高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮腺肌癥的研究進(jìn)展

范麗，史小榮

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，山西 太原030001

子宮腺肌癥（AM）是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)異常侵入子宮肌層中，一般為彌漫性生長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長(zhǎng)（40%～50%）、呈進(jìn)行性加重的經(jīng)期下腹疼痛（25%）、腹部包塊、貧血、不孕等，約35%病人無任何癥狀［1］。本病病因尚在研究中，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AM 是基底層由于物理、生化等原因造成正常結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生、最終侵入肌層異常增殖引起的。可能與遺傳、子宮內(nèi)膜基底層損傷（如多次妊娠、子宮操作史、慢性子宮內(nèi)膜炎等）有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制也飽受爭(zhēng)議，目前對(duì)其治療只能是充分了解AM 的臨床癥狀，盡量早期診斷，臨床干預(yù)，對(duì)癥治療，改善預(yù)后。

AM 是雌激素敏感性的慢性疾病，應(yīng)根據(jù)病人的癥狀、年齡及生育要求制定治療方案，且需要長(zhǎng)期管理。目前治療AM 的方法主要有藥物治療、手術(shù)治療及微創(chuàng)治療。藥物治療主要有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、孕激素類藥物、復(fù)方口服避孕藥（COC）、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）以及中藥、止血藥物等［2］。其優(yōu)點(diǎn)是廉價(jià)、方便、易行、無須住院等。主要適用于年輕、癥狀較輕的病人，以及術(shù)前術(shù)后的輔助治療。但是長(zhǎng)期使用副作用大，易導(dǎo)致消化系統(tǒng)癥狀及肝功能異常［3-4］。手術(shù)治療包括宮腔鏡下病灶切除術(shù)、子宮楔形切除術(shù)以及全子宮切除術(shù)。宮腔鏡下病灶切除術(shù)僅適用于腺肌瘤部分或全部突向?qū)m腔的病人，使用范圍較窄。因AM 難以確定子宮肌層-病灶界限，子宮楔形切除術(shù)不能徹底清除病灶，殘留病灶仍有復(fù)發(fā)可能，亦不能排除后期妊娠子宮破裂的可能［5］。全子宮切術(shù)是根治性手術(shù)，能徹底切除病灶，消除癥狀，不再?gòu)?fù)發(fā)，主要適用于癥狀較重、無生育要求的圍絕經(jīng)期女性。但是不適用于很多處于生育年齡，有生育要求的病人，或不能接受全子宮切除術(shù)的病人。微創(chuàng)治療主要有子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）、射頻消融（RFA）、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）。UAE 因其創(chuàng)傷小，效果好的優(yōu)勢(shì)，近年來發(fā)展較快，但其有導(dǎo)致卵巢功能下降可能，不適用于有生育要求的病人［6］。RFA 是一種熱消融治療方法，臨床應(yīng)用較少，缺乏大樣本量研究，不能排除其引起子宮內(nèi)膜損傷的可能，應(yīng)慎用于有生育需求的病人［6］。HIFU以其微創(chuàng)、方便、可多次治療等優(yōu)點(diǎn)進(jìn)入廣大醫(yī)者的視野?，F(xiàn)將HIFU治療子宮腺肌癥臨床療效綜述如下。

1 HIFU治療子宮腺肌癥的原理

HIFU由我國(guó)自主研發(fā)，在良性腫瘤方面有一定療效，在惡性腫瘤治療方面也有重要作用，如肝癌［7］、胃癌、腎癌、前列腺癌［8］、胰腺癌［9］等。HIFU是一項(xiàng)熱損毀技術(shù)，其原理是通過傳感系統(tǒng)將超聲波無創(chuàng)透過正常組織，聚焦于體內(nèi)病變組織，將低頻超聲波轉(zhuǎn)換為高能量超聲波，高能量聚焦于靶向病變組織，產(chǎn)生高熱、空化、機(jī)械、免疫效應(yīng)，在不損傷周圍正常組織的前提下，使靶向病變組織變性、壞死、溶解、吸收，進(jìn)而起到治療的作用［8，10-11］。是一種非侵入性治療手段，具有方便快捷、安全有效、快速恢復(fù)、可反復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。

