唾液腺超聲在干燥綜合征診斷和病情評(píng)估中的應(yīng)用

史中昊,董曉燕,侯佳奇,薛 鸞*

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,上海 200437;2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院超聲影像科;*通訊作者,E-mail：xelco@163.com)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome,pSS)是一種以淋巴細(xì)胞異?；罨癁樘卣鞯某Ｒ娮陨砻庖咝约膊?主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺[1],我國的患病率為0.33%～0.77%[2]。由于唾液腺存在免疫介導(dǎo)的進(jìn)行性損傷,口干燥癥是干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)患者最常見的臨床表現(xiàn)。唾液腺超聲(salivary gland ultrasonography,SGUS)是一種非侵入性的成像技術(shù),具有直觀、價(jià)格低廉、患者耐受度高、易于操作、可重復(fù)性強(qiáng)、無放射性等優(yōu)勢(shì)[3]。近年來SGUS在SS診斷、病情及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用受到重視。腺體邊界可見度、實(shí)質(zhì)不均勻性、低回聲區(qū)、高回聲帶、腺體大小等參數(shù)與SS病情存在相關(guān)性[4]。其中腺體內(nèi)實(shí)質(zhì)回聲不均(parenchymal inhomogeneity,PIH)是SS特異性病理表現(xiàn)[5]。既往有多個(gè)依據(jù)上述參數(shù)而定的評(píng)分系統(tǒng)[3],但由于缺乏統(tǒng)一性和可靠性,限制了SGUS在SS的診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用。2019年風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)結(jié)果測量工作組(outcome measures in rheumatology clinical trial,OMERACT)已就SGUS基本病變定義和新型四級(jí)半定量評(píng)分系統(tǒng)達(dá)成國際專家共識(shí)[6]。該評(píng)分系統(tǒng)已被證明具有良好的觀察者內(nèi)信度及觀察者間信度[7]。隨著分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一,SGUS在SS診斷、病情及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用受到重視。本文將對(duì)SGUS在SS診斷和病情評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 SS患者唾液腺超聲特征

大唾液腺的超聲檢查主要針對(duì)腮腺和頜下腺,包括縱向和橫向的腺體評(píng)估,以低頻探頭掃描整個(gè)腺體。正常的唾液腺實(shí)質(zhì)呈均勻性,超聲表現(xiàn)與甲狀腺實(shí)質(zhì)相當(dāng),與周圍組織邊界清[8]。SS患者異常唾液腺在超聲主要表現(xiàn)為不均勻的低回聲[9]。涎腺結(jié)構(gòu)的改變可能與活動(dòng)性炎癥(免疫細(xì)胞的浸潤)以及慢性損傷(纖維化和脂肪堆積、腺泡和導(dǎo)管實(shí)質(zhì)丟失)相關(guān)[10]。

盡管存在不同的評(píng)分系統(tǒng),但幾乎所有相關(guān)的研究都強(qiáng)調(diào)PIH是區(qū)分SS與其他唾液腺疾病及結(jié)締組織病的最重要特征[11]。早期研究通過造影表明低回聲區(qū)主要是擴(kuò)大的腺小葉,伴隨淋巴細(xì)胞浸潤并取代了原有的腺體結(jié)構(gòu)[12]。因此,低回聲區(qū)被認(rèn)為是涎腺炎的早期表現(xiàn),伴隨持續(xù)炎癥和疾病活動(dòng)[13]。高回聲帶則被認(rèn)為可能與長病程相關(guān),是纖維脂肪變性的結(jié)果,提示存在長期涎腺炎[14]。截止目前PIH形成的病理基礎(chǔ)仍有待進(jìn)一步明確[15]。唾液腺大小在SS的不同階段可能存在變化(疾病早期腺體腫脹,晚期腺體萎縮),但研究表明SS組、非SS組及健康對(duì)照組之間,腮腺及頜下腺大小無顯著差異。同時(shí)由于缺乏參考區(qū)間、基線測量,且難以在單個(gè)圖像幀中完全捕獲整個(gè)腺體,目前腺體大小與病情關(guān)聯(lián)性不大[16]。

