiān)測(cè)患者對(duì)旁路治療藥物的反應(yīng)[78]。對(duì)于凝血因子減少的患者，有條件的實(shí)驗(yàn)室也可以在使用PCC后檢測(cè)FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性來(lái)評(píng)價(jià)治療效果。

此外，已有試驗(yàn)證明在TEG 及ROTEM 指導(dǎo)下使用PCC 可糾正稀釋性凝血病[79]，且較常規(guī)凝血項(xiàng)目對(duì)PCC 的療效評(píng)價(jià)更加準(zhǔn)確[80]。需要注意的是，TEG 及ROTEM 均可識(shí)別出PCC 制劑中所含肝素的抗凝作用，這提示如大量使用PCC治療時(shí)需考慮混雜肝素的影響，以及是否需要使用魚(yú)精蛋白中和混雜肝素[81]。

4 總 結(jié)

因?yàn)镻CC具有使用方便、液體容量小、安全性高、不易引起容量過(guò)負(fù)荷或輸血相關(guān)性肺損傷等優(yōu)點(diǎn)，所以近年來(lái)在重癥創(chuàng)傷、抗凝藥物相關(guān)出血、肝病及體外循環(huán)等領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用越來(lái)越普及。但對(duì)PCC的研究及推廣應(yīng)用尚有以下需要關(guān)注的問(wèn)題：(1)PCC 的個(gè)體化用藥方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[82]；(2)黏彈力試驗(yàn)如何指導(dǎo)PCC 輸注尚無(wú)具體方案；(3)PCC 與其他血液制品聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)還缺乏證據(jù)支持；(4)雖然PCC 的制備已經(jīng)過(guò)嚴(yán)格處理及消毒滅菌，但仍有傳播細(xì)小病毒B19 或朊病毒的可能，需要進(jìn)一步提升產(chǎn)品質(zhì)量[83-84]。

編寫(xiě)組成員：

顧問(wèn)：楊仁池(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血栓與止血中心)；宋青(解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；林洪遠(yuǎn)(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科)

編委會(huì)成員(按拼音排序)：陳淼(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診科)；程鵬(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科)；陳要朋(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第923醫(yī)院輸血科)；戴菁(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科)；丁仁彧(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；杜玉明(鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；房云海(山東省血液中心血友病診療中心)；桂培根(湖南師范大學(xué)附屬長(zhǎng)沙醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)部)；賈寶輝(鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；柯路(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；賴(lài)冬(廈門(mén)市第二醫(yī)院輸血科)；李傳保(北京醫(yī)院檢驗(yàn)科)；李維勤(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；馬林浩(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院急救科)；梅恒(華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科)；潘愛(ài)軍(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；施賢清(貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；壽松濤(天津醫(yī)科大學(xué)附屬天津總醫(yī)院急診科)；宋景春(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；宋振舉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科)；唐寧(華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科)；王崗(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；王秋實(shí)(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院輸血科)；吳俊(北京積水潭醫(yī)院檢驗(yàn)科)；許俊堂(北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科)；楊軍(武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢驗(yàn)科)；尹海燕(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；張根生(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；張進(jìn)華(福建省婦幼保健院藥學(xué)科)；張磊(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)；張偉(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院急診科)；張洋(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院檢驗(yàn)科)；周靜(四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗(yàn)科)；周洲(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院檢驗(yàn)科)；朱峰(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科)；朱宏泉(贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

秘書(shū)：鐘林翠(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；何龍平(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)