2 HIFU治療子宮腺肌癥療效

2.1 緩解痛經(jīng)AM 病人表現(xiàn)為經(jīng)期腹痛，以下腹正中為主，呈進(jìn)行性加重，起初可口服藥物緩解癥狀，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，病人的依從性越來越差，很多病人經(jīng)常性漏服，甚至擅自停藥，導(dǎo)致異常子宮出血。目前研究［12］顯示AM 的痛經(jīng)機(jī)制可能與子宮微環(huán)境改變、過多細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積于正常組織、異常釋放前列腺素、子宮缺血、缺氧，肌層增厚、收縮不良等因素有關(guān)。有研究［13］顯示痛經(jīng)程度可能與腺體浸潤(rùn)深度有關(guān)。HIFU 使聚焦部位組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，使病灶消融，從而進(jìn)一步緩解痛經(jīng)。葉明珠等［14］研究中，行HIFU 治療后3個(gè)月緩解痛經(jīng)有效率為83.7%，12 個(gè)月有效率79.4%，24 個(gè)月有效率68.0%，且痛經(jīng)緩解與子宮體積呈正相關(guān)［P=0.017，OR=2.739，95%CI：（1.200，6.251）］。吳子玉等［15］對(duì)15 例AM 病人行HIFU 治療前后痛經(jīng)癥狀進(jìn)行對(duì)比，治療前VAS評(píng)分為（6.85±2.71）分，治療1月后（4.84±1.40）分，治療3 月后（4.62±2.10）分，治療6月后（4.23±2.20）分，治療12 月后（4.07±1.80）分，治療后分別與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。越來越多學(xué)者得出相似結(jié)果［15-18］。此外，Li等［19］研究顯示67例病人HIFU治療后隨訪（11.6±0.46）個(gè)月，較治療前痛經(jīng)評(píng)分顯著降低［平均差異：-1.94，95%CI：（-2.70，-1.18）］。在一項(xiàng)薈萃分析中［20］綜合研究781例病人在經(jīng)HIFU治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月使用VAS 評(píng)分評(píng)估痛經(jīng)，匯總結(jié)果顯示，3個(gè)月后VAS 顯著降低［標(biāo)準(zhǔn)均值差（SMD）=1.83，95%CI：（1.67，1.98）］和12 個(gè)月［SMD=2.37，95%CI：（2.19，2.55）］。因HIFU 只對(duì)子宮肌層中的病灶有治療作用，而對(duì)異位到盆腔內(nèi)的內(nèi)膜無消融作用，考慮部分痛經(jīng)未緩解的病人，可能與盆腔內(nèi)有異位病灶有關(guān)。以上結(jié)果均表明，HIFU 治療AM 在緩解痛經(jīng)方面有顯著療效，能明顯改善病人癥狀。