2 SGUS在SS診斷中的應(yīng)用

2019年OMERACT超聲工作組開發(fā)并驗(yàn)證了針對(duì)大唾液腺的四級(jí)半定量評(píng)分系統(tǒng),評(píng)分系統(tǒng)將病變分為0～3級(jí)：0級(jí)為正常實(shí)質(zhì);1級(jí)呈輕度不均勻,無低回聲區(qū)和高回聲帶;2級(jí)呈中度不均勻性伴低回聲區(qū);3級(jí)呈嚴(yán)重不均勻性,低回聲區(qū)彌漫性占據(jù)整個(gè)腺體[6]。OMERACT評(píng)分已被證明可以提高SS診斷的特異性,未來可能成為美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)與歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)制定的SS分類標(biāo)準(zhǔn)的一部分[17],具有取代眼表染色評(píng)分、施默試驗(yàn)或非刺激唾液流率(unstimulated whole salivary flow rate,UWSFR)等次要項(xiàng)目(即權(quán)重為1分)的潛力[18]。將病理性SGUS(即>1級(jí))作為次要項(xiàng)目加入2016分類標(biāo)準(zhǔn)時(shí),曲線下面積(area under the curve,AUC)值由0.956(0.937～0.975)上升至0.968(0.953～0.983)[19],敏感性提高的同時(shí)特異性幾乎不變[20]。

一項(xiàng)基于54項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述和meta分析顯示,SGUS診斷pSS的綜合敏感性為80%,綜合特異性為90%[21]。此外SS患者的腮腺、頜下腺超聲評(píng)分及大唾液腺總評(píng)分明顯高于其他結(jié)締組織病患者[22]。未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UTCD)伴干燥癥患者的超聲異常率僅13%(7/54),而SS患者為65%(36/55),且SS患者SGUS評(píng)分中位數(shù)顯著高于UCTD組[23]。在區(qū)分SS與UTCD伴干燥癥時(shí)具有良好敏感性和高特異性,觀察者間Kappa系數(shù)范圍為0.61～0.70[24]。

2.1 SGUS異常與腺體分泌功能減退的相關(guān)性

唾液腺分泌功能障礙是pSS的重要臨床表現(xiàn),對(duì)唾液腺分泌功能的評(píng)估是診斷pSS必要的環(huán)節(jié)之一。在2002年歐美專家共識(shí)組的SS分類標(biāo)準(zhǔn)中,評(píng)估腺體分泌功能的檢查包括UWSFR降低、腮腺造影異?；蛲僖汉怂仫@像異常。腮腺唾液造影依賴于操作者經(jīng)驗(yàn),操作難度高且檢查本身易損傷腺體;唾液核素顯像特異性較低,且存在輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)[25]。因此2012年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)和2016年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)均排除了唾液造影和唾液核素檢查。目前腺體分泌功能的評(píng)估主要依據(jù)UWSFR,然而其在診斷pSS方面的敏感性較低[26],同時(shí)測定結(jié)果易受到如年齡、晝夜節(jié)律、室溫、藥物等多因素影響,重測信度較弱[27]。在UWSFR采集過程中患者被要求不能咀嚼、吞咽、說話或飲水,該過程持續(xù)15 min,隨后將所有唾液吐入燒杯中[26]。部分患者因唾液分泌功能極度低下,存在測量過程中無法全程配合或唾液獲取困難等情況[28]。因此,單獨(dú)使用UWSFR監(jiān)測腺體功能具有一定局限性。

SGUS主要被用來評(píng)估腮腺和頜下腺的受累情況。在SS唾液腺功能的評(píng)估中,唾液流率測定和SGUS實(shí)現(xiàn)了腺體分泌功能和腺體結(jié)構(gòu)變化的量化,在唾液腺受損的評(píng)估中具有互補(bǔ)性。當(dāng)以PIH為主要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)時(shí),大唾液腺的SGUS高評(píng)分與唾液流率減少、主觀口干程度顯著相關(guān)[29]。唾液流率與OMERACT評(píng)分的相關(guān)性為中到高,與UWSFR呈中度相關(guān)(腮腺r=0.47,頜下腺r=0.47,總分r=0.50);與全刺激唾液流率(stimulated whole salivary flow rate,SWSF)高度相關(guān)(頜下腺r=0.6,總分r=0.67)。當(dāng)4個(gè)腺體以總分10為臨界值,預(yù)測SWSF陽性的AUC值最佳為0.856,敏感性為73.3%,特異性為97.8%[30]。OMERACT總評(píng)分可顯著區(qū)分患者是否存在唾液功能減退[31],在評(píng)估唾液腺功能方面具有良好的有效性。

在長期隨訪研究中,同樣觀察到SGUS與腺體功能存在相關(guān)性。SS進(jìn)展較為緩慢,患者唾液腺分泌功能并沒有隨病程加重,唾液分泌功能雖然存在異常但趨向穩(wěn)定[32]。SGUS的形態(tài)學(xué)變化規(guī)律與腺體分泌功能的變化一致,在癥狀出現(xiàn)后的2年、5年、5～10年和10年以上的SGUS評(píng)分之間無明顯差異性[33,34]。

