合并大血管侵犯的原發(fā)性肝細(xì)胞癌病人外放射治療進(jìn)展

陳理丹，姚沛，段華新

作者單位：湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院腫瘤科，湖南 長(zhǎng)沙410000

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上第六大常見惡性腫瘤，癌癥病死率排第三位［1］。在我國(guó)，肝癌發(fā)病率與病死率均較高。而肝癌伴隨大血管侵犯（MVI）可以促進(jìn)肝內(nèi)腫瘤的擴(kuò)散，導(dǎo)致疾病進(jìn)展、早期治療失敗及肝功能惡化，因此肝癌合并大血管侵犯意味著更差的預(yù)后和更晚的分期。HCC 病人門靜脈瘤栓（PVTT）發(fā)生率約為44.0%～62.2%，肝靜脈瘤栓（HVTT）發(fā)生率約為1.4%～4.9%，下腔靜脈瘤栓（IVCTT）或右心房瘤栓（RAT）發(fā)生率約為3%～4%，伴有PVTT 的HCC 病人在不接受治療的情況下其中位生存期僅為2.7 個(gè)月［2］。M?hringer-Kun 等［3］對(duì)1 310 例西方HCC 病人進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析，其中519 例伴有大血管侵犯，合并HVTT 病人生存期為6.5 個(gè)月，合并PVTT 伴或不伴HVTT 病人生存期為5 個(gè)月。PVTT 及HVTT 均為HCC 病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但目前缺少對(duì)伴有大血管侵犯的HCC 病人治療的專家共識(shí)，可選擇的治療方法包括：手術(shù)治療，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE），放射治療（，RT），全身系統(tǒng)治療等［4-5］?；仡櫺匝芯勘砻魇中g(shù)治療與TACE 及索拉非尼相比能顯著延長(zhǎng)病人生存期［6］。然而手術(shù)治療僅限于肝功能良好Child-Pugh A 級(jí)、原發(fā)病灶可切除、PVTTⅠ～Ⅱ型［7］、ECOG PS 0～1 分的病人［8］。Child-Pugh B 級(jí)的Ⅰ～Ⅱ型及Ⅲ～Ⅳ型的病人接受TACE 治療則可能會(huì)面臨肝臟缺血壞死和肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。

近年來，隨著調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）、三維適形放射治療（3D-CRT）和立體定向放射治療（SBRT）等新技術(shù)的發(fā)展，外放射治療在HCC 合并大血管侵犯的治療中處于重要地位，逐漸成為HCC 合并大血管瘤栓的重要治療方式之一。因此本研究主要分析外放射治療在合并大血管侵犯的HCC 病人中的療效及安全性。

1 單獨(dú)外放射治療

針對(duì)HCC 合并大血管侵犯的研究表明外放射治療占據(jù)較重要的地位。Lee等［11］納入19例接受如3DCRT，IMRT，SBRT 等放療的HCC 合并IVCTT 的病人，其中位隨訪時(shí)間為8.1 個(gè)月，中位總生存期（OS）為9.4 個(gè)月，1 年總生存率為37.1%。放療對(duì)IVCTT 的總緩解率（ORR）為84.2%，局部控制率（LC）為89.4%。放療最常見不良反應(yīng)為1～2 級(jí)胃腸道反應(yīng)（26.3%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（68.4%）。另一小樣本回顧性研究分析了18例合并PVTT的肝癌病人接受放療的臨床療效，4 周后評(píng)估療效，其ORR 為22.2%，DCR 為94.4%。放療急性損傷均可耐受［12］。有研究回顧分析了160 例合并PVTT 的HCC 病人接受3D-CRT、IMRT、體積調(diào)制放射治療和SBRT 的臨床療效，其中位OS為8.3個(gè)月，1年和2年生存率分別為39.6%和17.1%，總體應(yīng)答率為74%。安全性上，無3～4級(jí)急性或晚期胃腸道毒性以及治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、總體反應(yīng)和放射劑量都是影響OS的重要預(yù)后因素［13］。

