載脂蛋白A 功能研究進(jìn)展

李娜，王林霞，武冬民，王耀勇

作者單位：1.032200山西省汾陽(yáng)市，山西醫(yī)科大學(xué)汾陽(yáng)學(xué)院 2.032200山西省汾陽(yáng)市，山西省汾陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

人體內(nèi)有20種載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）［1］，其中ApoA是20世紀(jì)60年代從高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）中識(shí)別出來(lái)的一種Apo，約占Apo的90%，目前共分離出4種ApoA成分，即ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoA-Ⅴ，均具有復(fù)雜而重要的功能［2］。ApoA對(duì)膽固醇運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)及與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)。關(guān)于ApoA-Ⅰ的研究最多，其促進(jìn)促膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）的功能已達(dá)成共識(shí)［3-4］。多數(shù)研究表明，ApoA-Ⅰ具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但最新研究對(duì)此存在爭(zhēng)議［5-7］。長(zhǎng)期以來(lái)ApoA-Ⅱ被認(rèn)為無(wú)功能，但最新研究表明，ApoA-Ⅱ具有維持血漿HDL庫(kù)、促動(dòng)脈粥樣硬化、促胰島素抵抗、促肥胖、促氧化應(yīng)激、促炎以及參與淀粉樣變性等復(fù)雜功能［7］。ApoA-Ⅳ可參與三酰甘油代謝，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化應(yīng)激和抗炎等作用［8］。ApoA-Ⅴ是新發(fā)現(xiàn)的ApoA家族成員，可能在三酰甘油代謝和代謝綜合征中扮演著重要角色［9］。本文就ApoA功能的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 ApoA-Ⅰ的功能

ApoA-Ⅰ是最早被發(fā)現(xiàn)的Apo，是HDL中結(jié)構(gòu)和功能最重要的蛋白質(zhì)，約占HDL總含量的70%，其可激活卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）并在促進(jìn)RCT方面具有關(guān)鍵作用［3-4］。多數(shù)研究認(rèn)為，ApoA-Ⅰ具有抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，但存在爭(zhēng)議［5-7］。此外，最新研究表明，ApoA-Ⅰ在抗氧化應(yīng)激和抗炎［10-11］、抗老化［12］、抗肺纖維化［13］、抗淀粉樣變性［11］、抑制腫瘤生成［11］中也發(fā)揮了一定作用。

1.1 脂質(zhì)代謝

1.1.1 促進(jìn)RCT

RCT指HDL從外周組織中的巨噬細(xì)胞接受過(guò)量的膽固醇，并將其攜帶至肝臟進(jìn)行清除，從而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［14］。RCT被認(rèn)為與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［15］。ApoA-Ⅰ通過(guò)與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP binding cassette A1，ABCA1）結(jié)合導(dǎo)致膽固醇從外周細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）流出，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟并分解代謝。ABCA1是一種在巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。膽固醇和磷脂向ApoA-Ⅰ的流出會(huì)產(chǎn)生新生的盤(pán)狀HDL顆粒，這些顆粒在血漿中被LCAT酯化，盤(pán)狀HDL顆粒中積累的膽固醇酯化可形成膽固醇酯并最終被肝臟吸收，而未酯化的膽固醇從HDL表面去除［11］。目前，ApoA-Ⅰ促進(jìn)RCT的功能已達(dá)成共識(shí)［16］。

1.1.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種危害人體健康的慢性心血管疾病，其主要病變是動(dòng)脈部分脂質(zhì)沉積，伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)增殖，逐漸發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［17］。ApoA-Ⅰ可將膽固醇從動(dòng)脈壁轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟并進(jìn)行分解代謝。研究顯示，ApoA-Ⅰ可以通過(guò)清除體內(nèi)多余的膽固醇而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，血清ApoA-Ⅰ水平降低會(huì)增加冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5，18］。ApoA1基因突變攜帶者外周血管中的膽固醇流出減少，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［19］。研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，ApoA-Ⅰ過(guò)表達(dá)會(huì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［20］。但有研究顯示，15月齡ApoA1基因敲除小鼠并未觀察到動(dòng)脈粥樣硬化病變［6］，ApoA1基因缺損家族中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)［7］。ApoA-Ⅰ與動(dòng)脈粥樣硬化之間的確切關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

