奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌療效及對(duì)炎癥因子和免疫指標(biāo)表達(dá)水平的影響

胡黎明，姜勇，董延琥，韓建成

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，一項(xiàng)全球惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示［1］，結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為10.20%。由于結(jié)直腸癌早期的癥狀并無(wú)特異性，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，因此該病的5 年生存率較低［2］。炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）已被證實(shí)對(duì)惡性腫瘤患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是目前臨床研究比較熱門的血清腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤細(xì)胞的復(fù)制活性有關(guān)，因此常作為評(píng)價(jià)惡性腫瘤病情的輔助指標(biāo)［4］。

化療是結(jié)直腸癌患者常用的治療方法，卡培他濱是一種氟尿嘧啶類口服化療藥物，是結(jié)直腸癌的首選化療藥物。但相關(guān)研究提示單用卡培他濱化療時(shí)有部分患者療效欠佳，因此很多醫(yī)生采用聯(lián)合用藥方式治療［5］。奧沙利鉑是第3 代鉑類抗腫瘤藥物，可用于晚期結(jié)直腸癌的輔助用藥［6］，但奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合用藥的相關(guān)研究較少。基于此，本研究探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌療效及對(duì)炎癥因子和免疫指標(biāo)表達(dá)水平的影響，以期為臨床提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年3 月～2023 年1 月某院收治的結(jié)直腸癌患者75 例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)信封法分為觀察組（38 例）和對(duì)照組（37 例）。對(duì)照組采用卡培他濱治療，觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療。對(duì)照組：男性20 例，女性17 例；年齡32～75 歲，平均年齡（52.64±3.75）歲；直腸癌12 例，結(jié)腸癌25 例；病理分型：腺癌27 例，黏液腺癌10 例；腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（tumor，node，metastasis，TNM）分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期17 例。觀察組：男性21 例，女性17 例；年齡33～72 歲，平均年齡（52.67±3.82）歲；直腸癌13 例，結(jié)腸癌25 例；病理分型：腺癌26 例，黏液腺癌12 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期16 例。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究患者知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》（2015 版）［7］結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腫瘤標(biāo)志物、腸鏡、病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌者。②年齡31～79 歲者。③TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，且預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月者。④臨床資料完整者。⑤意識(shí)清晰，依從性較好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤者。②血液疾病、急性感染者。③妊娠期、哺乳期婦女。④肝腎功能嚴(yán)重不全者。⑤免疫系統(tǒng)疾病者。

1.2 治療方法

對(duì)照組：口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格0.15g）1000 mg/m2，bid，連服14 天后停用7 天，21 天為1 個(gè)治療周期。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈滴注注射用奧沙利鉑（Sanofi-Aventis France，國(guó)藥準(zhǔn)字H20171065，規(guī)格50mg）130mg/m2，D1，輸注時(shí)間不少于120min，21 天為1 個(gè)治療周期。兩組患者治療至少3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前、治療3 個(gè)周期后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血標(biāo)本8ml，分裝于3 支真空采血管。

（1）NLR、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-2（interleukin-2，IL-2）水平：于治療前、治療3 個(gè)周期后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血標(biāo)本8ml。采用BC-3000 血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)血常規(guī)，NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值。采用ST16R 離心機(jī)（賽默飛世爾科技公司），3000r/min（4℃）離心10min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α和IL-2 水平。

（2）Th1/Th2 水平：于治療前、治療3 個(gè)周期后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血標(biāo)本8ml。采用流式細(xì)胞術(shù)（CytoFLEX 流式細(xì)胞儀，美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司）檢測(cè)Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞情況后計(jì)算Th1/Th2。

（3）癌胚抗原（CEA）和CA19-9 水平：于治療前、治療3 個(gè)周期后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血標(biāo)本8ml。采用電化學(xué)發(fā)光法（MK3酶標(biāo)儀，賽默飛公司）檢測(cè)血清癌胚抗原CEA 和CA19-9，試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司。

