老年高血壓發(fā)病機制研究進展

陳珂，于俊民，李大鶴，陳洪葉，張小波，趙園園

作者單位：150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病科

隨著人口老齡化進程加速，高血壓的發(fā)病率逐年升高。流行病學(xué)資料顯示，60歲及以上老年群體中高血壓患病人數(shù)超過一半，高血壓作為老年人常見的心血管系統(tǒng)疾病，可嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，加重社會負(fù)擔(dān)［1］。老年高血壓發(fā)病機制復(fù)雜，除受遺傳因素、交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性、胰島素抵抗等因素影響外，其與機體衰老導(dǎo)致的一系列病理生理改變也密切相關(guān)［2］。年齡增長使機體自我調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致脈管系統(tǒng)發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙、管壁增厚、順應(yīng)性降低和大動脈僵硬等結(jié)構(gòu)和功能改變及β受體反應(yīng)性降低、外周血管阻力增高、內(nèi)分泌紊亂和自主神經(jīng)功能失調(diào)，進而導(dǎo)致老年高血壓中單純收縮期高血壓和脈壓增大多見［2-3］。老年高血壓患者因血管僵硬度增加、動脈壁壓力感受器遲鈍、血壓調(diào)節(jié)功能減退，血壓波動增大且易發(fā)生體位性血壓變化［2］。衰老促進機體分泌多種炎癥細(xì)胞因子，進而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)慢性炎癥及腸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生變化，而腦-腸軸組分改變及非編碼基因調(diào)控異常等均影響高血壓的發(fā)生發(fā)展［4-6］。因此，探討老年高血壓發(fā)病機制對于改善患者預(yù)后及制定高血壓防治策略有重要意義。本文綜述了老年高血壓相關(guān)免疫機制、非編碼基因調(diào)控機制、腦-腸軸調(diào)控機制。

1 老年高血壓相關(guān)免疫機制

年齡增長導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)發(fā)生變化（胸腺萎縮，造血功能衰退，B淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞功能下降，幼稚T淋巴細(xì)胞減少，晚期高分化記憶T淋巴細(xì)胞增多，血管老化、炎癥與損傷），進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成［2-3］。血壓增高時血管壁內(nèi)、中膜免疫細(xì)胞浸潤、活化，促使細(xì)胞因子、補體釋放增加，機體免疫調(diào)節(jié)功能失衡，進一步引發(fā)機體臟器持續(xù)性炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致血管重塑、血管舒縮功能異常，促進高血壓的發(fā)生［7］。上述因素相互作用形成級聯(lián)效應(yīng)，維持高血壓并促進靶器官損傷。

1.1 補體介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙

高血壓的主要病理生理改變?yōu)檠軆?nèi)皮功能障礙。補體由體細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種可溶性細(xì)胞因子組成，其與內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中特異性受體結(jié)合后可直接調(diào)節(jié)血管功能，且補體可通過其介導(dǎo)的免疫細(xì)胞浸潤、活化和血管炎癥而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙［8］。有學(xué)者觀察到，大鼠應(yīng)用補體調(diào)節(jié)蛋白C1抑制劑后細(xì)胞間黏附因子1表達降低，進而阻止了內(nèi)皮細(xì)胞損傷［8］。SUMIDA等［9］研究證實，血壓升高使小鼠主動脈外膜巨噬細(xì)胞分泌補體C1q，誘導(dǎo)VSMC增殖，導(dǎo)致動脈血管重塑。RUAN等［10］在脫氧皮質(zhì)酮醋酸酯鹽誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，補體C5a可促進血管周圍脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)其向促炎M1表型極化，促進炎癥因子表達，從而誘發(fā)血管損傷。而RUAN等［8］在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用C5a受體拮抗劑可以抑制免疫細(xì)胞浸潤及白介素（interleukin，IL）-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白1和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生成，從而減輕血管內(nèi)皮功能障礙。

1.2 細(xì)胞因子參與血管重塑

已有研究證實，血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factors，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）等多個細(xì)胞因子在VSMC增殖和遷移過程中起著至關(guān)重要的作用，并與高血壓相關(guān)血管生成和重塑有關(guān)［11］。而VSMC增殖和遷移導(dǎo)致的血管重塑是高血壓相關(guān)血管病變的根本原因。高血壓相關(guān)血管重塑涉及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的合成和降解、血管內(nèi)皮功能障礙及VSMC增殖和遷移等過程，受細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞間血流動力學(xué)調(diào)控［12］。ECM是由膠原蛋白、纖維連接蛋白等組成的大分子，是維持血管壁結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵物質(zhì)，其合成和降解與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）密切相關(guān)［13］。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β通過激活MMP-2及其介導(dǎo)的炎癥信號傳導(dǎo)而促進VSMC的遷移和細(xì)胞外間質(zhì)重塑，驅(qū)動血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，參與高血壓的發(fā)展［14］。目前越來越多的證據(jù)支持，MMPs可加重衰老引起的血管重塑，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化和高血壓［15］。血管內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及屏障功能受損等，多伴有血管收縮和舒張功能紊亂［16］。有研究證實，TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子通過增加血管內(nèi)皮活性氧生成、下調(diào)一氧化氮合成酶并上調(diào)環(huán)氧化酶2的表達，使血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激加重、一氧化氮合成與釋放減少、收縮型血管活性物質(zhì)增加，導(dǎo)致血管收縮加強，從而進一步促進高血壓的發(fā)生［17］。

