維生素C在呼吸道感染中應(yīng)用的研究進(jìn)展

肖曦 石斗飛

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濱州 256603

呼吸道感染是主要由細(xì)菌、病毒、非典型病原體以及真菌等引起的呼吸系統(tǒng)疾病，又包括上、下呼吸道感染性疾病，其中上呼吸道感染是指環(huán)狀軟骨下緣以上呼吸道，鼻、咽或喉部感染的統(tǒng)稱；下呼吸道感染為環(huán)狀軟骨以下部位，氣管、支氣管和肺部感染。呼吸道感染是人群中極為常見的疾病，患病率高、變異性大，發(fā)病率和病死率相當(dāng)高。尤其是在抗菌藥物耐藥性惡化的情況下，對此類感染的新治療方法的需求日益增長。維生素C（vitamin C）又稱L-抗壞血酸，20 世紀(jì)70 年代諾貝爾獎得主Linus Pauling 大力倡導(dǎo)將維生素C用于感冒以及流感的治療［1］，其預(yù)防及治療疾病的效果一直飽受質(zhì)疑，現(xiàn)如今被廣泛應(yīng)用于臨床呼吸系統(tǒng)疾病的治療，其療效在爭議中不斷被研究證實(shí)。研究顯示，口服和靜脈注射維生素C 可以減少普通感冒、肺炎、敗血癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度［2］，有利于降低病死率、ICU 停留時(shí)間和住院時(shí)間，以及減少嚴(yán)重呼吸道感染機(jī)械通氣時(shí)間，加快病情的好轉(zhuǎn)。

呼吸道感染與維生素C

1.呼吸道感染

眾所周知，呼吸道感染的發(fā)病率極高，尤其是急性上呼吸道感染，健康青年平均每年也會感染數(shù)次，絕大多數(shù)急性上呼吸道感染是由病毒引起的，病毒感染還會損害呼吸道，同時(shí)損傷先天和獲得性免疫反應(yīng)，為細(xì)菌的生長、黏附提供了良好的環(huán)境。而下呼吸道感染嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為ARDS 甚至是死亡。全球估計(jì)每年有29.1～64.5 萬人死于呼吸道感染［3］，此類疾病給家庭和社會帶來不小的負(fù)擔(dān)。

呼吸道感染的結(jié)果取決于微生物的毒力和感染部位的炎性反應(yīng)。當(dāng)少量的低毒性微生物入侵呼吸道時(shí)，固有免疫防御系統(tǒng)可以建立有效的防御，比如纖毛的活動、氣道表面的抗菌蛋白、肺泡巨噬細(xì)胞等。氣道上皮是第一道肺部屏障，包括能夠釋放大量趨化因子和細(xì)胞因子的細(xì)胞［4］，并被富含抗菌肽的黏液層覆蓋，負(fù)責(zé)病原體清除。黏膜下抗原提呈細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也參與了肺部感染的防御機(jī)制和反調(diào)控，可以直接影響肺屏障功能。氣-血屏障（air-blood barrier）是保障在空氣和血液之間進(jìn)行有效的氣體交換的保護(hù)傘，除了防止含有蛋白質(zhì)的液體流入肺泡空間，還能保護(hù)身體免受病原微生物和環(huán)境污染物的侵害。當(dāng)致病因子觸發(fā)由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的局部或全身的促炎反應(yīng)，就會激發(fā)促炎介質(zhì)的釋放。炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞［5-6］和嗜酸性粒細(xì)胞的活化和招募是各種炎癥介質(zhì)的來源，如組胺、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6）、前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)與肺功能喪失、氣道高反應(yīng)性以及梗阻、水腫、黏液高分泌和肺重構(gòu)等肺部疾病特征相關(guān)［7］?；钚匝酰≧OS）生成增加和宿主抗氧化反應(yīng)減少之間的失衡，導(dǎo)致氧化還原應(yīng)激增加。如冠狀病毒，引發(fā)氧化還原應(yīng)激的增加導(dǎo)致抗病毒宿主反應(yīng)的減少和病毒誘導(dǎo)的炎癥和凋亡的增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷和最終器官疾?。?］。氧化應(yīng)激和過度炎癥是導(dǎo)致呼吸道屏障破壞的主要原因，而屏障破壞在ARDS等肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用［9］。