（4）癌因性疲乏評(píng)分、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分［8］：評(píng)價(jià)患者疲乏程度，分值0～10 分，得分越高表示越疲乏?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)評(píng)分［9］：評(píng)價(jià)患者身體機(jī)能情況，滿分100 分，0 分表示死亡，100 分表示正常無(wú)癥狀，分?jǐn)?shù)高表示身體機(jī)能好。

（5）臨床療效：① 完全緩解：病灶完全消失，持續(xù)≥4 周。②部分緩解：病灶最大徑減少≥30%，持續(xù)≥4 周。③穩(wěn)定：病灶最大徑減少＜30%或增加＜20%。④進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶或病灶最大徑增加≥20%。總有效率（%）=完全緩解率+部分緩解率。

（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組患者白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白減少、脫發(fā)及肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)分析指標(biāo)差異；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)分析組間指標(biāo)差異。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清NLR、TNF-α和IL-2 水平比較

治療前，兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后兩組患者NLR和TNF-α降低且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；IL-2 升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 水平比較 ±s

NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白介素-2。與同組治療前相比，a：P﹤0.05；與對(duì)照組相比，b：P﹤0.05。下同

組別病例數(shù)（例）NLRTNF-α（ng/ml）IL-2（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組373.22±0.15 2.53±0.16a 60.28±8.71 50.67±7.86a 53.86±7.23 65.48±8.49a觀察組383.25±0.14 2.44±0.12ab 60.52±8.65 45.15±7.55ab 53.27±7.14 69.75±8.62ab t 值0.896-2.7610.120 -3.102 -0.356 2.161 P 值0.3730.0070.905 0.003 0.723 0.034

2.2 治療前后兩組患者Th1/Th2 比較

治療前后，兩組患者Th1/Th2 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者Th1/Th2 水平比較 ±s

表2 治療前后兩組患者Th1/Th2 水平比較 ±s

組別病例數(shù)（例）Th1/Th2治療前治療后對(duì)照組3712.33±4.2312.17±4.85觀察組3812.25±4.1613.81±4.76 t 值-0.0831.478 P 值0.9340.144

2.3 治療前后兩組患者CA19-9 和CEA 水平比較

治療前兩組患者血清CEA 和CA19-9 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA 和CA19-9均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者CEA 和CA19-9 水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者CEA 和CA19-9 水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖類抗原19-9

CEA（μg/L）CA19-9（U/ml）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組37 26.03±2.1020.34±1.86a42.70±3.5629.64±2.40a觀察組38 26.12±2.0418.96±1.77ab42.63±3.6427.74±2.13ab t 值0.188 -3.292 -0.084 -3.629 P 值0.851 0.002 0.933 0.001組別病例數(shù)（例）

2.4 治療前后兩組患者癌因性疲乏評(píng)分、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分比較

治療前兩組患者癌因性疲乏評(píng)分、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者癌因性疲乏評(píng)分均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者卡氏功能狀態(tài)評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后卡氏功能狀態(tài)評(píng)分、癌因性疲乏評(píng)分比較 ±s，分

表4 治療前后卡氏功能狀態(tài)評(píng)分、癌因性疲乏評(píng)分比較 ±s，分

癌因性疲乏評(píng)分卡氏功能狀態(tài)評(píng)分治療前治療后治療前治療后對(duì)照組37 5.28±1.552.84±0.83a61.86±4.7267.65±4.79a觀察組38 5.33±1.582.34±0.67ab61.67±4.6370.66±5.17ab t 值0.138 -2.874 -0.176 2.614 P 值0.890 0.005 0.861 0.011組別病例數(shù)（例）