一項(xiàng)回顧性分析對(duì)比了3D-CRT 和肝切除治療在合并PVTT 的HCC 的安全性和有效性，其中134例病人接受3D-CRT 治療，189 例接受肝切除術(shù)。3D-CRT 組 和HR 組的1、2、3 年 總生 存率 分別 為54%、62%、33%和47%、18%和43%（P=0.003）。亞組分析結(jié)果顯示，Ⅰ型PVTT 病人HR 組生存優(yōu)于RT 組，Ⅱ型PVTT 病人中兩組療效相當(dāng)，在Ⅲ型PVTT 病人中，RT 組療效優(yōu)于HR 組（P=0.041）［14］。一項(xiàng)包含29 例病人的回顧性研究顯示：SBRT 的1年LC 率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為95.0%、53.4%和60.0%。其中有15 例病人出現(xiàn)病情進(jìn)展，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2 個(gè)月，3 級(jí)不良發(fā)生率不到5%，最常見的毒副反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少［15］。我國(guó)研究者回顧性分析了80例合并PVTT的肝癌病人接受SBRT治療的臨床資料，中位OS為11.5個(gè)月；3、6、12個(gè)月生存率分別為92.5%、74.5%、47.5%［16］。由于放療技術(shù)的多樣，研究者開始比較不同放療技術(shù)之間的優(yōu)劣性。研究表明不同的放射療法之間的療效似乎并無明顯差別［17］。一研究納入44項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共3 730 例病人的Mate 分析結(jié)果顯示：常規(guī)放療組和SBRT 組的1 年生存率分別為45.3%和44.9%（P=0.002）［18］。薈萃分析結(jié)果顯示常規(guī)放療與SBRT 相比在1 年及2 年生存率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SBRT 的ORR 顯著優(yōu)于常規(guī)放療，其ORR 分別為72.7%與50.4%（P=0.004）［19］。另一薈萃分析結(jié)果同樣表明3D-CRT 與SBRT 在治療合并PVTT 的肝癌病人時(shí)其1年生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。

除上述提到的目前較常用的放療技術(shù)，質(zhì)子放療及碳離子放療相較于高能光子和電子線可以在保證腫瘤組織照射量的前提下，最大程度地減輕正常肝組織和周圍組織的放療損傷，由此引起了研究者的關(guān)注?；仡櫺匝芯勘砻髻|(zhì)子治療在不可切除的HCC的中位PFS可達(dá)36個(gè)月［21］。Ⅱ期研究結(jié)果表明質(zhì)子放療在44例晚期肝癌病人（其中15例病人合并血管侵犯）中的2年局控率為94.8%，中位PFS為13.9個(gè)月，中位OS長(zhǎng)達(dá)49.9個(gè)月。安全性上，僅1例病人出現(xiàn)3 級(jí)血小板減少癥［22］。另一小樣本臨床研究也表明質(zhì)子放療可延長(zhǎng)合并PVTT 的肝癌病人的生存期［23］。日本一Ⅰ∕Ⅱ期臨床研究在進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)后將52.8 Gy∕4f 作為碳離子放療的標(biāo)準(zhǔn)分割劑量進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，Ⅱ期研究共納入44 例病人，BCLC C 期占66%，結(jié)果表明，其1、3、5 年LC 率分別為97.8%，95.5%和91.6%，中位OS 為38.3 個(gè)月［24］。一系統(tǒng)回顧和Meta分析研究對(duì)比了帶電粒子束放療（CPT）與常規(guī)放療和SBRT 之間的療效及安全性，CPT 組LC、PFS、OS 及早期和晚期不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯優(yōu)于常規(guī)放療組，CPT 組在PFS、5 年OS 率及晚期不良反應(yīng)發(fā)生率優(yōu)于SBRT 組，LC 及早期不良反應(yīng)發(fā)生率兩者相當(dāng)［25］。德國(guó)海德堡大學(xué)醫(yī)院及上海質(zhì)子重離子中心均在探索重離子放療在肝癌中的最大耐受劑量、毒性及效果（NCT01167374、NCT02802124）。TOMO 治療由于其在放射劑量的分布和病灶定位的精準(zhǔn)度方面具有突出的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，尤其是在解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、病變范圍較大及多病灶的惡性腫瘤中具有一定治療優(yōu)勢(shì)而被關(guān)注，與調(diào)強(qiáng)放療相比，其能提高巨塊型肝癌病人的近期療效，ORR 分別為81.4%和41.9%，并能顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平［26］。但目前其在肝癌中的應(yīng)用較少大多用于肺癌［27］、乳腺癌［28］和前列腺癌［29］的治療中，已發(fā)表的結(jié)果表明TOMO 治療的早期和遠(yuǎn)期放療不良反應(yīng)均控制良好，很少有≥3級(jí)以上放療毒性的發(fā)生。

外放射治療是治療肝癌合并大血管侵犯的一種安全可行的局部治療方法，具有良好的腫瘤控制性和可接受的毒性，而具體選擇哪種外放射治療方式需要依據(jù)病人和醫(yī)院的具體情況，而且也需要更多的前瞻性研究來佐證外放射治療在肝癌合并大血管侵犯病人中的療效。

2 外放射治療聯(lián)合手術(shù)治療

根據(jù)BCLC 分期，分期為C 期的病人常被認(rèn)為是肝切除術(shù)的禁忌證［30］。我國(guó)2021 年肝癌合并門靜脈癌栓診療指南［31］認(rèn)為衛(wèi)健委分期Ⅲa 期病人經(jīng)過嚴(yán)格篩選也可行手術(shù)治療。Torzilli 等［32］開展的回顧性研究共分析了2 046 例接受肝切除術(shù)病人的臨床資料，BCLC C期病人297例，合并大血管侵犯的病人275 例，其1、3、5 年生存率為76%，49%和38%，1、3、5 年無病生存率為46%，28%和18%。因此，Torzilli等［32］認(rèn)為BCLC C期并不能作為肝切除術(shù)的禁忌證，但這一觀點(diǎn)并沒有得到廣泛認(rèn)同。不論手術(shù)在合并大血管侵犯病人中的地位如何，外放射治療與手術(shù)治療的相結(jié)合的確能為這部分病人帶來生存獲益。

一項(xiàng)回顧性研究共納入149例接受外放射治療的HCC 合并PVTT 病人，其中位OS 為9.4 個(gè)月，對(duì)放療有應(yīng)答的病人中位OS顯著長(zhǎng)于無應(yīng)答的病人，分別為25.6 個(gè)月和7.2 個(gè)月。其中有4 例PVTT 達(dá)CR的病人接受肝移植術(shù)，并獲得長(zhǎng)時(shí)間的無病生存［33］。目前，放射治療確實(shí)被認(rèn)為是肝移植前的橋接治療［34］，但我們?nèi)詿o法避免肝源短缺這一事實(shí)。因此，目前我們還是要將注意力放在放療作為病人提供根治性手術(shù)切除的輔助治療上來。日本一小樣本前瞻性研究共納入8例BCLC C 期的肝癌病人，在接受術(shù)前SBRT后有6例病人接受根治性手術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示有3例病人出現(xiàn)病理性CR，且放療相關(guān)不良反應(yīng)均可耐受［35］。研究人員對(duì)比手術(shù)聯(lián)合術(shù)前3D-CRT及單純手術(shù)治療對(duì)合并HVTT病人的療效，研究結(jié)果顯示：新輔助放療組（n=82）6，12，18，24個(gè)月OS率為89.0%，75.2%，43.9% 和27.4%，單 純 手 術(shù) 組 為81.7%，43.1%，16.7%和9.4%，P＜0.001。新輔助放療組與單純手術(shù)組6、12、18、24 個(gè)月無病生存率分別為：56.9%，33.0%，20.3% 和13.3% 對(duì) 比42.1%，14.9%，5.0%和3.3%，P=0.009。術(shù)前3D-CRT能顯著提高病人的DFS 及OS。安全性上，只有2 例病人因放療引起的肝臟毒性而被認(rèn)為無手術(shù)機(jī)會(huì)［36］。

