氨基末端腦鈉肽前體、降鈣素原及干擾素調(diào)節(jié)因子4水平變化與膿毒癥患兒病情、預(yù)后的關(guān)系研究

蔡翠仙

陽江市人民醫(yī)院兒科，廣東 陽江 529500

膿毒癥是一種由生物入侵導(dǎo)致機(jī)體感染引起的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，在臨床中較為常見，其主要發(fā)病機(jī)制是化膿性細(xì)菌入侵血流，并且大量繁殖，通過血液擴(kuò)散到宿主的其他器官或組織，進(jìn)而產(chǎn)生新的化膿性病灶［1］。有流行病學(xué)數(shù)據(jù)［2-3］顯示，膿毒癥是所有致人類死亡原因前1/10，具有發(fā)病率高、病情兇險(xiǎn)、病死率高等特點(diǎn)，而兒童因年齡小，身體抵抗力差、自身免疫系統(tǒng)尚未完善等，成為膿毒癥死亡的高危人群，尤其是膿毒癥的危重患兒，因缺乏早期診斷的特異性指標(biāo)，導(dǎo)致病情復(fù)雜，治療困難且病死率高，且故早期診斷、評(píng)估患兒膿毒癥病情嚴(yán)重程度及早進(jìn)行治療干預(yù)對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后尤其重要。革蘭陰性菌和炎性因子釋放的內(nèi)毒素可致患者心室擴(kuò)張和心肌抑制，而在嚴(yán)重膿毒癥早期通常會(huì)發(fā)生無臨床表現(xiàn)的心肌損害，若病情持續(xù)進(jìn)展還將發(fā)生多器官功能衰竭甚至休克。氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）屬于一種直鏈多肽，為心肌細(xì)胞合成的一類生物活性物質(zhì)，與機(jī)體心功能關(guān)系密切，有研究證實(shí)NT-proBNP 與膿毒癥休的發(fā)生密切相關(guān)，并可以將其作為心力衰竭診斷以及心功能檢測(cè)的特異性標(biāo)記物［4］。此外炎性因子如降鈣素原（PCT）、干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）等可啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)綜合征，細(xì)胞因子的釋放呈現(xiàn)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，組成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在膿毒癥等感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中亦具有重要意義。當(dāng)體內(nèi)促炎癥因子過高時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征失控，一些遠(yuǎn)離感染灶的重要器官內(nèi)可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致相應(yīng)組織、器官呈現(xiàn)功能衰竭或損傷，因此，評(píng)估患者體內(nèi)炎癥因子的水平對(duì)評(píng)估患者病情有重要的參考價(jià)值［5］。本研究主要分析NT-proBNP、PCT 及IRF4水平變化與膿毒癥患兒病情、預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床提供診斷及治療的依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年2 月—2020 年6 月陽江市人民醫(yī)院收治的108 例患兒膿毒癥患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）年齡＜13 歲，且無意識(shí)障礙；（3）臨床資料完整，無缺損或丟失；（4）未合并其他惡性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不配合檢查，中途退出；（2）近期存在免疫抑制劑使用史；（3）癡呆、癲癇等特殊人群。選取108 例作為研究組，男57 例，女51 例，年齡1個(gè)月～13歲，平均年齡為（7.24±1.63）歲。另選取同期在醫(yī)院接受健康體檢的58 例健康兒童設(shè)為對(duì)照組，男31例，女27 例，年齡2 個(gè)月～12 歲，平均年齡為（7.34±1.03）歲。兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清因子檢測(cè) 對(duì)兩組患兒抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，抽取上清液置于-80 ℃低溫保存，NT-proBNP、PCT 及IRF4 均采用酶聯(lián)熒光分析法檢測(cè)。具體操作方法依照說明書執(zhí)行。

1.2.2 膿毒癥病情評(píng)估 將膿毒血癥依據(jù)病情嚴(yán)重程度分為膿毒癥休克、嚴(yán)重膿毒癥、一般膿毒癥，至少1 個(gè)器官功能衰竭合并膿毒癥示為嚴(yán)重膿毒癥，在充分液體復(fù)蘇后仍處于低灌注狀態(tài)示為膿毒癥休克。

1.2.3 預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)后良好：身體器官功能恢復(fù)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，感染癥狀改善或消失。預(yù)后不良：多器官衰竭，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，癥狀無改善或加重，死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

（1） 比較兩組患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平；（2）分析不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平；（3）進(jìn)行為期1 個(gè)月的電話隨訪，根據(jù)患兒預(yù)后情況分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，對(duì)比兩組患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平；（4） 繪制患 兒 工作特征曲線（ROC）分析預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況

研究組患兒NT-proBNP、PCT 水平較對(duì)照組高，IRF4水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別研究組（n=108）對(duì)照組（n=58）t值P值NT-proBNP（μg/L）0.63±0.07 0.36±0.04 27.073＜0.001 PCT（μg/L）12.46±5.31 8.52±4.81 4.707＜0.001 IRF4（ng/mL）5.28±0.11 7.51±0.12 120.612＜0.001

2.2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平情況

隨著膿毒癥患兒病情進(jìn)展，NT-proBNP、PCT 水平逐漸上升，IRF4水平逐漸降低，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別一般膿毒癥組（n=39）嚴(yán)重膿毒癥組（n=36）膿毒癥休克組（n=33）F值P值NT-proBNP（μg/L）0.76±0.78 1.02±0.13 1.45±0.17 58.84＜0.001 PCT（μg/L）11.14±4.02 14.53±6.21 18.29±8.33 21.92＜0.001 IRF4（ng/mL）6.11±0.09 4.78±0.10 3.01±0.06 15 782.80＜0.001

2.3 不同預(yù)后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況

在108 例膿毒癥患兒中，預(yù)后良好的患兒86 例（79.63%），預(yù)后不良的患兒22 例（20.37%）。預(yù)后良好組NT-proBNP、PCT 水平明顯低于預(yù)后不良組，IRF4 水平顯著高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 不同預(yù)后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表3 不同預(yù)后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別預(yù)后良好組（n=86）預(yù)后不良組（n=22）t值P值NT-proBNP（μg/L）0.87±0.11 1.16±0.14 10.414＜0.001 PCT（μg/L）9.39±3.02 14.81±7.22 5.401＜0.001 IRF4（ng/mL）6.89±0.12 3.54±0.07 125.322＜0.001

2.4 NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平對(duì)小兒膿毒癥死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

預(yù)后死亡16 例，ROC 結(jié)果顯示，聯(lián)合（NT-proBNP+PCT+IRF4）檢測(cè)的AUC 為0.899，明顯高于NT-proBNP 檢測(cè)的0.804、PCT檢測(cè)的0.668、IRF4檢測(cè)的0.654。

3 討論

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染性因素的反應(yīng)，同時(shí)也是臨床兒科較為嚴(yán)重的疾病，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因。NT-proBNP 是臨床用于評(píng)估心力衰竭、心功能的一種具有較高的特異性因子。邢靜等［7］研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是評(píng)估膿毒癥患兒急性腎損傷程度的指標(biāo)之一。同時(shí)NT-proBNP 對(duì)機(jī)體因細(xì)菌感染所致的膿毒血癥具有較準(zhǔn)確的特異性及敏感性，并與感染呈正相關(guān)關(guān)系。曾有李遠(yuǎn)華等［8］通過比較分析膿毒癥休克、嚴(yán)重膿毒癥及一般膿毒癥患者血漿中NT-proBNP 表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)：患者血漿NT-proBNP 表達(dá)水平與APACHE II 評(píng)分呈正相關(guān)，即膿毒癥病情愈嚴(yán)重，血漿NT-proBNP表達(dá)水平越高，由此證實(shí)：膿毒癥患者病情與NT-proBNP血漿中含量有密切關(guān)系，可為評(píng)估膿毒癥疾病進(jìn)展的有效指標(biāo)之一。IRF4 是目前發(fā)現(xiàn)的IRF家族中的0 成員之一（IRF1-IRF9），作為一個(gè)非特異的轉(zhuǎn)錄因子，參與了多種細(xì)胞的分化發(fā)育調(diào)節(jié)。曾有相關(guān)文獻(xiàn)［9］報(bào)道，IRF4可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌及輔助T細(xì)胞增殖分化、發(fā)育等過程，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及免疫紊亂。目前關(guān)于NT-proBNP、PCT及IRF4與小兒膿毒癥病情、預(yù)后的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，研究組膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 水平更高，IRF4 水平更低，與既往報(bào)道［10］結(jié)果相符，表明在膿毒癥患兒中，NT-proB NP、PCT水平呈升高趨勢(shì)，而IRF4 呈下降趨勢(shì)。NT-proBNP 主要由心室肌細(xì)胞合成與分泌，膿毒癥患兒發(fā)病后，在心腔充盈增大心室肌細(xì)胞被牽拉時(shí)NT-proBNP 的合成增多，表達(dá)水平上升；PCT 是一種無激素活性糖蛋白，是降鈣素前肽，具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，而炎癥反應(yīng)與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)，將其應(yīng)用于本病的診斷和治療中，能獲取較理想的效果［17］。IRF4作為一種免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，能通過參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌以及輔助性T 細(xì)胞增殖分化、發(fā)育等生物過程，矯正機(jī)體的免疫紊亂，抑制炎性反應(yīng)，屬于抗炎因子的一種，分泌不多，因此，在膿毒癥患兒早期能夠檢測(cè)出IRF4 水平降低，PCT水平升高。

進(jìn)一步比較不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP、PCT 水平隨患兒病情加重而明顯升高，IRF4 水平則逐漸下降，這提示NT-proBNP、PCT 及IRF4 與膿毒癥關(guān)系密切，在評(píng)估病情嚴(yán)重程度上具有一定價(jià)值。鄭燕冰等［11］報(bào)道指出，病情越嚴(yán)重、預(yù)后越差的膿毒癥患兒，NT-proBNP 更高，此現(xiàn)象可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。機(jī)體在受細(xì)菌、病毒等感染后，會(huì)產(chǎn)生一定炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，如PCT；而IRF4可通過抑制Toll 樣受體（TLRs）2、TLR4 及TLR9 間接降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平，因而NT-proBNP、PCT 及IRF4水平對(duì)判斷膿毒癥患兒病情可能存在較為重要的參考價(jià)值［20］。比較不同預(yù)后患兒發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組NT-proBNP、PCT 水平更低，IRF4 水平更高。ROC 曲線分析示，NT-proBNP、PCT 及IRF4，與楊寧等［18］報(bào)道結(jié)果相似，均在預(yù)后評(píng)估方面具有較高價(jià)值。但本次研究發(fā)現(xiàn)，將上述因子聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行膿毒癥患兒的預(yù)后評(píng)估及診斷，其價(jià)值最佳，能顯著提高整體療效。

綜上所述，膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 呈高表達(dá)，IRF4 呈低表達(dá)，其可能與膿毒癥患兒預(yù)后、病情密切相關(guān)，對(duì)上述因子水平進(jìn)行檢測(cè)有助于評(píng)估患兒預(yù)后。