此外SS患者腮腺及頜下累及順序與超聲下改變存在一致性。雙側(cè)頜下腺的超聲分級(jí)高于腮腺,嚴(yán)重程度更高[35]。98%(50/51)的患者存在頜下腺的病變,僅一名患者腮腺病變較頜下腺更嚴(yán)重,提示頜下腺的嚴(yán)重病變比腮腺更常見,且病變時(shí)間可能早于腮腺。早期SS患者的下頜腺唾液流率下降更為明顯,隨著病情的進(jìn)展,頜下腺和腮腺分泌功能均降至較低水平[36]。因此,通過SGUS評(píng)估不同大唾液腺的損傷情況,可能在判斷疾病病程中具有潛力。

2.2 SGUS與唇腺活檢結(jié)果的相關(guān)性

唇腺活檢(labial salivary gland biopsy,LSGB)在pSS患者診斷中具有重要地位,尤其在抗SSA抗體陰性的情況下[37,38]。SGUS對(duì)于LSGB具有一定預(yù)測性,正常SGUS與LSGB陰性具有中到高相關(guān)性,病理性SGUS與LSGB陽性及病灶評(píng)分均呈中度相關(guān)[39],SGUS評(píng)分陽性與病灶評(píng)分陽性之間的符合率為83%[40]。Al Tabaa等[40]認(rèn)為雖然SGUS陰性不能排除活檢陽性,但如果僅出于診斷需要在血清陰性及無病理性SGUS的患者不推薦進(jìn)行LSGB。該研究中OMERACT分級(jí)>1,對(duì)于SS診斷敏感度為57%,特異性為92%,陽性預(yù)測值為72%,陰性預(yù)測值為82%。而在抗SSA陰性患者中同樣具有高特異性,且呈現(xiàn)出更好的陰性預(yù)測值(特異性為91%,陰性預(yù)測值為92%),OMERACT評(píng)分與病灶指數(shù)的相關(guān)性相當(dāng)好(r=0.532)。因此避免對(duì)有干燥癥狀但抗SSA抗體及SGUS結(jié)果陰性的患者進(jìn)行LSGB具有一定可行性,因?yàn)樵擃惢颊咭驗(yàn)長SGB陽性而最終診斷為SS的可能性非常低,更推薦在沒有LSGB的情況下進(jìn)行隨訪。雖然該建議可能避免2/3的患者進(jìn)行LSGB,但這種方法在實(shí)際臨床診斷中的可行性還需要進(jìn)一步研究。

3 SGUS在SS預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

目前SGUS與pSS患者臨床病情評(píng)估關(guān)聯(lián)是另一研究重點(diǎn)。SGUS評(píng)分與類風(fēng)濕因子、較高的免疫球蛋白和γ球蛋白水平、SS疾病活動(dòng)指數(shù)、血沉呈正相關(guān)[41,42]。相較于僅存在腺體功能障礙的pSS患者,合并全身臟器并發(fā)癥的SS患者SGUS評(píng)分異常的發(fā)生率明顯增高[43]。LSGB中存在異位生發(fā)中心(germinal centers,GCs)的患者更常出現(xiàn)大唾液腺病理改變及SGUS高評(píng)分,而在腮腺活檢中存在淋巴上皮病變和GCs的患者腮腺超聲評(píng)分明顯更高[44]。高病灶指數(shù)及GCs的形成已被證明是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)發(fā)生的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測因子[45,46]。

pSS淋巴瘤患者的腺體形態(tài)更不均勻,OMERACT評(píng)分更高[47]。最近一項(xiàng)涉及97例(包括39例pSS,22例繼發(fā)SS以及36例健康對(duì)照)研究對(duì)象的多中心前瞻性研究中,提示SGUS3級(jí)與冷球蛋白血癥(淋巴瘤的危險(xiǎn)因素)或淋巴瘤方面具有相關(guān)性[48]。病理性SGUS與冷球蛋白血癥相關(guān),其OR值為44.0(3.26～583)(P<0.001)[48]。在所有淋巴瘤或冷球蛋白血癥患者中,SGUS均為3級(jí)。此外腮腺腫脹是淋巴瘤的另一主要危險(xiǎn)因素或非常早期的預(yù)測因子[49],SGUS可用于隨訪腮腺腫脹的pSS患者[50]。SGUS還可用于檢測和指導(dǎo)涎腺淋巴瘤的診斷活檢[51],對(duì)于明確診斷具有重要意義。