外放射治療除了為不可手術(shù)病人提供根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)，將其作為術(shù)后輔助治療也能明顯提高病人的無病生存期和總生存期?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，術(shù)后輔助IMRT組（n=29）較對(duì)照組（術(shù)后僅接受抗病毒、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)照治療，n=30）能明顯延長(zhǎng)病人的無復(fù)發(fā)生存期，中位RFS分別為41.77個(gè)月和10.26個(gè)月（P=0.006），術(shù)后2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率分別為29.5%和63.9%。安全性上，病人不良反應(yīng)輕微，沒有出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷［37］。東方肝膽醫(yī)院同樣探索了術(shù)后輔助IMRT在HCC合并PVTT病人中的療效，結(jié)果顯示術(shù)后輔助IMRT不僅能延長(zhǎng)病人無病生存期，術(shù)后1、2、3 年總生存期也明顯優(yōu)于對(duì)照組（IMRT組分別為76.9%、19.2%和11.5%，對(duì)照組分別為26.9%、11.5%和0，P=0.005）［38］。

3 外放射治療聯(lián)合介入治療

TACE 作為合并PVTT 的肝癌病人的主要治療方式之一［39-40］，其中位生存時(shí)間為9 個(gè)月，1、3 年生存率分別為48%和18%［41］?？傮w上來說，針對(duì)合并PVTT 的病人來說手術(shù)治療比TACE 能獲得更長(zhǎng)的OS，特別是Vp0-3 級(jí)的病人［41］。但對(duì)于程式分型Ⅲ～Ⅳ型和Vp 4 級(jí)的病人來說接受手術(shù)和TACE 治療的療效欠佳。而外放射治療剛好能彌補(bǔ)局部治療的這一短板。

劉楚基、沈麗花［42］對(duì)比了調(diào)化組（IMRT+TACE）（n=40）及對(duì)照組（3D-CRT+TACE）（n=40）治療合并PVTT∕IVCTT 的肝癌病人中的療效，結(jié)果顯示：調(diào)化組和對(duì)照組ORR 分別為87.5%和67.5%，DCR 分別為92.5%和82.5%，24 個(gè)月生存率分別為77.5%和52.5%（P＜0.05）。3D-CRT 聯(lián)合TACE 較單純TACE治療能顯著延長(zhǎng)病人的生存期［43］。對(duì)原發(fā)病灶實(shí)施90Y 放射栓塞術(shù)，血管瘤栓進(jìn)行SBRT 外照射也是一種安全有效的改善合并大血管瘤栓的晚期肝癌病人預(yù)后的方法［44］。Yoon 等［45］開展了一前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，TACE 聯(lián)合RT 組45 例，索拉非尼組45 例，結(jié)果顯示：TACE 聯(lián)合RT 組的中位OS 明顯高于索拉非尼組，分別為12.8 個(gè)月和10.0 個(gè)月（P=0.04）。另一隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究也表明：無論血管浸潤(rùn)程度如何（單側(cè)或雙側(cè)受侵），3D-CRT 聯(lián)合TACE 治療組中位PFS 優(yōu)于索拉非尼治療組（P＜0.05），兩 組 中 位OS 分 別 為55 周 和43 周（P=0.04）［46］。另一回顧性研究共納入70 例合并PVTT的肝癌病人，其中僅接受SBRT 病人20 例，接受SBRT+TACE 病人46例，接受SBRT+手術(shù)治療病人4例。所有病人中位OS 為10.0 個(gè)月，僅行SBRT 組病人中位OS 為（3.0±1.0）個(gè)月，SBRT+TACE 治療組中位OS 為（12.0±1.6）個(gè)月（P＜0.001）。接受手術(shù)治療的4 例病人的生存期分別為4、13、15、15 個(gè)月［47］。質(zhì)子放療與TACE 治療相結(jié)合時(shí)也可取得不錯(cuò)的療效，研究共納入46 例合并門靜脈主干瘤栓的病人，結(jié)果表明：門脈瘤栓消失率為45.6%，門脈瘤栓縮小率為47.9%，中位OS為17.6個(gè)月［48］。