2.維生素C

維生素C 是動、植物生存不可或缺的一種水溶性維生素，主要以抗壞血酸和脫氫抗壞血酸兩種主要形式存在。大多數(shù)動植物都可以合成L-抗壞血酸，而人類、其他靈長類動物、硬骨魚、蝙蝠、雀形目鳥類和豚鼠已經(jīng)失去了這種能力，對這些生物來說，維生素C 仍是必不可少的飲食成分［10］。L-古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶（L-gulonolactone oxidase，GLO）存在于合成抗壞血酸的動物的肝臟或腎臟中，該酶負(fù)責(zé)催化合成L-抗壞血酸的最后一步，在人類中，合成維生素C 的能力由于GLO 基因的發(fā)生突變而喪失［11］。因此，需要通過鈉依賴性維生素C 轉(zhuǎn)運(yùn)體（SVCT1 和SVCT2），從腸道吸收和血液循環(huán)中獲取維生素C［12］。

維生素C 除了作為抗氧化劑能夠保護(hù)重要的生物分子免受代謝和炎癥過程中內(nèi)源性產(chǎn)生的氧化劑以及環(huán)境產(chǎn)生的氧化劑的破壞作用外，還作為輔助因子參與眾多重要的生物合成及調(diào)控的過程，包括膠原和肉堿生物合成、激素產(chǎn)生、基因轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控等［13］。維生素C 通過減弱核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路的激活來減少ROS 和炎癥反應(yīng)，有證據(jù)表明，在感染、創(chuàng)傷和手術(shù)等生理應(yīng)激條件下，人血漿維生素C 水平迅速下降［2］，在感染期間氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，對維生素的需求增加，可導(dǎo)致維生素C 的顯著耗竭［13］。維生素C 可能通過增強(qiáng)各種免疫細(xì)胞功能和組織愈合能力支持各種感染的恢復(fù)［14］，該維生素還顯示出直接的殺病毒活性［15］，并被報(bào)道維生素C 在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床治療中有一定作用［16-17］。

維生素C在呼吸道感染治療中的作用機(jī)制

1.減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)

維生素C 可通過以下途徑實(shí)現(xiàn)抗氧化功能：直接清除自由基和活性氧/氮（ROS/RNS）、下調(diào)ROS/RNS 生成酶、促進(jìn)其他細(xì)胞抗氧化劑的作用以及激活Nrf2信號等。許多感染會導(dǎo)致吞噬細(xì)胞激活，釋放ROS，激活氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，在病毒失活和細(xì)菌被殺滅的過程中發(fā)揮作用［18］。然而，氧化還原平衡失調(diào)，許多ROS 似乎對宿主細(xì)胞有害，它們在感染的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。炎癥及其后遺癥導(dǎo)致粒細(xì)胞積累，導(dǎo)致更多ROS 的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致器官損傷和功能障礙［19］。維生素C 不僅能夠直接猝滅自由基和ROS/RNS，通過抑制NADPH 氧化酶（NOX）途徑阻止新的自由基的產(chǎn)生［20］，并協(xié)助其他抗氧化劑的循環(huán)，激活體內(nèi)其他抗氧化劑，如谷胱甘肽和維生素E，來增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力［21］。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因，包括TNF-α、IL-1、IL-8和細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1的誘導(dǎo)之間的相互作用早已被證明是通過激活NF-κB 介導(dǎo)的［22］，維生素C 通過衰減NF-κB通路活性來減少ROS的生成。Nrf2正向調(diào)控抗氧化基因表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化防御能力［23］，維生素C 上調(diào)Nrf2 蛋白表達(dá)，并使其活化啟動下游抗氧化途徑［24］。有研究顯示，維生素C顯著提高ARDS大鼠模型的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽水平，即上調(diào)抗氧化蛋白來降低氧化應(yīng)激［25］。

2.減輕炎癥反應(yīng)