1.3 免疫炎癥反應(yīng)與高血壓

高血壓是一種慢性低度炎癥性疾病，隨著年齡增長，血管內(nèi)膜增厚、血管鈣化和機體促炎狀態(tài)發(fā)生改變，一系列衰老相關(guān)促炎因子升高，從而引發(fā)炎癥持續(xù)存在［15］。年齡增長及免疫炎癥反應(yīng)在高血壓發(fā)病中的作用見圖1。高血壓初期，機體組織中炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤，IL-1β、干擾素γ等炎癥因子分泌增多，使機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，從而激活RAAS，增加中樞神經(jīng)信號傳導(dǎo)，引起血壓升高，導(dǎo)致組織損傷和損傷相關(guān)模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）釋放。DAMPs進一步激活樹突細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)［18］。研究表明，TLR能促進機體炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血管損傷和高血壓形成［19］。TLR4通過抑制抗氧化酶活性、激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，上調(diào)促炎細(xì)胞因子，使機體處于高炎癥狀態(tài)，促進血管內(nèi)炎癥的發(fā)生、血管內(nèi)皮功能障礙、VSMC增殖，造成血管損傷，加重高血壓［19］。研究顯示，TLR4拮抗劑可降低小鼠血漿中去甲腎上腺素水平和血壓，減弱氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［20］。

圖1 年齡增長及免疫炎癥反應(yīng)在高血壓發(fā)病中的作用Figure 1 Role of aging and immune inflammatory response in the onset of hypertension

2 老年高血壓相關(guān)非編碼基因調(diào)控機制

機體RAAS激活、氧化應(yīng)激和血管重塑是高血壓形成過程中的主要病理生理改變，一系列細(xì)胞分子及信號通路參與這一過程，同時高血壓的發(fā)生還受到基因的調(diào)控。而衰老促進由DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼基因表達介導(dǎo)的表觀遺傳變化［21］。非編碼基因是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，近年來研究表明，非編碼基因通過誘導(dǎo)特定mRNA的降解或干擾蛋白質(zhì)翻譯過程來參與特定基因的表達，其中微小RNA（micro RNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與高血壓形成與發(fā)展密切相關(guān)［22］。

2.1 miRNA

miRNA是一類不編碼蛋白質(zhì)的單鏈RNA，長度通常為22個核苷酸［22］。目前miRNA與衰老相關(guān)的生理過程和疾病的研究最為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a與年齡相關(guān)，其表達上調(diào)會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC的衰老及衰老相關(guān)分泌表型的產(chǎn)生，是血管衰老及動脈和全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵啟動因子，最終促進年齡相關(guān)血管疾病的發(fā)展［23］。NOREN HOOTEN等［24］研究發(fā)現(xiàn)，老年人循環(huán)中miR-151A-5P、miR-181A-5P和miR-1248等表達明顯減少并與年齡相關(guān)疾病密切相關(guān)。有研究報道，miR-483-3p、miR-143/145、miR-181a、miR-21、miR-126、miR-212和miR-451等表達上調(diào)可能導(dǎo)致RAAS失衡，進而使血壓升高［25］，其中miR-143/145可調(diào)節(jié)VSMC中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達，且缺乏血管緊張素轉(zhuǎn)換酶會導(dǎo)致血管反應(yīng)性受損和低血壓［26］；miR-181a可以抑制腎交感神經(jīng)活動并減少腎素分泌，進而降低血壓［27］。某些miRNA可通過影響介導(dǎo)氧化還原信號酶的表達而調(diào)節(jié)機體超氧陰離子、H2O2、一氧化氮等活性氧的生成，從而增強機體的氧化應(yīng)激［28］，而活性氧生成與抗氧化機制失衡是高血壓發(fā)病的關(guān)鍵。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在VSMC表型轉(zhuǎn)換和高血壓血管重塑中具有重要作用，其通過影響細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等過程而調(diào)節(jié)血管重塑［29］。已有研究證實，miR-15b/16、miR-132等可抑制VSMC表型的調(diào)節(jié)作用，而miR-221、miR-26a等miRNA過表達可刺激VSMC增殖和去分化，導(dǎo)致血管壁增厚、血管重塑［30］。

2.2 lncRNA

年齡增長相關(guān)的心血管系統(tǒng)變化與多種機制有關(guān)，已有研究證實多個lncRNA可參與高血壓的病理生理過程［31］。衰老使lncRNA-Meg3、lncRNA-p21表達改變，并通過調(diào)控p53促進血管老化［32］。隨著年齡增長lncRNA-H19表達下降，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，加劇血管內(nèi)皮衰老，削弱內(nèi)皮細(xì)胞功能［33］。GAS5、AK098656與VSMC和血管內(nèi)皮功能及高血壓形成密切相關(guān)。GAS5主要在內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC中表達，WANG等［34］研究發(fā)現(xiàn)，GAS5通過β-catenin信號調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC表型轉(zhuǎn)換和動脈重塑，而敲除GAS5會導(dǎo)致收縮壓、舒張壓和平均動脈壓升高。VSMC是動脈壁的主要組成部分，可維持血管穩(wěn)態(tài)和功能。作為人類血管平滑肌的特異性lncRNA，AK098656過表達可促進VSMC遷移和增殖、升高ECM蛋白水平，AK098656直接與MYH11/FN1蛋白結(jié)合并促進其降解，增加VSMC合成表型，最終誘導(dǎo)阻力動脈重塑，導(dǎo)致高血壓［35］。lncRNA在老年高血壓發(fā)病機制中的作用見圖2。

圖2 lncRNA在老年高血壓發(fā)病機制中的作用Figure 2 Role of lncRNAs in the pathogenesis of hypertension in elderly patients

3 老年高血壓相關(guān)腦-腸軸調(diào)控機制

腦-腸軸廣義上包括神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、神經(jīng)免疫途徑及腸道微生物群，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間的雙向交流網(wǎng)絡(luò)。高血壓前期交感神經(jīng)活性增強導(dǎo)致腸道通透性降低，誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，促使致病性細(xì)菌代謝產(chǎn)物釋放，導(dǎo)致機體循環(huán)系統(tǒng)抗炎和促炎遞質(zhì)失衡，直接或間接激活小膠質(zhì)細(xì)胞并誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)［36］。與神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子和活性氧使自主神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，從而使血壓持續(xù)升高。衰老伴隨著腸神經(jīng)系統(tǒng)的退化，使腸動力、黏膜屏障發(fā)生改變，同時腸道防御能力降低、腸道微生物群發(fā)生變化［37］。高血壓相關(guān)的腦-腸軸變化通常與年齡增長相關(guān)的腸道生態(tài)失調(diào)和免疫衰老相疊加，造成機體損傷和持續(xù)炎癥狀態(tài)的惡性循環(huán)［6］。老年高血壓的腦-腸軸變化見圖3。

圖3 老年高血壓的腦-腸軸變化Figure 3 Brain-gut axis change in elderly hypertension

3.1 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)血壓

下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要途徑之一。高血壓前期，交感神經(jīng)興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺等兒茶酚胺物質(zhì)含量及活性增加，對血壓起到調(diào)節(jié)作用［38］。血壓增高可持續(xù)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致皮質(zhì)醇、糖皮質(zhì)激素釋放增多，進一步抑制血管舒張。此外，腸道交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強可引發(fā)腸道上皮功能障礙，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，同時激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞上的腎上腺素能受體，5-羥色胺等胃腸激素釋放增加。局部5-羥色胺與腸道迷走傳入神經(jīng)的5-羥色胺3受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)-腸-腦軸，而釋放到血液循環(huán)中的5-羥色胺可調(diào)節(jié)脈管系統(tǒng)，引起血管收縮［39］。

3.2 神經(jīng)免疫途徑調(diào)節(jié)血壓

去甲腎上腺素可刺激免疫細(xì)胞并調(diào)節(jié)其增殖、分化、成熟，腎上腺素能神經(jīng)可誘導(dǎo)白細(xì)胞向組織募集。隨著年齡增長，機體免疫系統(tǒng)幼稚T淋巴細(xì)胞減少，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子增加，同時大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被持續(xù)激活，并參與維持慢性神經(jīng)炎癥狀態(tài)［40］。免疫浸潤和神經(jīng)炎癥是免疫系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果。高血壓狀態(tài)下，交感神經(jīng)過度興奮可使骨髓產(chǎn)生髓樣祖細(xì)胞，而髓樣祖細(xì)胞可遷移至腦，最終分化成小膠質(zhì)細(xì)胞并誘導(dǎo)和維持神經(jīng)炎癥，進而促使血壓升高，形成惡性循環(huán)［41］。近年研究已證明，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥和血壓調(diào)節(jié)中起重要作用，藥理學(xué)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞或活化的小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭均可減輕神經(jīng)炎癥并延緩高血壓進展［42］。TGF-β被發(fā)現(xiàn)可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化而調(diào)節(jié)血壓，中樞TGF-β的耗竭可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和高血壓，補充TGF-β可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化并預(yù)防AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓［42］。神經(jīng)炎癥是驅(qū)動交感神經(jīng)作用和加劇血壓升高的關(guān)鍵因素，由炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、補體和活性氧可進一步激發(fā)中樞及外周器官的交感神經(jīng)過度興奮，使血壓維持在高水平。