2.2 縮小瘤體AM 是因子宮內(nèi)膜基底層損傷導(dǎo)致腺體及間質(zhì)異常增生并且侵入肌層所致，所以AM病人均有不同程度的子宮增大。HIFU 通過各種效應(yīng)使蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞功能改變、DNA 大分子降解，從而使病灶細(xì)胞崩解、消融，進(jìn)而達(dá)到清除病灶，縮小子宮的目的。辛玲麗等［21］觀察136例AM 行HIFU治療后，瘤體體積縮小明顯有效5 例（3.68%），有效108 例（79.41%），無效23 例（16.91%），總有效率83.09%。Sun等［22］研究157例AM，HIFU后子宮體積逐漸減小，在治療后12 個(gè)月達(dá)到最低水平（122.07±44.12）cm3，平均減少率為45%，然后略有增加，與基準(zhǔn)水平相比，維持約35%的減幅。有薈萃分析顯示子宮體積顯著減小于AM 經(jīng)HIFU 治療后12 個(gè)月［SMD：0.85，95%CI：（0.73，0.96）］［20］。一項(xiàng)研究顯示3 個(gè)月后病變體積顯著減少，由（299.28±165.12）cm3至（151.25±79.73）cm3，6 個(gè)月至（134.45±75.86）cm3（均P＜0.001）［23］；另一項(xiàng)研究［24］發(fā)現(xiàn)12 個(gè)月后腺肌瘤病變顯著減少（120.66±90.52）cm3至（84.75±64.56）cm3（P＜0.001）。根據(jù)以上所有學(xué)者的研究證明HIFU 治療AM 能有效縮小瘤體，減少病灶。子宮增大往往是使用曼月樂環(huán)進(jìn)行后續(xù)治療失敗的原因，所以縮小瘤體，進(jìn)而縮小子宮，減少因子宮內(nèi)膜面積增多而引起的月經(jīng)量增多以及較高的繼發(fā)不孕癥概率，從而在行HIFU 治療后再放置LNG-IUS進(jìn)行長(zhǎng)期管理子宮腺肌癥顯得尤為重要，因此，縮小子宮體積是治療AM減輕臨床癥狀的重點(diǎn)。

2.3 減少月經(jīng)量月經(jīng)量多是AM 的主要癥狀，與子宮內(nèi)膜面積增加，使子宮肌層收縮不良等因素有關(guān)［1］。月經(jīng)量增多會(huì)繼發(fā)慢性貧血、凝血功能障礙、心臟功能障礙等并發(fā)癥。HIFU 通過各種機(jī)制縮小子宮內(nèi)膜面積，消融肌層中異常侵入的腺體及間質(zhì)，進(jìn)而減少月經(jīng)量。一項(xiàng)研究［25］顯示，觀察224例AM 病人的月經(jīng)量（使用5 分制評(píng)分）在3 個(gè)月后（2.9±0.8）至（1.6±0.9）分，12 個(gè)月（1.5±0.9）分，24 個(gè)月（1.6±1.0）分（均P＜0.001）。薈萃分析［19］總結(jié)使用UFS-QOL 癥狀嚴(yán)重程度量表評(píng)估HIFU 治療后的共427例AM 病人。這些研究顯示，癥狀評(píng)分的累積由62.52分改善為3個(gè)月時(shí)26.35分，6個(gè)月時(shí)29.67分，12 個(gè)月時(shí)26.37 分（均P＜0.05）。Yang 等［26］用PBAC評(píng)價(jià)HIFU 治療AM 后月經(jīng)量情況，治療前評(píng)分（122.9±9.1）分，治療后3個(gè)月（46.2±12.3）分，治療后6 個(gè)月（51.2±10.6）分，治療后12 個(gè)月（49.7±11.4）分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示HIFU 有效減少月經(jīng)量，且局限性較彌漫性療效更佳。在一項(xiàng)回顧性研究［27］HIFU 治療AM 的研究中顯示，治療后經(jīng)量與治療前相比較，1 月后減少率（13.01±5.11）%，6 月 后（22.06±9.99）%，12 月 后（30.42±15.30）%，較治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上臨床研究結(jié)果提示，經(jīng)HIFU 治療后，病人月經(jīng)量能顯著減少，隨之糾正病人貧血癥狀，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善其生活質(zhì)量。

2.4 其他有研究［28］顯示，AM 病人出現(xiàn)早產(chǎn)、先兆子癇、小于孕齡兒（SGA）、低出生體質(zhì)量和產(chǎn)后出血（PPH）的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加，AM 是一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。AM 病人早期流產(chǎn)率風(fēng)險(xiǎn)增加2.2 倍［29］。周春艷等［30］研究的68 例病人行HIFU 消融后妊娠情況，54例妊娠成功，中位妊娠時(shí)間10 個(gè)月，其中20 例發(fā)生自然流產(chǎn)，21 例已足月分娩，且該21 例妊娠中及分娩時(shí)無子宮破裂發(fā)生，新生兒均正常。Huang 等［31］得出相似結(jié)論?？梢奌IFU 消融術(shù)能有效改善子宮微環(huán)境，為受精卵著床創(chuàng)造優(yōu)良環(huán)境，增加受孕概率，且未增加妊娠期不良反應(yīng)。

