心肌淀粉樣變性兩例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鐘錦瓏，馬小靜，夏娟，陳慧穎

作者單位：1.430022湖北省武漢市，武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院超聲科 武漢市心血管影像臨床醫(yī)學(xué)研究中心 2.430065湖北省武漢市，武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)院

淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)構(gòu)象病，即蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯誤折疊后沉積于多個臟器，心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）指蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯誤折疊后沉積于心臟，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能障礙［1］。CA患者無特異性臨床表現(xiàn)，易漏診、誤診。CA國內(nèi)發(fā)病率約為0.03%，多數(shù)患者確診前曾就診超過5位醫(yī)生或多個科室［2］。本文總結(jié)了2例CA患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)分析該病的臨床特征。

1 病例簡介

患者1，男性，63歲，主因“間斷胸悶、氣促2周”于2020-04-15就診于武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院。患者2年前于外院診斷為“肥厚型心肌病”，否認(rèn)有高血壓、糖尿病、腦梗死等病史。入院查體：體溫36.2 ℃，呼吸頻率19次/min，脈搏120次/min，血壓103/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心界向左擴(kuò)大，心率130次/min，心律絕對不齊，心尖部可聞及3/6級收縮期吹風(fēng)樣雜音，向左腋下傳導(dǎo)，伸舌居中，巨舌征（+），右側(cè)舌緣可見齒狀壓痕。實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌鈣蛋白0.137 μg/L，N末端腦鈉肽前體4 875 ng/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶176 U/L，血清尿素9.89 mmol/L，血清肌酐128 μmol/L，腎小球?yàn)V過率51 ml/min，鉀離子4.35 mmol/L，免疫球蛋白E 201 U/ml；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈（κ）15.8 mg/L，輕鏈（λ）32.3 mg/L，κ/λ比值0.49。血清蛋白電泳未見明顯M帶。心電圖檢查顯示：心房撲動伴快速心室反應(yīng)，下壁、前間壁異常Q波，左心室肥厚。心臟超聲檢查顯示：左心擴(kuò)大，舒張末期室間隔厚度17 mm，左心室后壁厚度15 mm，室間隔、左心室壁均勻肥厚，其內(nèi)可見顆粒樣強(qiáng)回聲，室間隔、左心室壁運(yùn)動幅度普遍降低，左心室收縮功能明顯降低，心包腔積液，左心室射血分?jǐn)?shù)30%，見圖1。二維斑點(diǎn)追蹤成像檢查提示，應(yīng)變值得出的圖形為“頂端保留”征象，考慮為CA。磁共振心肌灌注增強(qiáng)顯示，左心室壁各節(jié)段心肌未見明顯缺血；延遲增強(qiáng)顯示，室間隔及左心室各節(jié)段心肌整體內(nèi)膜下及心肌中層呈環(huán)形纖維化形成，考慮為CA。腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查顯示：剛果紅染色陽性，磚紅色淀粉樣物質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀分散于結(jié)締組織間；偏振光顯微鏡可見典型蘋果綠折射表現(xiàn)，符合淀粉樣變（遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型），見圖2。擬行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據(jù)患者臨床癥狀、二維斑點(diǎn)追蹤成像檢查、脂肪組織病理檢查結(jié)果，診斷為CA（遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型）。給予呋塞米片（萬邦德制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13022244）20 mg/次、1次/d，螺內(nèi)酯片（上海福達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020841）20 mg/次、2次/d，氯化鉀緩釋片（廣州邁特興華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10910069）1 g/次、2次/d，富馬酸比索洛爾片（德國默克公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100678）5 mg/次、1次/d，鹽酸地爾硫?緩釋膠囊（天津田邊制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990388）90 mg/次、1次/d口服，同時給予注射用輔酶Ⅰ（開封康諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H41024721）5 mg、肝素鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20043156）625 U靜脈滴注維持治療。治療20 d后患者胸悶癥狀好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定后于2020-05-05要求出院，出院后給予利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20181081）15 mg/次、1次/d，呋塞米片20 mg/次、1次/d，螺內(nèi)酯片20 mg/次、2次/d，氯化鉀緩釋片1 g/次、2次/d，富馬酸比索洛爾片5 mg/次、1次/d口服治療。6個月后隨訪，患者仍存在間斷胸悶，但較前好轉(zhuǎn)。

圖1 患者1心臟超聲檢查結(jié)果Figure 1 Cardiac ultrasound examination results of patient 1

圖2 患者1腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查（×100）Figure 2 Pathological examination of subcutaneous adipose tissue around the abdominal wall and umbilical cord of patient 1