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率（65.79%）高于對(duì)照組（40.54%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組肝功能損害、脫發(fā)、血紅蛋白減少、白細(xì)胞下降及血小板下降等不良反應(yīng)總發(fā)生率（28.95%）低于對(duì)照組（37.84%），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［10］，結(jié)直腸癌的發(fā)病率僅次于食管癌和胃癌，位居消化道惡性腫瘤的第3 位。晚期結(jié)直腸癌患者接受根治性手術(shù)后的5年生存率僅為34.3%，而對(duì)于無(wú)法接受根治性手術(shù)治療的晚期結(jié)直腸癌患者而言，這一數(shù)值更低?；熆裳泳從[瘤病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，是目前臨床治療結(jié)直腸癌的重要方法［11］?？ㄅ嗨麨I可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞DNA 的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用［12］。奧沙利鉑是晚期結(jié)直腸癌常用的化療藥物，對(duì)5-氟尿嘧啶治療失敗的患者也具有一定的療效。但奧沙利鉑可引起骨髓抑制、肝腎功能以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)，應(yīng)引起高度重視［13］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組；治療后兩組患者癌因性疲乏評(píng)分降低，且觀察組低于對(duì)照組；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分升高，且觀察組高于對(duì)照組。提示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌的臨床療效更好，可更好地減輕患者的癌因性疲乏，提高身體機(jī)能。這是由于口服卡培他濱后，其可迅速被腸道黏膜吸收，在肝臟經(jīng)羧基酯酶的催化形成5’-脫氧-5’氟胞苷，經(jīng)苷磷酸化酶催化形成5-氟尿嘧啶，而5-氟尿嘧啶可作用于腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA），形成鏈間及鏈內(nèi)交鏈復(fù)合物，與核蛋白、胞漿蛋白結(jié)合而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制［14］。奧沙利鉑的作用靶點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞DNA，可與DNA 鏈G位點(diǎn)結(jié)合，形成烷化結(jié)合物，引起鏈間交聯(lián)而阻止腫瘤細(xì)胞的增殖［15］。兩藥聯(lián)用通過(guò)不同的作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果，可以阻止腫瘤病情進(jìn)展，減輕機(jī)體腫瘤負(fù)荷，改善患者健康狀況。

細(xì)胞免疫是惡性腫瘤患者自身抗腫瘤的重要機(jī)制，輔助性T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要細(xì)胞，Th1/Th2 偏移與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，Th1 細(xì)胞可分泌大量的IL-2 和TNF-α等細(xì)胞因子［16］。IL-2可增強(qiáng) B 細(xì)胞分泌抗體的功能，并能調(diào)控NK 細(xì)胞殺傷能力，促進(jìn)單核細(xì)胞成熟、分化，而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用［17］。TNF-α可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但也可為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)提供條件［18］。中性粒細(xì)胞可分泌活性氧、一氧化氮等自由基，抑制細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞功能。而淋巴細(xì)胞可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此NLR 升高時(shí)提示淋巴細(xì)胞受到抑制，機(jī)體腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)更快［19］。本研究中，治療后觀察組血清NLR 和TNF-α低于對(duì)照組，IL-2 高于對(duì)照組，Th1/Th2 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌可更好地降低NLR和TNF-α，升高IL-2 水平，從而調(diào)動(dòng)機(jī)體自身抗腫瘤能力，提高抗腫瘤治療效果。但其在調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡方面并不具優(yōu)勢(shì)，這可能與兩組患者在化療期間糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有關(guān)。

CEA 是一種酸性糖蛋白，可促血管生成、保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于凋亡，并能促進(jìn)黏附分子的表達(dá)，從而有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［20］。CA19-9 是一種黏蛋白糖脂，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者體內(nèi)高表達(dá)［21］。兩者均是臨床比較常用的腫瘤標(biāo)志物，可在一定程度上反映腫瘤細(xì)胞復(fù)制活性。本研究中，治療后兩組患者CEA 及CA19-9 降低，且觀察組低于對(duì)照組。提示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌的治療效果更好，可更好地抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌安全性較好，并未顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。這可能與聯(lián)合用藥時(shí)奧沙利鉑的劑量較小有關(guān)。

綜上所述，與單獨(dú)用卡培他濱治療相比，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌臨床療效更好，患者血清NLR、CEA 和CA19-9 水平更低，且不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣。