鈣穩(wěn)態(tài)失衡與心房顫動介導的心肌病的關系

郭爽，李樹仁，郝瀟，趙文靜，李健超

作者單位：1.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學研究生學院 2.050057河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)一科 3.075000河北省張家口市，河北北方學院研究生學院

心房顫動介導的心肌?。╝trial fibrillation mediated cardiomyopathy，AMC）患者最初為特發(fā)性心房顫動（atrial fibrillation，AF），因AF長期控制不佳而繼發(fā)性引起心房、心室的擴大，最終發(fā)展為心力衰竭（heart failure，HF），其診斷需具備兩個條件：（1）排除患者有引起心臟擴大、HF的其他病因；（2）恢復并維持竇性心律時（包括心室率得到嚴格控制）心臟擴大與HF癥狀得到完全性或幾乎完全性逆轉(zhuǎn)［1］。研究顯示，AF患者AMC發(fā)病率為10%～50%，在臨床實踐中其發(fā)病率可能被低估［2］。AMC患者與其他繼發(fā)性或原發(fā)性擴張型心肌病合并AF患者的臨床表現(xiàn)相似，這導致其常被漏診而嚴重影響治療與預后［3］，故臨床醫(yī)生應給予充分重視。在AF與HF發(fā)病過程中心肌組織均發(fā)生了不同程度的電重構與結構重構，本文從電重構中的鈣穩(wěn)態(tài)失衡入手，分別介紹其在AF和HF中的作用，進而分析其與AMC的關系。

1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AF中的作用

鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AF的觸發(fā)與維持中均發(fā)揮著重要作用［4］。發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡時，心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度不斷增加，早期由于心肌細胞調(diào)控機制的存在，細胞內(nèi)鈣超載并不會引發(fā)AF，心肌細胞通過下調(diào)細胞膜上的鈣離子通道蛋白的表達，上調(diào)細胞膜上鈉鈣交換體的表達，減少鈣離子內(nèi)流，促進鈣離子外流，同時下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2），減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，在這些機制的共同作用下，最終使細胞內(nèi)鈣離子重新趨于平衡［5］。而當心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)增加時，上述調(diào)控機制不足以重新平衡鈣離子，就會導致AF的發(fā)生。

1.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可觸發(fā)AF

機體發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡后，RyR2通道開放導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏并進入細胞質(zhì)，過多的鈣離子通過細胞膜上鈉鈣交換體排出細胞，每次轉(zhuǎn)入3個鈉離子而排出1個鈣離子，導致心肌細胞去極化，產(chǎn)生后除極電位，當后除極電位達到一定幅度時就會觸發(fā)AF［6］。RyR2是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的四聚體膜通道蛋白，在磷酸化、氧化、亞硝基化的作用下其構象發(fā)生改變［7］，進而導致RyR2通道被打開。研究顯示，RyR2通道開放與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CAMKⅡ）的磷酸化作用增強有關［8］。但VOIGT等［9］研究發(fā)現(xiàn)，抑制PKA的活性后，并未減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，提示CAMKⅡ可能在RyR2通道的開放中起主要作用。除蛋白激酶外，RyR2還受到一些輔助蛋白（如鈣穩(wěn)蛋白2）的調(diào)節(jié)，鈣穩(wěn)蛋白2與RyR2結合后能穩(wěn)定RyR2的空間結構，而PKA可通過磷酸化RyR2使得其與鈣穩(wěn)蛋白2解離，導致RyR2的空間結構不再穩(wěn)定，從而形成舒張期鈣離子泄漏［10］。但也有研究表示，RyR2被PKA磷酸化后并不會與鈣穩(wěn)蛋白2解離［11］。目前關于RyR2與鈣穩(wěn)蛋白2的關系還存在爭議，需要進一步研究。