與單獨(dú)TACE比較，外放射治療聯(lián)合TACE能有效改善腫瘤臨床癥狀，可進(jìn)一步提高近期腫瘤控制率，顯著提升病人近遠(yuǎn)期生存率［49］。值得注意的是，TACE與外放射治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的順序應(yīng)根據(jù)病人的實(shí)際情況而定，但二者的間隔時(shí)間不應(yīng)超過1個(gè)月。

4 外放射治療聯(lián)合免疫或靶向治療

目前，分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其展現(xiàn)出的良好臨床療效，在晚期肝癌病人中占重要地位。如經(jīng)典的SHARP 研究，索拉非尼組納入299例病人，其中BCLC C 期244 例（82%），肉眼可見的血管侵犯108 例（36%），索拉非尼組中位PFS 為5.5個(gè)月，中位OS 為10.7 個(gè)月［50］。REFLECT 研究共納入954 例無法手術(shù)切除的肝癌病人，BCLC C 期占79%，侖伐替尼組和索拉非尼組中位PFS 分別為7.4個(gè)月和3.7 個(gè)月，中位生存期為13.6 個(gè)月和12.3 個(gè)月［51］。IMbrave150 研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組（n=336）中BCLC C 期病人占82%，其臨床療效明顯優(yōu)于索拉非尼組［52］。但針對(duì)合并大血管侵犯的肝癌病人的全身系統(tǒng)治療的前瞻性臨床研究較少。一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果表明：接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的63例合并PVTT的肝癌病人中，ORR 為44.0%，DCR 為75.0%，中位PFS為11.8個(gè)月，中位OS 為14.8 個(gè)月，其中合并Ⅲ型PVTT 病人的PFS僅5.0個(gè)月，中位OS僅5.8個(gè)月［53］。

理論上來說，外放射治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間可以產(chǎn)生協(xié)同作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要作用機(jī)制是阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃避，促進(jìn)T細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，提高T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，達(dá)到殺傷腫瘤的目的［54］。放射治療可殺傷腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤抗原的釋放，激活多種轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路，以及樹突狀細(xì)胞的成熟，從而導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞增殖和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合物和FAS，增強(qiáng)了T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用［55］。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可以增強(qiáng)放射治療的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”［56］。此外放射治療雖然能取得不錯(cuò)的局部控制，但許多病人會(huì)因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡，因此放射治療需與有效的全身治療相結(jié)合。但是目前放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究報(bào)道非常少。但是越來越多的研究人員開始探索二者聯(lián)合治療在晚期肝癌病人中的臨床療效及安全性，如多倫多正在進(jìn)行一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合SBRT 作為晚期肝癌二線治療的Ⅱ期臨床研究（NCT03316872），tremelimumab+durvalumab+放療作為肝癌二線治療或作為膽管癌二線及以上治療的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究正在招募中（NCT03482102）。我國(guó)卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SBRT 在伴有HVTT 的肝癌病人中的療效及安全性的臨床研究也正在進(jìn)行中（No.ChiCTR1900027102）。我們非常期待這些臨床研究結(jié)果的發(fā)布。

5 小結(jié)與展望

外放射治療在治療合并大血管侵犯的肝癌病人展示出良好的抗腫瘤療效，適用范圍廣泛，既可作為術(shù)后輔助治療延長(zhǎng)病人的無病生存期與總生存期，也可作為姑息治療手段延長(zhǎng)病人的生存期，且安全性良好。外放射治療在合并其他局部治療時(shí)具有協(xié)同作用，但其在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的放療劑量及治療先后順序暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需大樣本的前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證。外放射治療雖然在晚期肝癌病人中可以取得較好的局部控制，但無法避免遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此需要與有效的全身系統(tǒng)治療相結(jié)合，期待有更大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來加以驗(yàn)證。隨著放療技術(shù)及設(shè)備的提升，也期待新型放療設(shè)備能為肝癌病人提供更高效安全的治療方案，從而提高肝癌病人的生存期。