在腎上腺中，維生素C 的濃度是其他器官的3～10 倍，在生理應(yīng)激［促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激］以及病毒等暴露條件下，從腎上腺皮質(zhì)釋放出來使血漿維生素C 水平提高5倍。維生素C可促皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎和內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用［2］。同時(shí)細(xì)胞對維生素C 的攝取是由SVCT2介導(dǎo)的，在炎癥狀態(tài)下SVCT2被下調(diào)，使用糖皮質(zhì)激素可以增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)［20］。Nrf2是調(diào)節(jié)細(xì)胞防御機(jī)制對抗關(guān)鍵應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。維生素C 通過調(diào)節(jié)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 和NF-κB 表現(xiàn)出抗炎活性。感染刺激氧化劑出現(xiàn)并誘導(dǎo)NF-κB觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致ROS 和其他炎癥介質(zhì)的增加，最終導(dǎo)致炎癥。大量實(shí)驗(yàn)表明，感染時(shí)應(yīng)用維生素C 可顯著降低促炎性細(xì)胞因子水平，增加抗炎性細(xì)胞因子IL-10 的產(chǎn)生［26-27］。維生素C 具有抗組胺作用［14，28］，顯著降低過敏性和非過敏性疾病患者的組胺水平。

3.對肺的保護(hù)作用

肺固有免疫系統(tǒng)由氣道上皮屏障、肺泡巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）組成。1992年，Buffinton 等［29］發(fā)現(xiàn)，小鼠感染甲型流感病毒導(dǎo)致支氣管肺泡灌洗液中維生素C 濃度降低，同時(shí)伴隨脫氫抗壞血酸增加。2006 年，Li 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染后，需要維生素C 來維持足夠的免疫反應(yīng)，以限制肺部病理變化。2013 年，Kim 等［31］的小鼠模型研究表明，維生素C 可調(diào)節(jié)抗病毒細(xì)胞因子干擾素（IFN）-α 的產(chǎn)生，保護(hù)小鼠免受病毒所致的肺損傷。Hemil?［32-33］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，體力活動等生理應(yīng)激導(dǎo)致氧化應(yīng)激升高，維生素C 參與組胺、前列腺素和半胱氨酸白三烯等誘導(dǎo)支氣管收縮發(fā)病機(jī)制中的介質(zhì)的代謝，維生素C 將呼吸道癥狀的發(fā)生率降低了52%（95%CI：36%～65%）。維生素C 不僅能促進(jìn)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生［2］，2017 年，Barabutis 等［34］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松（HC）與維生素C 聯(lián)用能顯著逆轉(zhuǎn)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的屏障功能障礙。2021 年，Teafatiller 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，維生素C 處理BEAS-2B 細(xì)胞后，多種代謝通路和干擾素刺激基因（ISGs）顯著上調(diào)，肺損傷和炎癥相關(guān)通路下調(diào)。維生素C 也上調(diào)了上皮細(xì)胞中的醛固酮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，醛固酮合成和表達(dá)的減少也與肺損傷相關(guān)［35］。維生素C 通過多種途徑發(fā)揮肺部保護(hù)作用。

4.調(diào)節(jié)免疫作用

維生素C 可以調(diào)節(jié)先天性免疫和獲得性免疫，影響細(xì)胞免疫和體液免疫［36］，對感染的益處很大程度上歸因于增強(qiáng)免疫反應(yīng)［37］。血漿、白細(xì)胞和尿維生素C 水平在普通感冒和其他感染中下降，Hume 和Weyers（1973）報(bào)道說，當(dāng)受試者感冒時(shí)，白細(xì)胞中的維生素C 水平減半，在康復(fù)1 周后恢復(fù)到原來的水平［38］。在豚鼠腹腔注射維生素C 后，發(fā)現(xiàn)維生素C 能提高離體血淋巴細(xì)胞的有絲分裂活性和免疫過程中體液抗體水平［14］。

先天免疫的第一道防線是中性粒細(xì)胞通過表達(dá)30 多種趨化因子被募集、浸潤到感染組織，以及對宿主來源的炎癥信號和病原體的反應(yīng)。白細(xì)胞中的維生素C 水平是血漿中的幾十倍，維生素C 在中性粒細(xì)胞等吞噬細(xì)胞中積累，可增強(qiáng)趨化作用、吞噬作用、ROS 的生成，最終對微生物產(chǎn)生殺傷作用；維生素C 在淋巴細(xì)胞中，可促進(jìn)分化和增殖［37］。淋巴細(xì)胞主要有3 種亞群，即T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞。T細(xì)胞參與細(xì)胞毒性適應(yīng)性免疫，B 細(xì)胞負(fù)責(zé)適應(yīng)性、體液性免疫，NK 細(xì)胞是先天、抗原非依賴性免疫的一部分。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的經(jīng)維生素C 處理的淋巴細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，還有助于未成熟T 細(xì)胞和未成熟NK 細(xì)胞的發(fā)育。維生素C 通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（Glut1）保護(hù)線粒體免受氧化損傷，而Glut1 又是CD4 T 細(xì)胞激活和發(fā)揮效應(yīng)不可或缺的［14］。有研究顯示，健康個(gè)體補(bǔ)充維生素C 可能會提高B細(xì)胞的功能和活性，增強(qiáng)體液免疫，增加血清免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG 水平［39］。還能刺激機(jī)體IFN 的產(chǎn)生，導(dǎo)致IFN 應(yīng)答通路以及IFN 信號通路下游的JAK/STAT 通路均上調(diào)［12］。