4 SGUS在藥物療效評(píng)估中的應(yīng)用

目前針對(duì)pSS腺體干燥的藥物仍舊缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[52]。為解決當(dāng)前治療中的評(píng)估問題,新的復(fù)合應(yīng)答指數(shù)STAR[53](Sj?gren’s tool for assessing response)和復(fù)合終點(diǎn)CRESS[54](composite of relevant endpoints for Sj?gren’s syndrome)被開發(fā),除系統(tǒng)活動(dòng)外,唾液腺功能、患者報(bào)告結(jié)果、淚腺功能及生物學(xué)參數(shù)成為了五大核心評(píng)估項(xiàng)目。而在唾液腺功能評(píng)估中,SGUS與UWSFR共同成為了重要的評(píng)估指標(biāo),治療后SGUS與UWSFR較基線增加改善25%,提示藥物對(duì)腺體分泌障礙有效[52,53]。

現(xiàn)階段在治療策略中最廣泛研究的是B細(xì)胞耗竭療法,抗CD20抗體利妥昔單抗(Rituximab,RTX)具有良好的安全性,可導(dǎo)致血液和唾液腺中的B細(xì)胞迅速耗盡[55]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的RTX安慰劑對(duì)照研究中,50%接受RTX治療的患者中,存在腮腺實(shí)質(zhì)回聲結(jié)構(gòu)改善,而安慰劑組則為7%(P=0.03)。盡管差異不顯著(RTX 36%vs安慰劑7%,P=0.16),頜下腺的回聲結(jié)構(gòu)也有較大比例的改善[56]。與安慰劑組相比,Ianalumab(一種抗BAFF受體的人IgG1/κ單抗)治療組唾液腺厚度和組織炎癥的數(shù)值改善。在持續(xù)治療的第6周、第12周和第24周接受SGUS評(píng)估,發(fā)現(xiàn)存在微血管血流減少和腺體硬度改善的趨勢(shì)(腫脹的腺體組織灌注量減少,繼發(fā)炎癥減輕)[57]。治療后SGUS表現(xiàn)的改善提示pSS患者的唾液腺結(jié)構(gòu)異?？赡芘c炎癥相關(guān),尤其與B細(xì)胞異常激活有關(guān),B細(xì)胞抑制可能對(duì)逆轉(zhuǎn)唾液腺異常有效。同時(shí)唾液腺在治療后的改善跡象可以通過SGUS在多個(gè)時(shí)間段進(jìn)行評(píng)估,未來SGUS具有作為療效生物標(biāo)記物的良好潛力。隨著STAR成為新的主要臨床終點(diǎn),SGUS在評(píng)估藥物療效中的作用將受到進(jìn)一步重視。

5 小結(jié)與展望

1992年De Vita等[5]首次通過超聲發(fā)現(xiàn)pSS患者大唾液腺存在特異性表現(xiàn),并依據(jù)PIH提出SGUS評(píng)分。但是,近30年來關(guān)于異常SGUS的定義和評(píng)分缺乏共識(shí),限制了其在pSS診斷和監(jiān)測中的應(yīng)用。2019年OMERACT小組在3輪德爾菲過程之后,制定了關(guān)于SGUS的四級(jí)半定量專家共識(shí)。隨著標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一,SGUS的重要性在未來可能會(huì)增加。目前針對(duì)SGUS在診斷方面的效能已被深入研究,可能會(huì)在未來成為分類標(biāo)準(zhǔn)的一部分。SGUS在監(jiān)測疾病活動(dòng)、評(píng)估腺體損害、預(yù)測不良預(yù)后和藥物療效似乎也具有潛力,盡管在監(jiān)測領(lǐng)域的潛在用途需要進(jìn)一步研究。除此之外,與人工智能(artificial intelligence,AI)相結(jié)合成為了SGUS另一研究熱點(diǎn)?；贏I或計(jì)算機(jī)化深度學(xué)習(xí)的SGUS評(píng)分系統(tǒng)可能預(yù)示著減少篩查時(shí)間和對(duì)人類專家的依賴[58]。通過算法輔助SGUS,超聲檢查的一個(gè)核心問題,即可靠性可能會(huì)被進(jìn)一步改善,從而為臨床實(shí)踐和藥物研究提供更好的支持。雖然關(guān)于SGUS在pSS中的運(yùn)用仍有待進(jìn)一步探索,但截止目前的研究表明SGUS在未來將成為pSS的重要臨床工具。