1.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可導致AF的維持

研究顯示，與陣發(fā)性AF相比，持續(xù)性AF患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏更為明顯，而細胞質(zhì)鈣超載可導致線粒體內(nèi)鈣離子濃度增加，促進線粒體質(zhì)子的排出及活性氧的生成，而活性氧可氧化RyR2，從而加重RyR2通道開放導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，進而形成惡性循環(huán)［12］。但也有研究顯示，AF患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子一直維持在較高水平，這可能與AF發(fā)作時肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性增加，促進鈣離子回收入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性AF患者心肌細胞膜上的L型鈣通道蛋白表達下調(diào)，但在陣發(fā)性AF患者中并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象［14］，說明在AF進展過程中，鈣離子內(nèi)流逐漸減少。而鈣離子內(nèi)流減少可導致動作電位時程縮短，使心房可以容納更多的折返環(huán)，從而降低AF被終止的可能性。此外，細胞內(nèi)鈣超載可以激活心肌細胞內(nèi)Wnt信號通路，促進心肌纖維化，導致心臟電信號異質(zhì)性傳導，為折返環(huán)的形成提供基礎，從而促進AF的維持［15］。

2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡在HF中的作用

鈣平衡對維持心肌正常收縮與舒張功能十分重要，收縮期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會釋放鈣離子，導致心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速升高，而鈣離子與肌鈣蛋白結合后可引發(fā)粗、細肌絲的相對運動，從而引發(fā)心肌收縮；舒張期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會回收鈣離子，導致心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速降低，進而導致心肌舒張［16］。鈣穩(wěn)態(tài)失衡可通過多種途徑促進HF的發(fā)生發(fā)展。

2.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可引發(fā)心肌舒縮功能障礙

研究顯示，HF患者發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡時主要表現(xiàn)為收縮期胞質(zhì)鈣離子減少，舒張期胞質(zhì)鈣離子增加［17］。HF發(fā)生時RyR2在氧化、磷酸化等作用下其構象發(fā)生改變，導致其與LTCC失耦聯(lián)；此外，RyR2通道的開放可導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，而SERCA表達下調(diào)與功能下降可導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收鈣離子的能力下降，二者共同作用可導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子存儲減少，收縮期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣離子也相應減少，從而導致心肌收縮功能下降［18］。HF患者舒張期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收鈣離子的速度變慢，鈣瞬變時間延長，導致舒張期細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，從而導致舒張期心室張力增加，進而引發(fā)心肌舒張功能障礙［19］。

2.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可導致心肌能量代謝失衡

研究顯示，鈣穩(wěn)態(tài)失衡可能通過增加HF患者ATP消耗而導致心肌能量代謝失衡［20］。HF患者舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣離子升高可導致線粒體鈣超載，從而影響線粒體ATP的生成，且線粒體內(nèi)鈣超載可促進線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的打開及線粒體內(nèi)凋亡介質(zhì)（如細胞色素C）的釋放，進而導致線粒體損傷、心肌能量代謝失衡和細胞死亡［21］。

2.3 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可調(diào)控心肌肥厚相關基因表達

鈣穩(wěn)態(tài)失衡可以通過激活心肌細胞中Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性信號途徑而調(diào)控心肌肥厚相關基因的表達，進而導致心肌肥厚和HF的發(fā)生［22］。研究顯示，細胞內(nèi)鈣超載可以激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細胞核因子信號通路和CaMKⅡ-組蛋白去乙?；感盘柾罚偈够罨疶細胞核因子和組蛋白去乙酰化酶進入細胞核，進而促進心肌肥厚相關基因的表達，最終導致HF的發(fā)生［23］。

2.4 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可誘發(fā)心律失常

研究顯示，鈣穩(wěn)態(tài)失衡可影響竇房結的自動除極，誘發(fā)心動過緩，而心動過緩是HF患者死亡的重要原因之一［24］。此外，HF患者舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣離子升高容易誘發(fā)后除極電位，導致AF等心律失常的發(fā)生，從而加重HF病情［25］。

3 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC的關系

目前對于AMC的發(fā)生機制尚不清楚，其發(fā)病進程可能受患者年齡、基因、AF負荷、心室率、合并癥等因素影響［26］。研究顯示，恢復竇性心律后，AMC患者左心室射血分數(shù)可在1～3個月內(nèi)恢復正常［26］。LING等［27］研究顯示，AMC患者恢復竇性心率后，其心功能恢復，但仍存在心臟擴大和心肌纖維化。而AMC患者心功能的恢復可能與鈣通道蛋白有關，基礎研究證實，敲除鈣通道相關蛋白（如SERCA）基因的AMC動物模型在額外補充這些蛋白后其HF癥狀得到逆轉(zhuǎn)［28］。不同于缺血性心肌病或肥厚型心肌病，AMC主要通過快速且不規(guī)則的心室率誘導心室功能障礙，而鈣穩(wěn)態(tài)失衡在其中發(fā)揮了重要作用。