5.改善循環(huán)

維生素C 通過降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善微血管和大血管功能發(fā)揮循環(huán)改善作用。已知有多種途徑發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)，包括抑制四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）氧化。BH4 是多種酶的必需輔因子，BH4與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系已在高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化等多種疾病中報(bào)道。BH4易氧化為二氫生物蝶呤（BH2），BH4 與eNOS 結(jié)合產(chǎn)生一氧化氮（NO），而當(dāng)BH2 與eNOS 結(jié)合時(shí)產(chǎn)生超氧化物。Madokoro 等［40］發(fā)現(xiàn)病程早期給予維生素C 可以抑制BH2/BH4 比值的升高，可以幫助擴(kuò)張血管，延緩血管內(nèi)皮功能障礙與其他疾病的惡化。在膿毒血癥動物模型中，注射維生素C 提高了存活率以及改善微血管功能，具有抑制小動脈功能障礙和毛細(xì)血管堵塞的能力。動脈功能障礙包括血管收縮/舒張功能受損和血管收縮/舒張信號沿小動脈傳導(dǎo)功能受損。在膿毒癥小鼠中注射抗壞血酸通過抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶衍生的NO，通過包含連接蛋白37 的縫隙連接恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞間電偶聯(lián)，從而防止受損的血管功能障礙。注射抗壞血酸通過抑制血小板-內(nèi)皮黏附和內(nèi)皮表面P-選擇素的表達(dá)，防止毛細(xì)血管堵塞。抗壞血酸還可以防止凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和血小板表面P-選擇素表達(dá)，從而防止微血栓形成［41］。有研究報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II（ACE2）在血小板中表達(dá)，促進(jìn)COVID-19 患者血栓形成，而維生素C 對ACE2 的表達(dá)有中度但持續(xù)的降低作用［42］。

6.抗病毒及抗菌作用

大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)表明，維生素C 被發(fā)現(xiàn)對包括細(xì)菌、病毒、白假絲酵母菌和原蟲在內(nèi)的各種感染性病原體有益。除了呼吸道感染，如支氣管炎和扁桃體炎，以及肺炎和膿毒性休克，維生素C 在保護(hù)人類免受各種感染方面可能都具有一定的臨床效果，通過攝入維生素C 可以避免或減輕多種類型的病毒和細(xì)菌等病原感染［43］。

在體外維生素C 在補(bǔ)充劑量時(shí)即可利用自身氧化產(chǎn)生的自由基直接降解病毒核酸，在體內(nèi)通過調(diào)節(jié)免疫和抗氧化發(fā)揮額外的抗病毒作用［44］，其中包括EIF2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、自噬、干擾素反應(yīng)和JAK/STAT 通路，上調(diào)與IFN 信號、凋亡信號和病毒識別、防御相關(guān)的基因，表現(xiàn)出抗病毒以及降低病毒效價(jià)的效果［45-46］。不僅對呼吸系統(tǒng)病毒感染有效，在丙型肝炎病毒（HCV）感染者中補(bǔ)充維生素C 減輕肝損傷達(dá)到抗病毒治療效果［47］。維生素C 抑制細(xì)菌群體感應(yīng)（quorum sensing，QS）和胞外多糖（exopolysaccharide，EPS）的產(chǎn)生，并通過ROS 的產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)糖和蛋白的泄漏，對多重耐藥、生物膜形成的大腸桿菌和其他革蘭陰性菌發(fā)揮抗菌作用［48］。

維生素C在呼吸道感染治療中的應(yīng)用概況及效果分析

1.動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究

動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，給予維生素C 對呼吸道感染有諸多益處。Lankadeva 等［49］靜脈注射大劑量維生素C（150 g·40 kg-1·7 h-1），顯著改善輸注活大腸桿菌引起的綿羊高動力敗血癥臨床癥狀，從乏力、嗜睡改善為警覺、有反應(yīng)和活動狀態(tài)。