1.1.3 抗血栓

血栓形成是多種因素相互作用的結(jié)果，包括血管內(nèi)皮損傷、血小板活化和聚集、血流動(dòng)力學(xué)障礙以及凝血或抗凝因子的定性和定量變化［21］。ApoA-Ⅰ可抑制氧化低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)與B族Ⅰ型清道夫受體結(jié)合而促進(jìn)一氧化氮合酶合成，使一氧化氮生成增加，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓作用［22］。一項(xiàng)測(cè)定急性心肌梗死患者和健康人群中血漿氧化修飾HDL和甘氨酸化ApoA-Ⅰ水平的研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者中甘氨酸化ApoA-Ⅰ失去了動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，并可能促進(jìn)血栓形成［23］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣也表明，ApoA-Ⅰ具有抗血栓作用［24］。ApoA-Ⅰ的抗血栓作用已在人體及動(dòng)物試驗(yàn)中被證實(shí)，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.2 抗氧化應(yīng)激和抗炎

1.2.1 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是一種早期動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可介導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)膜中具有促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化作用的氧化LDL的形成［25］。HDL3可有效保護(hù)體內(nèi)LDL免受動(dòng)脈內(nèi)膜自由基的氧化損傷，從而抑制促炎性氧化脂質(zhì)的生成，其中ApoA-Ⅰ起關(guān)鍵作用［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ApoA-Ⅰ可抑制LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（lipid hydroperoxide，LOOH）的形成和單核細(xì)胞趨化因子的釋放［26］。研究顯示，輸注ApoA-Ⅰ和磷脂后，LDL誘導(dǎo)LOOH形成的能力也有所降低［26］。ApoA-Ⅰ通過(guò)直接減少LOOH，將LDL相關(guān)LOOH還原為非活性LOOH，從而終止脂質(zhì)過(guò)氧化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，這可能是其抗氧化應(yīng)激的主要機(jī)制［27］。

1.2.2 抗炎

巨噬細(xì)胞可以分泌促炎遞質(zhì)（如趨化因子、細(xì)胞因子、活性氧和氮物種）和基質(zhì)降解蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡（如壞死），巨噬細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素［28］。趨化因子是炎癥反應(yīng)過(guò)程的關(guān)鍵遞質(zhì)，而ApoA-Ⅰ可以抑制如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌趨化因子，誘導(dǎo)前列腺素E2和白介素10等抗炎遞質(zhì)的合成［29］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ApoA-Ⅰ可降低CC類(lèi)趨化因子受體2（CC-chemokine receptor 2，CCR2）和CX3C趨化因子受體1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）等趨化因子的表達(dá)［30］。ApoA-Ⅰ還可通過(guò)抑制樹(shù)突細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的激活而減少炎癥因子（如白介素12p70、γ-干擾素）的產(chǎn)生［31］。

1.3 抗老化

老化在細(xì)胞水平上是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括細(xì)胞周期停滯、形態(tài)重塑、染色質(zhì)沉默以及代謝變化［32］。有研究者在動(dòng)脈粥樣硬化病變中觀察到了細(xì)胞老化樣變化［33］，而年齡增長(zhǎng)為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［34］。ApoA-Ⅰ不僅可通過(guò)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，還可能通過(guò)直接干擾衰老信號(hào)或存活因子而實(shí)現(xiàn)抗老化作用。研究發(fā)現(xiàn)，果糖介導(dǎo)的ApoA-Ⅰ糖基化由于缺乏抗氧化活性，表現(xiàn)出嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)修飾和抗老化等功能喪失，進(jìn)而加速細(xì)胞老化［12］。目前ApoA-Ⅰ的抗老化機(jī)制多基于細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型［35］，尚缺乏人體研究證據(jù)。