3.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC患者快速心室率的關系

快速心室率本身即可導致心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡。研究顯示，快速型心律失常性心肌病動物模型心肌細胞中T管減少，L型鈣通道蛋白、β-腎上腺素能受體降低，這種不均勻的T管丟失可導致異常的興奮-收縮耦合，引起鈣離子內(nèi)流減少，進而導致心肌收縮功能受損，而在控制心室率后，上述表現(xiàn)得到明顯改善［29］。此外，快速心室率可以通過激活神經(jīng)體液系統(tǒng)、改變能量代謝等機制而激活心肌細胞內(nèi)鈣離子相關蛋白，進一步加重鈣穩(wěn)態(tài)失衡，導致心肌受損［30］。RACEⅡ試驗表明，與“寬松”的心率控制（靜息心率＜110次/min）相比，“嚴格”的心率控制（靜息心率＜80次/min）可以改善AF患者預后［31］，因此快速心室率可能通過損傷心室心肌細胞的鈣平衡而導致AMC的發(fā)生，心率的控制對防止AF患者發(fā)展為AMC十分重要，但目前尚不清楚是否存在導致AMC的心室率閾值，需要進一步研究。

3.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC患者不規(guī)則心室率的關系

在沒有心動過速的情況下，AF本身即可導致心室心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)受損，鈣穩(wěn)態(tài)失衡。PABEL等［32］研究顯示，心室率得到控制的AF患者心室心肌細胞收縮期鈣電流幅度、心肌收縮力下降，這可能與SERCA的表達下調(diào)以及RyR2的不恰當開放導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子減少有關；其還發(fā)現(xiàn)，AF患者心室心肌細胞鈉鈣交換體表達增加，鈉離子內(nèi)流增加，動作電位時程延長，因此，不規(guī)則的心室率本身即可導致心室心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡；此外，不規(guī)則心室率還可增強心室心肌細胞中的氧化應激反應，從而激活細胞內(nèi)一些鈣離子相關蛋白酶（如CAMKⅡ），導致線粒體DNA損傷，進而導致心肌損傷。LING等［33］研究顯示，與常規(guī)起搏的心肌細胞相比，模擬AF的不規(guī)則起搏的心肌細胞中鈣離子峰值減少59%，肌漿網(wǎng)SERCA蛋白表達降低54%。因此，不規(guī)則心室率本身即可通過心室鈣穩(wěn)態(tài)失衡介導心室功能下降和心室結構重塑，未來需要進一步研究不規(guī)則心室率導致電重構的機制。

4 小結

臨床對于AMC的認識并不全面，目前還存在許多問題，如影響AF患者發(fā)展為AMC的因素有哪些，如何識別臨床上的高危AMC患者？此外，目前AMC的診斷標準有待完善，且缺乏特異性生物學標志物，這使得對其病理生理機制的探索尤為重要。本文通過分析相關文獻發(fā)現(xiàn)，鈣穩(wěn)態(tài)失衡通過誘發(fā)后除極電位可導致AF的觸發(fā)與維持，還可通過導致心肌舒縮功能障礙、心肌能量代謝失衡等機制而促進HF的進展，此外，AF患者快速且不規(guī)則的心室率可導致心室心肌細胞發(fā)生明顯的鈣穩(wěn)態(tài)失衡，從而促進AMC的發(fā)生。總之，鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AMC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是潛在的新的治療靶點，值得進一步研究探索。

作者貢獻：李樹仁進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，對文章整體負責、監(jiān)督管理；郭爽進行資料收集與整理、論文撰寫；趙文靜進行統(tǒng)計學處理；郭爽、李健超進行論文的修訂；李樹仁、郝瀟負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。