患者2，男性，49歲，主因“活動后胸悶、氣促半年余”于2020-07-31就診于武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院。半年前患者于活動、勞累后出現(xiàn)胸悶、氣促，伴咳嗽、乏力、雙下肢水腫、夜間陣發(fā)性呼吸困難。既往有糖尿病史10余年，目前血糖控制尚可，否認(rèn)有高血壓、冠心病、腦梗死、哮喘等病史。入院查體：體溫36.5 ℃，呼吸頻率18次/min，脈搏55次/min，血壓117/74 mmHg，心界無明顯擴(kuò)大，心率55次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，周圍血管征陰性，雙下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝、腎功能指標(biāo)未見明顯異常，血肌鈣蛋白0.120 μg/L，N末端腦鈉肽前體2 619 ng/L，免疫球蛋白E 50.4 U/ml；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈（κ）22.0 mg/L，輕鏈（λ）38.1 mg/L，κ/λ比值0.58。心電圖檢查顯示：竇性心律，PR間期延長，前間壁異常Q波，低電壓。心臟超聲檢查顯示：舒張末期室間隔厚度19 mm，左心室后壁厚度16 mm，室間隔、左心室壁均勻性肥厚，室間隔、左心室后壁呈“磨玻璃樣”改變，其內(nèi)可見顆粒樣強(qiáng)回聲，左心室收縮、舒張功能降低，見圖3。二維斑點(diǎn)追蹤成像檢查提示，應(yīng)變值得出的圖形為“頂端保留”征象，考慮為CA。腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查顯示：剛果紅染色陽性，磚紅色淀粉樣物質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀分散于結(jié)締組織間；偏振光顯微鏡可見典型蘋果綠折射表現(xiàn)，符合淀粉樣變（遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型），見圖4。擬行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據(jù)患者臨床癥狀、二維斑點(diǎn)追蹤成像檢查結(jié)果、脂肪組織病理檢查結(jié)果，診斷為CA（遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型）。給予呋塞米片20 mg/次、1次/d，螺內(nèi)酯片20 mg/次、1次/d，氯化鉀緩釋片1 g/次、2次/d，鹽酸曲美他嗪片（施維雅制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20055465）20 mg/次、3次/d，輔酶Q10片（中國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10930021）10 mg/次、3次/d口服，治療15 d后患者胸悶癥狀好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定后于2020-08-15出院，出院后予以螺內(nèi)酯片20 mg/次、1次/d，鹽酸曲美他嗪片20 mg/次、3次/d，輔酶Q10片10 mg/次、3次/d口服治療。6個月后隨訪，患者偶有氣促，活動后胸悶未再發(fā)生。

圖3 患者2心臟超聲檢查結(jié)果Figure 3 Cardiac ultrasound examination results of patient 2

圖4 患者2腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查（×100）Figure 4 Pathological examination of subcutaneous adipose tissue around the abdominal wall and umbilical cord of patient 2

2 討論

2.1 CA的發(fā)病機(jī)制及分型

目前，研究報道有30多種蛋白質(zhì)可以發(fā)生錯誤折疊而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)淀粉樣變，這種蛋白質(zhì)被稱為淀粉樣蛋白前體［3］。CA最常見的類型為輕鏈型淀粉樣變（light-chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)型淀粉樣變（transthyretin-related amyloidosis，ATTR）。AL分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性AL通常僅有單克隆輕鏈異常，以λ輕鏈最為常見，而繼發(fā)性AL通常發(fā)生于多發(fā)性骨髓瘤患者［4］。ATTR根據(jù)基因檢測情況分為兩種類型，一種是遺傳性ATTR，是由于TTR基因突變所致，TTR基因突變是一種常染色體顯性遺傳疾病，多數(shù)患者在40歲之后開始發(fā)?。涣硪环N為野生型ATTR，這一類型無TTR基因突變，主要依據(jù)心肌活檢或骨核素掃描診斷［5］。野生型ATTR通常發(fā)生于老年患者，有研究顯示，80歲以上患者發(fā)生率約為25%［6］。不同類型的淀粉樣蛋白導(dǎo)致的CA臨床癥狀基本相似，但其臨床治療策略完全不同，因此，臨床醫(yī)生對于CA的準(zhǔn)確診斷和分型至關(guān)重要。

2.2 CA的臨床表現(xiàn)

淀粉樣蛋白可沉積在全身各個器官，產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)，CA缺乏特異性臨床表現(xiàn)，一般表現(xiàn)為下肢水腫、胸悶、喘氣、夜間不能平臥等心力衰竭的癥狀和體征，可同時伴有心肌肥厚、心包積液、心律失常等疾?。?］，患者多以心力衰竭、心律失常等非特異性癥狀就診。CA患者病情發(fā)展快且誤診率極高，當(dāng)患者臨床癥狀明顯時，預(yù)后較差［8］。

2.3 CA的篩查與診斷

血清標(biāo)志物雖無法直接診斷CA，但在早期篩查中發(fā)揮著核心作用。如當(dāng)檢測出M蛋白、血清游離輕鏈（κ和λ）等異常時，需警惕CA，需結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查結(jié)果以及相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果綜合考慮［9-10］。近期有研究評價NT-proBNP和超敏肌鈣蛋白T在CA診斷中的價值，結(jié)果顯示，NT-proBNP＜180 ng/L和超敏肌鈣蛋白T＜14 ng/L時能夠排除CA［11］。