1.4 抗肺纖維化

ApoA-Ⅰ可抑制肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的積聚和遷移［36］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）可誘導(dǎo)肺組織間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外膠原的沉積，而炎癥細(xì)胞數(shù)量或活性的降低可能是矽肺模型小鼠TGF-β1水平降低的原因［36］。蛋白質(zhì)組學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者支氣管肺泡灌洗液ApoA-Ⅰ水平降低，且ApoA-Ⅰ水平與泡沫巨噬細(xì)胞的百分比以及肺纖維化評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，首次提出了ApoA-Ⅰ水平降低可能是特發(fā)性肺纖維化的一個(gè)發(fā)病機(jī)制［13］，這一結(jié)論和后來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致［37］。上述結(jié)論基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出，確切機(jī)制仍有待研究。

1.5 抗淀粉樣變性

淀粉樣變性是一組罕見(jiàn)病，以無(wú)功能的淀粉樣纖維沉積為特征，可導(dǎo)致進(jìn)行性器官功能障礙［38］。載脂蛋白A-Ⅱ淀粉樣變性疾?。╝polipoprotein A-Ⅱ deposits as amyloid fibrils，AApoA-Ⅱ）小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ApoA1缺失會(huì)促進(jìn)AApoA-Ⅱ的淀粉樣變惡化，尤其在心臟方面［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，APP/PS1DeltaE9與ApoA1-/-雜交小鼠的皮質(zhì)和海馬血管中沉積的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）增加［39］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ApoA-Ⅰ可以結(jié)合Aβ，降低Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并減弱Aβ在腦血管壁上的沉積［39］。目前關(guān)于ApoA-Ⅰ在淀粉樣變性疾病中的研究較少，但現(xiàn)有研究表明，升高ApoA-Ⅰ水平可能是治療淀粉樣變性疾病的潛在手段。

1.6 抑制腫瘤生成

研究表明，ApoA-Ⅰ水平在多種腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中有不同程度的變化，提示ApoA-Ⅰ可能在腫瘤中有一定作用［40］。研究顯示，腹腔注射ApoA-Ⅰ模擬肽可降低胰腺原位癌模型小鼠的腫瘤體積和腫瘤重量，組織石蠟切片HE染色顯示，ApoA-Ⅰ模擬肽抑制了腫瘤組織中的血管生成與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)［41］。臨床研究表明，ApoA-Ⅰ水平升高的腎透明細(xì)胞癌患者生存率更高［42］。在卵巢癌細(xì)胞、結(jié)腸腺癌細(xì)胞研究中也發(fā)現(xiàn)，ApoA-Ⅰ模擬肽可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、存活和遷移［43-44］。這些研究表明，ApoA-Ⅰ的抑制腫瘤生成作用可能有助于更好地預(yù)防和治療腫瘤。

2 ApoA-Ⅱ的功能

ApoA-Ⅱ是HDL中的第二大蛋白質(zhì)，占HDL總含量的15%～20%；ApoA-Ⅱ大多數(shù)存在于HDL中，少量存在于LDL、乳糜微粒中［45］。1990年日本廣島發(fā)現(xiàn)了首個(gè)ApoA2基因缺損家族，但并未發(fā)現(xiàn)其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)疾病，故長(zhǎng)期以來(lái)ApoA-Ⅱ被認(rèn)為無(wú)功能［7］。最新研究結(jié)果表明，ApoA-Ⅱ在脂質(zhì)代謝［46-55］、促氧化應(yīng)激和促炎癥反應(yīng)［56-57］、淀粉樣變性［7，38，58］等方面也具有復(fù)雜而重要的功能。

2.1 脂質(zhì)代謝

2.1.1 維持血漿HDL庫(kù)