一項(xiàng)研究［32］為了觀察HIFU 技術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響，評(píng)估了34 例AM 病人在HIFU 消融后抗苗勒氏激素（AMH）水平的變化。比較HIFU 消融前后6 個(gè)月AMH 水平，分別為（2.11±2.66）μg∕L 和（1.84±2.57）μg∕L（P＞0.05）。

腫瘤標(biāo)志物糖蛋白125（CA-125）在AM 等婦科腫瘤中有不同程度的陽性表達(dá)。王小蘭等［33］得出相似結(jié)果，HIFU 治療前CA125 血清濃度為（116.32±27.53）IU∕L，治療后為（51.83±9.42）IU∕L（P＜0.05），HIFU治療能降低腫瘤標(biāo)志物血清濃度。

2.5 不良反應(yīng)事件HIFU 治療AM 的嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥的總發(fā)生率為2.8%［21］。蘆霄等［34］對(duì)178例AM 行HIFU 治療，治療過程中均未出現(xiàn)腸道損傷、膀胱穿孔、腹腔感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。所有病人均有不同程度的疼痛，141例為輕微疼痛，37例為較明顯疼痛，157 例出現(xiàn)不同程度陰道排液，多為淡紅色液體，以上不良反應(yīng)在給予對(duì)癥治療后，癥狀均在1 周內(nèi)緩解或消失。12 例出現(xiàn)術(shù)后閉經(jīng)，囑其婦科就診。有研究［22］顯示AM 病人行HIFU 治療后，有病人出現(xiàn)輕微血尿（3∕142），最常見的不良事件為輕微下腹疼痛（46∕142）和輕微陰道出血（33∕142）。2例報(bào)告坐骨神經(jīng)痛或臀痛，2 例報(bào)告腹脹，一周內(nèi)緩解，無對(duì)癥治療。研究者觀察到治療后的并發(fā)癥最常見的包括治療區(qū)疼痛、短暫性腿痛、腹股溝疼痛，骶尾骨疼痛，發(fā)生率88.3%（1 750∕1 982）［35］。469 例有下腹部皮膚燒灼感，但無皮膚燒傷。此外，3 例有少量陰道出血，4 例觀察到血壓劇烈變化。研究者表示根據(jù)介入放射學(xué)會(huì)（SIR）分類系統(tǒng)，所有這些不良反應(yīng)被歸類為輕微并發(fā)癥（A 類），無須任何治療。林婷等［36］比較了HIFU與UAE的發(fā)熱發(fā)生率，結(jié)果顯示HIFU 更有利［OR：0.09，95%CI：（0.04，0.21），P＜0.01］。廖紅等［17］觀察42例病人，下腹部疼痛發(fā)生率為66.7%（28∕42），腰骶部疼痛發(fā)生率23.8%（10∕42），給予非甾體類藥物對(duì)癥處理后癥狀緩解，1例出現(xiàn)陰道排液，觀察3個(gè)月后癥狀消失。根據(jù)以上研究顯示，HIFU治療AM僅有輕微不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后，均可在短時(shí)間內(nèi)使癥狀緩解或消失，說明HIFU治療AM是安全的、可行的。