在膿毒癥小鼠中，早期給予維生素C 通過抑制BH4 氧化保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少器官功能障礙，提高存活率［40］。維生素C顯著提高ARDS模型大鼠超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽水平，降低血清TNF-α 和IL-1β 水平［25］。GULO-KO 小鼠模型等研究顯示，使用維生素C 改善肺功能和防止肺損傷，而且還能增強(qiáng)氣道上皮細(xì)胞對病毒核酸和Ⅰ型IFN的反應(yīng)［12］。

在膿毒癥動物模型中，靜脈注射維生素C 恢復(fù)小動脈傳導(dǎo)和毛細(xì)血管床灌注有助于提高膿毒癥的生存率。通過含連接蛋白37 的縫隙連接恢復(fù)內(nèi)皮間電耦聯(lián)，從而防止受損的血管收縮；膿毒癥中的缺氧/復(fù)氧通過蛋白激酶A（PKA）依賴的連接蛋白40 去磷酸化破壞電偶聯(lián)，而維生素C 可以恢復(fù)偶聯(lián)所需的PKA 激活；早期注射抗壞血酸可通過抑制血小板-內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和內(nèi)皮細(xì)胞表面p-選擇素的表達(dá)來防止毛細(xì)血管堵塞［41］。

一項(xiàng)2013 年納入29 項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及11 306 名參與者的meta分析顯示［50］，每天口服≥0.2 g維生素C對普通人降低感冒發(fā)病率無明顯效果，但在減少癥狀、持續(xù)時(shí)間方面有一定的效果，在體力消耗極大的人群總共598 名馬拉松運(yùn)動員、滑雪者和參加亞北極訓(xùn)練的士兵參加的5 項(xiàng)試驗(yàn)中，維生素C將感冒的發(fā)病率降低了52%（P＜0.000 1）。

近年，一項(xiàng)納入了5 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)共涉及2 655 名參與者的研究［51］，有2 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)評估了補(bǔ)充維生素C 對預(yù)防肺炎的效果；還有3 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)評估了補(bǔ)充維生素C 作為肺炎治療的輔助治療的效果。為了預(yù)防肺炎，提供了補(bǔ)充劑量：每天1 g，連續(xù)14 周；每天2 g，連續(xù)8 周；每天2 g，連續(xù)14 周。對于肺炎治療，以每日125 mg 和每日200 mg 的劑量直到癥狀消失或出院，作為肺炎治療的輔助治療。而結(jié)果是不確定補(bǔ)充維生素C對預(yù)防和治療肺炎有效果。

有報(bào)道稱，維生素C 抗病毒活性可能通過產(chǎn)生NO 來預(yù)防COVID-19 感染［52］。上表皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO 有助于滅活空氣或氣溶膠中含有的病毒和細(xì)菌。食用維生素C 可以減少唾液中的亞硝酸鹽，使咀嚼食物時(shí)口腔產(chǎn)生NO。在胃中，亞硝酸鹽也可被胃表皮細(xì)胞分泌的維生素C 還原為NO，胃液的強(qiáng)酸性有利于亞硝酸鹽的還原，從而產(chǎn)生NO。

一項(xiàng)就維生素C 對哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺部感染和肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病影響的研究［53］，分析發(fā)現(xiàn)維生素C 通過多種機(jī)制對氣管平滑肌產(chǎn)生舒張作用，在不同呼吸系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)動物模型中，通過抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和抗炎發(fā)揮預(yù)防或治療作用，甚至對肺癌有一定影響。

2.給藥方式與劑量

有研究表明，補(bǔ)充維生素C 對呼吸道感染及重癥患者獲益具有不確定性［51，54］。但維生素C 的需要量不僅與維生素C 給藥途徑和劑量有關(guān)，還與最初的膳食攝入水平、其他營養(yǎng)狀況、病原體暴露水平、運(yùn)動水平和溫度應(yīng)激等相關(guān)。由于維生素C 是水溶性的，可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)排出，在活動性感染期間頻繁給藥以保持足夠的血藥濃度非常重要。腸道吸收維生素C 存在閾值，而靜脈注射能產(chǎn)生較高的血漿維生素C 水平［55］，同樣劑量靜脈注射可使血漿維生素C 水平提高約10 倍。危重患者在維生素C 快速消耗的條件下，靜脈給藥比單獨(dú)口服給藥能更有效地達(dá)到最佳降低氧化應(yīng)激和發(fā)揮抗炎作用所需的治療血漿水平［56］。此外年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙、孕期和哺乳期等影響維生素C 需要量，推薦劑量也存在差異［57］。

維生素C的平均需要量男性90 mg/d、女性80 mg/d可維持50 μmol/L的正常血漿水平。但在感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等生理應(yīng)激條件下迅速下降，出現(xiàn)明顯的維生素C缺乏，即血漿維生素C水平≤11 μmol/L。在感染期間和生理壓力下可能需要更高的維生素C攝入量，2～3 g/d才能維持60～80 μmol/L的正常血漿水平，以糾正疾病引起的缺乏，減少炎癥，增強(qiáng)IFN的產(chǎn)生，支持糖皮質(zhì)激素的抗炎作用［2，19］。已有研究證明，口服維生素C（2～8 g/d）可減少呼吸道感染的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，靜脈注射維生素C（6～24 g/d）可以降低病死率、減少ICU和住院時(shí)間以及嚴(yán)重呼吸道感染的機(jī)械通氣時(shí)間［2］。

3.不良反應(yīng)

維生素C 作為藥物似乎是相對安全的，有著較大的用藥范圍，不良反應(yīng)的報(bào)道相對較少。雖然維生素C 有著較高的安全性，但也有大劑量應(yīng)用出現(xiàn)不良反應(yīng)的證據(jù)，比如惡心、嘔吐、嗜睡、疲勞以及靜脈炎等，以及增加金屬離子鐵、錳、鈣在尿液中的排泄，提高形成腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)［58］。單次口服5～10 g 維生素C 可引起腹痛或一過性滲出性腹瀉［53］。腎功能不全的患者高劑量使用維生素C 后可能會增加草酸鹽腎病的風(fēng)險(xiǎn)［2，59］，但也有個(gè)別腎功能正常使用高劑量維生素C 而導(dǎo)致嚴(yán)重草酸鹽腎病的病例［60］。一項(xiàng)靜脈注射抗壞血酸劑量在0.2～1.5 g/kg 的研究［61］，檢測了輸注期間及6 h后尿草酸排泄量，證實(shí)在腎功能正常的人群中靜脈注射大劑量抗壞血酸后，不到0.5%的抗壞血酸可恢復(fù)為尿草酸。除非必須條件下否則將有腎結(jié)石或腎功能不全病史的人排除在口服或靜脈注射大劑量維生素C 之外。短期使用高劑量的維生素C，在2～8 g/d 的范圍內(nèi)不太可能對腎功能正常的人產(chǎn)生重大影響。一些影響維生素C 利用的遺傳代謝性疾病，如葡萄糖-6-磷酸缺乏癥（G6PD）、因維生素C 增強(qiáng)鐵吸收而引起的血色素沉著癥和地中海貧血［2，60］，需謹(jǐn)慎使用大劑量維生素C。

總結(jié)與展望

維生素C 在呼吸道感染治療中通過多種途徑發(fā)揮作用，其重要的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性已廣為人知，是一種我們的身體無法產(chǎn)生的物質(zhì)。維生素C 是一種水溶性的有機(jī)酸、分子式為C6H8O6的己糖醛酸，溶于水時(shí)會得到緩和的酸性溶液，抗壞血酸鹽為帶負(fù)電的陰離子［43］。其具有還原性，通過提供電子保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷，在人類及動植物生存中發(fā)揮不可小覷的作用。鑒于維生素C 在呼吸道及其他感染性疾病中的有效性，若將維生素C 與抗生素等抗感染性藥物制成復(fù)合制劑，患者獲益程度是否會比單獨(dú)服用二者高？尤其是對于記憶力較差易漏服藥物的老年患者。其他還原劑，如H2、Fe2+等，是否可以應(yīng)用于臨床感染性疾病的治療中，還有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)聲明 肖曦、石斗飛負(fù)責(zé)文章設(shè)計(jì)與構(gòu)思；肖曦負(fù)責(zé)資料收集、文章撰寫；石斗飛負(fù)責(zé)論文修訂、質(zhì)量控制與校審、監(jiān)督管理