研究顯示，ApoA2基因缺損小鼠HDL-C較正常小鼠減少2/3［46］；人ApoA2轉(zhuǎn)基因兔總膽固醇水平明顯升高［47］。然而，一項(xiàng)關(guān)于ApoA2基因缺損家族的研究顯示，ApoA2基因缺損對(duì)HDL-C水平?jīng)]有影響［48］。關(guān)于ApoA-Ⅱ有維持血漿HDL庫(kù)作用的理論來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且ApoA2基因缺損家族罕見(jiàn)，因而人類(lèi)ApoA-Ⅱ與血漿HDL庫(kù)的確切關(guān)系目前尚處于理論階段。

2.1.2 促動(dòng)脈粥樣硬化

1993年發(fā)表在Science上的一項(xiàng)研究表明，過(guò)表達(dá)ApoA-Ⅱ的轉(zhuǎn)基因小鼠血漿三酰甘油和HDL-C水平升高，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的易感性增加［49］。與人ApoA1轉(zhuǎn)基因小鼠相比，人ApoA1/ApoA2雙轉(zhuǎn)基因小鼠接受動(dòng)脈粥樣化飲食后動(dòng)脈粥樣化病變面積增大15倍，提示ApoA-Ⅱ具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用［50］。但該方面研究較少，故尚需要深入探討ApoA-Ⅱ與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

2.1.3 促胰島素抵抗

近年研究表明，ApoA-Ⅱ也參與了胰島素抵抗以及2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展［51］。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，ApoA2基因敲除小鼠胰島素抵抗明顯增強(qiáng)［45］。研究顯示，ApoA2轉(zhuǎn)基因小鼠與正常小鼠空腹血糖水平接近，但ApoA2轉(zhuǎn)基因小鼠血漿胰島素水平升高了2倍，同時(shí)ApoA2轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪量增加、血漿瘦素水平升高［52］。ApoA-Ⅱ的促胰島素抵抗作用以及對(duì)脂肪穩(wěn)態(tài)的影響可能有助于探究糖尿病的發(fā)病機(jī)制，并為糖尿病的治療提供新的思路。

2.1.4 促肥胖

研究顯示，ApoA2轉(zhuǎn)基因小鼠的內(nèi)臟出現(xiàn)肥胖現(xiàn)象［52］。關(guān)于來(lái)自美國(guó)3 462名個(gè)體的臨床研究顯示，飽和脂肪對(duì)BMI和肥胖的影響高度依賴于ApoA2-265TC基因型［53］。其他研究也證實(shí)，ApoA2-265C等位基因的純合個(gè)體與肥胖、內(nèi)臟脂肪組織和BMI增加有關(guān)［54-55］。肥胖是臨床上最常見(jiàn)的疾病之一，ApoA-Ⅱ的促肥胖作用可能會(huì)對(duì)此類(lèi)疾病的治療帶來(lái)新的希望。

2.2 促氧化應(yīng)激和促炎癥反應(yīng)

研究顯示，給予人ApoA2轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)脈粥樣化飲食后其LDL氧化修飾增多［56］。進(jìn)一步研究表明，ApoA-Ⅱ水平升高使對(duì)氧磷酶1和血小板活化因子乙酰水解酶活性降低是轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生過(guò)度氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制［56］。另外，ApoA-Ⅱ可通過(guò)抑制脂多糖結(jié)合蛋白的活性、增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)脂多糖的反應(yīng)而發(fā)揮促炎作用［57］。

2.3 淀粉樣變性

AApoA-Ⅱ是一種由ApoA2基因終止密碼子突變引起的常染色體顯性疾病，在我國(guó)其發(fā)病率為1.6%，其疾病特征是進(jìn)行性腎臟和心臟淀粉樣沉積［58］。小鼠ApoA2基因共有6種基因型（ApoA2a、ApoA2b、ApoA2c、ApoA2d、ApoA2e、ApoA2f），其中ApoA2a基因型和ApoA2c基因型與除骨骼和腦之外的全身臟器的淀粉樣變性有關(guān)［38］。淀粉樣變性隨著細(xì)胞老化逐漸加重，且具備個(gè)體間傳播的特征，接觸外源性AApoA-Ⅱ淀粉樣變性纖維會(huì)加重小鼠的淀粉樣變性［38］。在小鼠中，AApoA-Ⅱ雖與老化關(guān)系不明顯，但其與臟器功能受損程度的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。AApoA-Ⅱ小鼠也成了研究淀粉樣變性傳播、發(fā)病機(jī)制的理想動(dòng)物模型。