心電圖是心臟病患者最常用、最簡便的無創(chuàng)檢查，但其診斷CA的特異度較低［12］。CA患者的心電圖無特征性表現(xiàn)，可表現(xiàn)為肢體/胸導(dǎo)聯(lián)低電壓、病理性Q波、R波遞增不良等，可能是由于淀粉樣變物質(zhì)浸潤導(dǎo)致［13］。超聲心動圖作為心臟影像學(xué)首選的檢查方法，因其無創(chuàng)和簡便，對篩查CA至關(guān)重要［14］。超聲心動圖多表現(xiàn)為舒張末期室間隔、左心室后壁增厚，其內(nèi)可見顆粒樣強(qiáng)回聲、心包腔積液等，這些征象雖不具有特異性，但是如果多個征象同時出現(xiàn)，需考慮CA可能［15］。而二維斑點(diǎn)追蹤成像能夠準(zhǔn)確地追蹤心肌運(yùn)動軌跡，具有無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)獲取各項(xiàng)旋轉(zhuǎn)及應(yīng)變參數(shù)等優(yōu)點(diǎn)，對篩查早期CA有較高價值［16］。二維斑點(diǎn)追蹤成像可評估左心室縱向應(yīng)變，其中間段和基底段縱向應(yīng)變值降低，而心尖段縱向應(yīng)變值降低不明顯，這種特殊的應(yīng)變值得出的圖形為“頂端保留”征象，在CA診斷中具有較高的靈敏度（93%）和特異度（82%）［17］?！绊敹吮Ａ簟闭飨笮纬傻臋C(jī)制可能與淀粉樣蛋白在基底段和中間段沉積更多，在心尖段沉積相對較少有關(guān)［18］。此外有研究表明，心尖段應(yīng)變值/基底段應(yīng)變值+中間段應(yīng)變值＞0.96預(yù)示AL可能性大，≤0.96預(yù)示ATTR可能性大［19］。因而，超聲心動圖為CA的首選檢查方法，通過二維斑點(diǎn)追蹤成像測量左心室應(yīng)變能力在CA診斷中起著重要作用。

心臟磁共振診斷CA的靈敏度及特異度均較高，典型表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)時心內(nèi)膜下環(huán)形強(qiáng)化或彌漫性強(qiáng)化［20］。但CA患者多合并腎臟損傷，故對此類患者無法開展心肌灌注。目前心肌活檢是診斷CA的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有較高的特異度［21］，剛果紅染色是常用的特異性染色方法，但由于心肌活檢為有創(chuàng)操作，取材時常因淀粉樣沉積物分布不均而存在誤診，且操作時有導(dǎo)致心室穿孔和心包填塞的風(fēng)險，因而臨床應(yīng)用極為受限，難以開展［22］。

2.4 CA的治療

CA越早明確診斷并治療，患者預(yù)后越好［23］。AL臨床治療目的主要是降低體內(nèi)單克隆免疫球蛋白輕鏈水平，阻止淀粉樣蛋白在重要臟器的進(jìn)一步沉積，減輕或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的器官功能障礙。常見的治療方法包括抗?jié){細(xì)胞治療、自體外周血干細(xì)胞移植等［24］。近年來隨著新型藥物的不斷出現(xiàn)，如針對漿細(xì)胞表面CD38抗原的達(dá)雷妥尤單抗，很多CA患者的癥狀有了明顯改善［25］。由于95%以上的TTR產(chǎn)生于肝臟［26］，故ATTR臨床治療主要有兩大方向：（1）穩(wěn)定TTR的藥物，如氯苯唑酸、AG10；（2）抑制TTR合成，包括肝移植、抑制TTR基因表達(dá)，其可以阻止或延緩疾病進(jìn)程，改善患者生存狀態(tài)。近年，基因編輯作為一種新興的治療方法，或許是未來ATTR的首選治療手段［27］。

2.5 CA的預(yù)后

由于臨床目前對CA的認(rèn)識仍較少，且其臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，易漏診、誤診，大多數(shù)患者確診時已是晚期，預(yù)后一般較差。YANG等［28］對95例AL患者的研究顯示，右心室后壁厚度≥6.5 mm或左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%的AL患者預(yù)后更差。另有研究表明，接受心臟移植后白蛋白水平降低的CA患者預(yù)后更差［29］。盡管CA目前尚無根治方法，但早期診斷及早期治療能夠明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長其生存期。

3 結(jié)束語

綜上所述，CA在臨床中較為罕見，且早期無特異性表現(xiàn)，容易出現(xiàn)誤診和漏診，延誤治療。CA有多種分型，各種類型治療方式不同，因而正確的診斷尤為重要。臨床上如遇疑似CA患者，應(yīng)結(jié)合患者病史及輔助檢查結(jié)果，必要時進(jìn)行病理活檢，以明確診斷，指導(dǎo)治療。

作者貢獻(xiàn)：馬小靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；鐘錦瓏負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；鐘錦瓏、夏娟、陳慧穎進(jìn)行論文修訂。

本文無利益沖突。