3.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)血壓

3.3.1 腸道菌群

腸道菌群是機體腸道中微生物群的總稱，由大約1014個細(xì)菌組成［43］。腸道菌群的平衡可維持腸道消化和吸收功能，限制病原體和有毒代謝產(chǎn)物入侵機體，進而減少疾病發(fā)生。老年人細(xì)菌多樣性減少，表現(xiàn)為部分變形桿菌增加、雙歧桿菌減少，導(dǎo)致腸道屏障功能受損，毒素積累［37］。有研究者在一組原發(fā)性高血壓病患者中觀察到，其腸道細(xì)菌豐富度和多樣性較低［4］；還有研究者在自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）和AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中觀察到，其微生物豐富度降低，乙酸、丁酸產(chǎn)生菌減少，厚壁菌/擬桿菌比值增加，且腸道菌群變化與SHR血壓密切相關(guān)。此外，腸道菌群還可能通過參與腸道上皮屏障功能障礙、免疫狀態(tài)改變及抑制維生素D產(chǎn)生而導(dǎo)致血壓升高［44］。

3.3.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物

近年來研究表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物可能影響血壓的調(diào)節(jié)［45］。KANG等［46］通過觀察高血壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)，微生物花色苷代謝產(chǎn)物沒食子酸可明顯降低血壓。有文獻報道，短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）由膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵后產(chǎn)生，其通過與嗅覺受體78（olfactory receptor 78，Olfr78）和Gprotein偶聯(lián)受體41（G protein couple receptor 41，Gpr41）結(jié)合而影響血壓［47］。Olfr78在腎動脈分支和入球小動脈平滑肌細(xì)胞中表達，可介導(dǎo)腎素分泌，調(diào)節(jié)血管阻力，從而導(dǎo)致血壓升高［48］；Gpr41位于血管內(nèi)皮，在SCFA刺激下可降低血壓［47］。此外，SCFA通過激活G蛋白偶聯(lián)受體而抑制核因子κB信號通路，發(fā)揮抗炎作用，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能［49］。最近一項Meta分析結(jié)果表明，循環(huán)中氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）水平與高血壓患病率呈正相關(guān)［50］。TMAO是食物中的膽堿和左旋肉堿等物質(zhì)經(jīng)腸道菌群代謝后生成三甲胺，進而在肝臟氧化生成。TMAO水平升高可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并激活NLRP3炎癥小體、絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB信號通路，促使炎癥細(xì)胞因子、黏附分子及趨化因子過表達，引發(fā)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)；同時降低一氧化氮合酶和一氧化氮水平，損傷血管內(nèi)皮功能，這些病理生理過程最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和高血壓進展［51］。

4 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化社會的到來，高血壓已成為目前全球危害人類健康的主要慢性非傳染性疾病之一，其發(fā)病率在老年人群中逐年上升，并隨年齡增長而增加，使高血壓防治工作變得更加艱巨，而探索老年高血壓發(fā)病機制有助于降低心腦血管事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，減輕患者負(fù)擔(dān)。有證據(jù)表明，免疫應(yīng)答、炎癥參與高血壓的發(fā)病并與靶器官損傷密切相關(guān)［7］，而腸道微生物群似乎是免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑之一。腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道屏障功能受損可影響腦-腸軸，進而通過炎癥遞質(zhì)、腸道菌群代謝產(chǎn)物等促進外周循環(huán)與神經(jīng)炎癥及自主神經(jīng)活動失衡，從而參與高血壓的發(fā)生。老年高血壓發(fā)病機制涉及基因調(diào)控、免疫應(yīng)答、炎癥與氧化應(yīng)激、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等多個環(huán)節(jié)，并受到衰老相關(guān)的血管老化、非編碼基因表達的影響，最終促使血壓升高及靶器官損傷。近年來針對腦-腸軸的研究逐步證實，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過中樞神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等途徑參與血壓調(diào)節(jié)，故調(diào)整腸道微生態(tài)可能為老年高血壓的防治提供新思路。

作者貢獻：陳珂進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理，論文撰寫；于俊民進行論文修訂并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；陳洪葉、趙園園負(fù)責(zé)進行文章的可行性分析；李大鶴、張小波負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

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