阿替利珠單抗不良反應(yīng)94例文獻(xiàn)分析

余萌，周紅，承華薇，許榮蓉，孫言才

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230011；2淮南市第四人民醫(yī)院藥劑科，安徽 淮南232000；3安徽省腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230031

阿替利珠單抗（Atezolizumab）是一種完全人源化的IgG1 單克隆抗體，可選擇性地結(jié)合程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），通過干擾PD-L1 與其兩個受體PD-1（programmed death 1）和B7-1 分子結(jié)合，阻斷PD-L1∕PD-1 免疫檢查點，減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號，從而增加T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫［1］。阿替利珠單抗2016年5月在美國上市，是美國FDA 批準(zhǔn)的首個用于癌癥治療的PD-L1 單克隆抗體［2］，2020 年2 月該藥由中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一線聯(lián)合治療。由于該藥進(jìn)入我國時間尚短，臨床缺乏安全性經(jīng)驗，本研究通過檢索國內(nèi)外阿替利珠單抗致ADRs 的個案報道，對其發(fā)作人群、ADRs 臨床特點等進(jìn)行歸納整理，總結(jié)規(guī)律及相應(yīng)的處理措施，為臨床用藥和ADRs 的識別處理提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Web of Science、PubMed 數(shù)據(jù)庫，中文以“阿替利珠”“阿特珠單抗”“不良反應(yīng)”“致”“例”等為檢索詞，英文以“atezolizumab”“adverse”“induced”“side effect”等 為檢索詞，檢索時間從建庫至2022 年6 月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的阿替利珠單抗致ADRs 的文獻(xiàn)報道。通過逐篇查閱原文，剔除重復(fù)、描述不清、綜述、中英文之外語言的文獻(xiàn)以及按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理方法》無法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的報道。最終納入符合條件的個案報道共89篇，共涉及94 例，其中86 篇為英文報道［3-88］，3 篇中文報道［89-91］。見圖1。

圖1 阿替利珠單抗發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)檢索流程圖

1.2 方法詳細(xì)閱讀89 篇個案報道，使用Excel 建立病例數(shù)據(jù)庫，將病人性別、年齡、用藥原因，ADRs發(fā)生時間、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行整理和統(tǒng)計分析，研究時間為2022 年4—8 月。按照美國國家癌癥研究所的常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0版）評價ADRs 并進(jìn)行分級，分為1～5 級，其中1 級為輕度，2 級為中度，3 級為嚴(yán)重但不會立即危及生命，4級為危及生命、需要緊急治療，5級為與不良事件相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況94 例病人中，男性56 例（59.57%），女性38 例（40.43%）；年齡（62.8±12.0）歲，范圍為30～87歲；用藥原因主要是非小細(xì)胞肺癌（50.00%）、小細(xì)胞肺癌（11.70%）以及尿路上皮癌（8.51%），見表1。

2.2 用法用量參考阿替利珠單抗國內(nèi)與美國版本說明書及我國國家癌癥中心發(fā)布的《原發(fā)性肺癌診療指南》等相關(guān)指南推薦，用藥劑量一般為1 200 mg、3 周1 次或840 mg、2 周1 次。本研究的個案報道中，43 例提及具體用法用量，均使用靜脈滴注，其中41 例用藥劑量與頻次符合推薦，1 例僅用藥一次且劑量低于推薦劑量（90 mg）［3］，1 例用藥頻次較低（1 200 毫克∕次，4周1次）［4］。

2.3 聯(lián)合用藥方案94 例中，39 例為阿替利珠單抗與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療并提及具體治療方案，其中與卡鉑和依托泊苷的聯(lián)合用藥方案10 例，使用頻次最高，主要用于小細(xì)胞肺癌，與說明書及指南推薦相符，見表2。

2.4 ADRs發(fā)生情況

2.4.1 ADRs 發(fā)生時間 本研究的94 例中，共發(fā)生100 例次ADRs，發(fā)生時間最短為輸注后約3 min［5］，最長為持續(xù)用藥的26 個月后［6］，多數(shù)發(fā)生在用藥的90 d 內(nèi)（71∕100，71.0%），其中在用藥1～30 d 內(nèi)發(fā)生率（47∕100，47.0%）占比最高，31～90 d 內(nèi)發(fā)生率（24∕100，24.0%），91～180 d 內(nèi)發(fā)生率（14∕100，14.0%），181～365 d 內(nèi)發(fā)生率（9∕100，9.0%），＞365 d 發(fā)生率（5∕100，5.0%），時間不詳（1∕100，1.0%）。

2.4.2 ADRs累及系統(tǒng)∕器官與臨床表現(xiàn) 本研究的ADRs 中，阿替利珠單抗致ADRs 涉及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個器官及系統(tǒng)，其中又以神經(jīng)系統(tǒng)損害（22∕100，22.0%）占比最高，見表3。

表3 阿替利珠單抗致不良反應(yīng)（ADRs）94例累及系統(tǒng)∕器官、嚴(yán)重程度分級與臨床表現(xiàn)

2.4.3 ADRs 嚴(yán)重程度分級 阿替利珠單抗所致ADRs 中，1～2 級輕中度ADRs 共31 例（31.0%），3～4級嚴(yán)重ADRs 共64 例（64.0%），其中3 級ADRs 46 例（46.0%）占比最多，5 級致死性ADRs 共5 例［7-10，89］，見表3。

2.4.4 ADRs 處理與轉(zhuǎn)歸 94例中，2例未做任何處理，1 例白癜風(fēng)病人前后未改善，1 例腫瘤假性進(jìn)展病人好轉(zhuǎn)；6 例僅停藥處理，其中4 例好轉(zhuǎn)，2 例未改善；86 例經(jīng)糖皮質(zhì)激素、替代激素、抗感染等對癥治療和（或）停藥處理后，1 例未改善，5 例經(jīng)停藥和治療無效后死亡［7-10，89］，80 例好轉(zhuǎn)或治愈，但其中11 例好轉(zhuǎn)后在未來1 年內(nèi)因疾病進(jìn)展或其他原因死亡［11-21］。

2.4.5 ADRs 關(guān)聯(lián)性評價 根據(jù)我國ADR 監(jiān)測中心所采用的評價方法［92］對94例進(jìn)行再評價，評價結(jié)果為2例肯定，56例很可能，36例可能。

3 討論

由于ICIs 特殊的作用機(jī)制，該類藥物誘導(dǎo)的ADRs 被稱為免疫性相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）［93］。阿替利珠單抗說明書中記載單藥治療時最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為疲乏、食欲下降、惡心、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱；聯(lián)合其他藥物治療時，最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、脫發(fā)、便秘以及周圍神經(jīng)病。

3.1 ADRs 發(fā)生時間阿替利珠單抗致ADRs 的發(fā)生時間不定，甚至發(fā)生在停藥之后，相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)與其藥代動力學(xué)具有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)系［94］，但是在不同的治療階段，發(fā)生IrAEs 類型不相同，如內(nèi)分泌系統(tǒng)ADRs 中位發(fā)病時間為156 d，出現(xiàn)較晚，而累及皮膚的ADRs 中位發(fā)病時間為60 d，出現(xiàn)相對較早，這一結(jié)果與相關(guān)研究相符［95-96］。

3.2 用藥方案2例用藥低于說明書推薦劑量或頻次，均發(fā)生了2級肝功能損害，在停藥與治療后恢復(fù)良好；病例中未發(fā)現(xiàn)高劑量使用阿替利珠單抗情況，但有研究表明［97-98］高劑量使用免疫檢查點抑制劑會增加皮膚、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的irAEs 發(fā)生率及嚴(yán)重程度。在聯(lián)合用藥方面，阿替利珠單抗常與含鉑類的化療藥物或其他ICIs 聯(lián)合使用，相較于單藥治療，可能會導(dǎo)致更廣譜的IrAEs［99-100］，對于PD-L1 高表達(dá)人群，經(jīng)評估后單獨使用阿替利珠單抗是更好的治療選擇。

3.3 多系統(tǒng)irAEsirAEs 是以免疫損傷為基礎(chǔ)的免疫治療反應(yīng)，不同于傳統(tǒng)化療及靶向藥物的毒性，幾乎可影響全身任何組織或器官，臨床表現(xiàn)為多樣化，起病也更隱匿［101］。本次研究中的ADRs累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個系統(tǒng)及器官。神經(jīng)系統(tǒng)損害的報道占比最高，其中腦炎最為常見，主要表現(xiàn)為嗜睡、癲癇、意識障礙等癥狀，中位發(fā)病時間為16 d，其發(fā)生的確切機(jī)制以及高風(fēng)險因素至今仍然未知，有研究稱其可能與人類白細(xì)胞抗原 （HLA）基因型相關(guān)［102］。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多為3～4 級，較為嚴(yán)重甚至危及生命，5例致死性ADRs 中有3 例分別表現(xiàn)為重癥肌無力與小腦綜合征。

3.4 新發(fā)的不良反應(yīng)

3.4.1 阿替利珠單抗致噬血細(xì)胞綜合征 本研究中發(fā)現(xiàn)的噬血細(xì)胞綜合征（HLH）是我國說明書未記載的不良反應(yīng)。Yoshinari 等［77］報道1 例65 歲肺腺癌病人，在使用阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及nab-紫杉醇期間出現(xiàn)溶血性貧血（AIHA）合并噬血細(xì)胞綜合征。HLH 是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，因此及時發(fā)現(xiàn)并正確診斷至關(guān)重要，該病人因AIHA 臨床癥狀以及聯(lián)合使用的化療藥物而被延誤診斷，直至骨髓細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，結(jié)合病人持續(xù)發(fā)熱、脾腫大，實驗室數(shù)據(jù)顯示纖維蛋白原低值和甘油三酯、鐵蛋白與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等，最終診斷為HLH，立即停用阿替利珠單抗，同時潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1治療，病人血細(xì)胞計數(shù)及發(fā)熱等癥狀迅速好轉(zhuǎn)。當(dāng)病人使用ICIs出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴(yán)重肝功能損傷時應(yīng)當(dāng)懷疑HLH 的可能；同時，在此基礎(chǔ)上合并鐵蛋白的顯著升高也具有強(qiáng)烈的提示意義［103］。

3.4.2 阿替利珠單抗致十二指腸潰瘍 本研究中發(fā)現(xiàn)的十二指腸潰瘍是我國說明書未記載的不良反應(yīng)，2 例相關(guān)病人均出現(xiàn)失血性休克，為危及生命的4級irAEs。1例晚期小細(xì)胞肺癌病人接受阿替利珠單抗治療十余天出現(xiàn)腹瀉、吐血等癥狀，irAEs 治療過程中未使用糖皮質(zhì)激素，內(nèi)鏡止血及輸血、抗酸保守治療后出血得到控制，病人最終因原發(fā)疾病進(jìn)展死亡［18］；1 例結(jié)腸腺癌病人出現(xiàn)便血和休克后，腸鏡顯示十二指腸和空腸多處潰瘍，內(nèi)鏡治療和靜脈注射甲潑尼松龍未能有效控制出血，外科手術(shù)后，考慮到病人進(jìn)展為4 級irAEs，注射英夫利昔單抗10 mg∕kg 后2 d 胃腸道出血消退，隨訪中，該病人沒有再出現(xiàn)腹瀉與出血［83］。ICIs誘導(dǎo)的十二指腸潰瘍非常罕見且嚴(yán)重，大劑量糖皮質(zhì)激素治療后胃腸道癥狀沒有改善的病人，應(yīng)盡早給予英夫利昔單抗以及內(nèi)鏡等手段治療。

綜上所述，阿替利珠單抗作為首個批準(zhǔn)用于癌癥的PD-L1抑制劑，給癌癥治療帶來了更多的希望，但其在臨床治療時產(chǎn)生ADRs 的時間不定、累及系統(tǒng)∕器官范圍較廣，并有嚴(yán)重及致死性ADRs 陸續(xù)被報道，需引起臨床醫(yī)師與藥師的高度重視。臨床使用阿替利珠單抗時應(yīng)嚴(yán)格評估病人情況，謹(jǐn)慎選擇用藥方案，治療前后需要密切監(jiān)測，警惕ADRs 的發(fā)生，做到及時識別與治療，保護(hù)病人的用藥安全。