3 ApoA-Ⅳ的功能

ApoA-Ⅳ是一種脂質(zhì)結(jié)合蛋白，主要在小腸合成，其主要參與三酰甘油代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化、糖代謝，同時(shí)在抗氧化應(yīng)激和抗炎方面也具有重要作用。

3.1 三酰甘油代謝

脂肪吸收ApoA-Ⅳ后，ApoA-Ⅳ被結(jié)合到富含三酰甘油的乳糜微粒中，進(jìn)而分泌到腸系膜淋巴結(jié)［59］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SREBP-1a（Tg）/ApoA4基因敲除小鼠的ApoA4 mRNA與其肝臟中三酰甘油含量相關(guān)，并可影響肝臟極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的分泌，在肝脂肪變性的情況下，ApoA-Ⅳ缺乏可抑制VLDL介導(dǎo)的肝臟三酰甘油流出［60］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ApoA-Ⅳ過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致乳糜微粒中三酰甘油、膽固醇酯和磷脂的大量分泌，且ApoA-Ⅳ是以劑量依賴的方式促進(jìn)三酰甘油的分泌，導(dǎo)致更大的富含三酰甘油的乳糜微粒形成［61］。ApoA4基因敲除或轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，ApoA-Ⅳ水平變化不會(huì)影響膳食脂質(zhì)吸收，但其功能喪失會(huì)影響乳糜微粒的組裝和代謝，導(dǎo)致乳糜微粒的血漿清除速度減慢［62］。上述數(shù)據(jù)表明，ApoA-Ⅳ可以對(duì)肝臟三酰甘油流出產(chǎn)生影響，但ApoA-Ⅳ在體內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中的具體作用還需要進(jìn)一步研究。

3.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化

研究發(fā)現(xiàn)，低水平ApoA-Ⅳ與冠心病患病率增高相關(guān)［63］。另一項(xiàng)納入181例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低水平ApoA-Ⅳ與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)［64］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得出了類(lèi)似結(jié)論［65］。提示低水平ApoA-Ⅳ與冠心病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度相關(guān)，這為治療冠心病提供了新思路。

3.3 糖代謝

ApoA-Ⅳ缺乏小鼠長(zhǎng)期食用高脂飲食后糖耐量受損，有發(fā)展為糖尿病的趨勢(shì)，而使用外源性ApoA-Ⅳ可恢復(fù)小鼠對(duì)葡萄糖的胰島素分泌反應(yīng)，并改善葡萄糖耐受性［66］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，ApoA-Ⅳ可降低血糖并抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶基因的表達(dá)，從而減少肝臟葡萄糖的生成［8］。人類(lèi)ApoA4基因多態(tài)性的研究表明，ApoA-Ⅳ水平與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)［8］。鑒于ApoA-Ⅳ對(duì)糖尿病具有保護(hù)作用，ApoA-Ⅳ可能成為治療糖尿病的新靶點(diǎn)。

3.4 抗氧化應(yīng)激和抗炎

ApoA-Ⅳ可以抑制LDL的脂蛋白過(guò)氧化，研究表明，從大鼠血漿中分離出來(lái)的ApoA-Ⅳ對(duì)銅離子誘導(dǎo)的LDL的脂質(zhì)過(guò)氧化具有抑制作用［67］。ApoA4基因敲除小鼠在葡聚糖硫酸鈉介導(dǎo)下表現(xiàn)出比野生型小鼠更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，而這種炎癥易感性在導(dǎo)入外源性ApoA4基因后得到扭轉(zhuǎn)［68］。研究顯示，ApoA-Ⅳ在體內(nèi)和體外以劑量和時(shí)間依賴的方式刺激小鼠肝細(xì)胞絲氨酸蛋白酶抑制劑分支A3的基因表達(dá)，從而在急性炎癥中發(fā)揮作用［69］。ApoA-Ⅳ可通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎作用減輕動(dòng)脈粥樣硬化程度［70］，其抗炎特性具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。