3 HIFU聯(lián)合其他方式治療AM

AM 是雌激素敏感性疾病，HIFU 消融不能完全覆蓋子宮內(nèi)病灶，消融術(shù)后，殘余病灶在長(zhǎng)期雌激素作用下，易復(fù)發(fā)，若術(shù)前術(shù)后給予輔助治療，如GnRH-a、LNG-IUS 拮抗雌激素作用，能達(dá)到繼續(xù)縮小病灶、減小病癥復(fù)發(fā)、再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Li 等［35］回顧性分析1 982 例臨床資料完整的病人。在完成隨訪的病人中，485 例單純HIFU 治療，289 例HIFU 后加促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）治療，255 例HIFU 聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)（LNGIUS）治療，594 例HIFU 聯(lián)合GnRH-a 和LNG-IUS 治療。比較HIFU 前后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、5年的痛經(jīng)嚴(yán)重度疼痛評(píng)分和平均月經(jīng)嚴(yán)重程度評(píng)分。比較GnRH-a 和∕或LNG-IUS 治療病人的療效。HIFU 治療痛經(jīng)3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、5年的有效率分別為89.0%、82.7%、74.8%、74.2%、74.2%、65.8%。HIFU 組、HIFU+GnRH、HIFU+LNG-IUS 組、HIFU+GnRH+LNG-IUS 組治療痛經(jīng)6 個(gè)月∕3 年有效率 分 別 為 69.0%∕56.3%、70.9%∕51.3%、91.6%∕88.6%、95.6%∕90.6%。陽麗君等［37］研究單獨(dú)HIFU與HIFU 聯(lián)合GnRH-a 效果比較，將病人分為三組，單獨(dú)HIFU 組、術(shù)前聯(lián)合組及術(shù)后聯(lián)合組，評(píng)價(jià)病人術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月的痛經(jīng)評(píng)分、月經(jīng)量評(píng)分及病灶縮小情況。結(jié)果顯示：術(shù)后1月，術(shù)前聯(lián)合組的痛經(jīng)評(píng)分和經(jīng)量評(píng)分明顯低于另外兩組（P＜0.05）；術(shù)后6 個(gè)月和12 個(gè)月，術(shù)前聯(lián)合組和術(shù)后聯(lián)合組三項(xiàng)改善情況均明顯優(yōu)于單獨(dú)組（P＜0.05）。

將HIFU 聯(lián)合子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)與傳統(tǒng)保守手術(shù)治療相比較，縮小瘤體總有效率分別為92.59%和72.22%，住院時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及出血量均優(yōu)于手術(shù)治療（P＜0.05）［38］。

近年來，隨著中藥制劑的日益成熟，行HIFU 消融術(shù)后輔助活血化瘀、補(bǔ)腎益精的中藥調(diào)理，亦能提升臨床總有效率。周瓊［39］觀察單獨(dú)HIFU 組30例，HIFU 聯(lián)合仙蓉合劑組30 例，仙蓉合劑中各味中藥的配比根據(jù)不同病人所表現(xiàn)出的臨床癥狀不同而有所改變，術(shù)后6 個(gè)月兩組總有效率分別為63.33%、93.33%。

以上研究顯示，HIFU聯(lián)合其他治療方式能更有效縮小病灶、緩解痛經(jīng)、減少月經(jīng)量、改善妊娠結(jié)局、降低血清CA125濃度，減少癥狀。

4 展望

近幾年，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們認(rèn)知水平的提高。HIFU消融術(shù)以其無創(chuàng)、手術(shù)時(shí)間短、無須住院、術(shù)后恢復(fù)快、癥狀緩解有效率高等優(yōu)點(diǎn)得到廣大病人及醫(yī)者的認(rèn)可。但是HIFU 畢竟是新興發(fā)展的治療方式，使用時(shí)間短，缺少與隨機(jī)臨床試驗(yàn)的比較，缺乏長(zhǎng)期隨訪的臨床大樣本數(shù)據(jù)等，更深層次的研究，是為了給有保留子宮意愿的女性一種安全模式。隨著對(duì)HIFU 技術(shù)的不斷探索與探究，對(duì)HIFU治療腫瘤機(jī)制的不斷明確，HIFU消融術(shù)有望成為治療婦科疾病的重要治療方式之一。