4 ApoA-Ⅴ的功能

ApoA-Ⅴ是2001年被發(fā)現(xiàn)的ApoA家族新成員，其由肝臟合成，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ApoA-Ⅴ與三酰甘油代謝、代謝綜合征密切相關(guān)［9］。

4.1 三酰甘油代謝

為明確ApoA-Ⅴ在體內(nèi)的降脂作用，有研究者對(duì)人和小鼠基因組DNA序列進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠比較，ApoA5基因敲除小鼠血漿三酰甘油水平升高4倍，人ApoA5基因過(guò)表達(dá)小鼠血漿三酰甘油水平降低2/3［71］。人類(lèi)的兩項(xiàng)獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)，ApoA5基因多態(tài)性與血漿三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)［72-73］，且不同種族受試者血清三酰甘油水平與ApoA5基因多態(tài)性也有關(guān)聯(lián)，ApoA5-1131T＞C以及c.553G＞T可能是其多態(tài)性位點(diǎn)［71，73］。另外，一項(xiàng)關(guān)于ApoA5 cDNA的腺病毒載體實(shí)驗(yàn)也表明，腺病毒過(guò)表達(dá)對(duì)血脂水平有調(diào)節(jié)作用，可使三酰甘油降低70%［74］。盡管ApoA-Ⅴ能有效降低三酰甘油水平，但其作用機(jī)制仍不清楚，需要更多的研究來(lái)明確。

4.2 代謝綜合征

ApoA5基因多態(tài)性與代謝綜合征密切相關(guān)。2012年的一項(xiàng)薈萃分析討論了ApoA5基因多態(tài)性與代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，ApoA5-1131T＞C多態(tài)性與亞洲人發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但與白種人無(wú)關(guān)［75］。隨后2015年的一項(xiàng)探討ApoA5-1131T＞C多態(tài)性與代謝綜合征關(guān)系的研究表明，ApoA5-1131T＞C TC基因型攜帶者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)比TT基因型攜帶者高，而CC基因型攜帶者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型攜帶者的4.5倍［76］。關(guān)于漢族人群的研究結(jié)果與前2項(xiàng)研究結(jié)果基本相符［77］。關(guān)于ApoA-Ⅴ的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)報(bào)道。因ApoA-Ⅴ是Apo家族的新成員，研究發(fā)現(xiàn)其與三酰甘油代謝、代謝綜合征關(guān)系密切，但其是否還有其他復(fù)雜功能尚有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，ApoA在脂質(zhì)代謝和動(dòng)脈粥樣硬化中的作用重要且復(fù)雜，但在ApoA1、ApoA2基因缺損家族中并未發(fā)現(xiàn)其有動(dòng)脈粥樣硬化病變，提示ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ的功能還需進(jìn)一步探索。此外，ApoA-Ⅰ在氧化應(yīng)激和炎癥調(diào)節(jié)、老化、淀粉樣變性、肺纖維化、腫瘤等方面的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)；ApoA-Ⅱ雖長(zhǎng)期被認(rèn)為無(wú)功能，但隨著研究的深入，越來(lái)越多的功能將逐漸被發(fā)現(xiàn)；ApoA-Ⅳ和ApoA-Ⅴ在脂質(zhì)代謝、糖代謝、動(dòng)脈粥樣硬化中有一定功能，而其他潛在功能仍有待探討。

作者貢獻(xiàn)：李娜進(jìn)行文章的撰寫(xiě)與修訂；王林霞、武冬民進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；王耀勇負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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