基于微流控技術(shù)的肺芯片體外模型構(gòu)建的研究進展

潘博鳳,羅子純,師 菁,龐 龍

(1西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院,西安 710021;2西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部人體解剖學(xué)教研室,西安 710021;*通訊作者,E-mail：panglong_1986@163.com)

微流控技術(shù)是一種精確控制和操控微尺度流體,以在微納米尺度空間中對流體進行操控為主要特征的生物技術(shù)[1,2],微流控芯片(microfluidic chip)可以構(gòu)建各種微環(huán)境,實現(xiàn)多種細胞間共同培養(yǎng),為細胞生長提供一種與人體高度近似的環(huán)境[3,4],如肺芯片[5,6]、血管芯片[7]、腸芯片[8]、肝芯片[9]、肌肉芯片[10]等。芯片上的器官(organs-on-a-chip,OOC)是指使用3D培養(yǎng)技術(shù)對干細胞進行分化誘導(dǎo)進而形成類似于目標器官或組織的技術(shù)[11],相比于廣泛使用的Transwell方法[12],它不需要使用專門設(shè)計的流動腔來模擬流體剪切力等生理特征,可以取代動物實驗?zāi)Ｐ?降低藥物開發(fā)成本,為藥物遞送和毒性篩選提供更好的平臺[13]。

肺器官作為氣體交換的工具,含有肺內(nèi)支氣管的各級分支及其終末的大量肺泡,其中I型肺泡細胞與表面活性物質(zhì)層、毛細血管基膜和內(nèi)皮細胞等構(gòu)成氣血屏障[14],是肺泡與血液之間進行氣體交換所通過的結(jié)構(gòu)。肺部疾病如肺纖維化或肺水腫[15,16],會致氣血屏障加厚,造成肺氣體交換功能障礙。目前,人們常采用人肺泡上皮細胞(human pulmonary alveolar epithelial cells,HPAEpiC)、基底膜和人肺微血管內(nèi)皮細胞(human pulmonary microvascular endothelial cells,HPMEC)來構(gòu)建氣血屏障,以展開對肺結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究。

肺芯片(lung-on-a-chip, LOC)可以通過與細胞生物學(xué)、生物材料學(xué)和工程學(xué)等多種方法相結(jié)合,用于模擬肺的主要結(jié)構(gòu)和功能特征,進而再現(xiàn)人肺泡-毛細血管界面的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)、功能和機械性質(zhì),具有試劑成本低、微環(huán)境可控的優(yōu)點[17],LOC成為了呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生機制研究和相關(guān)藥物研發(fā)的有力工具,被廣泛應(yīng)用于哮喘、肺結(jié)核、肺炎等疾病的研究[18,19]。本文將基于微流控技術(shù)的LOC體外模型分為2D型和3D型兩種。與2D不同的是,基于微流控芯片的3D體外肺模型中多孔膜變成了細胞外基質(zhì)或水凝膠構(gòu)成的基底膜,以使器官芯片中的細胞生長更接近于體內(nèi)微環(huán)境(見圖1)。本文從肺器官芯片模型的構(gòu)建及應(yīng)用角度出發(fā)對近年來基于微流控技術(shù)的肺器官芯片進行了綜述,著重探討了器官芯片在醫(yī)學(xué)研究方面的應(yīng)用。

A.微流控器官芯片的示意圖,該芯片為器官芯片中經(jīng)典的三通道芯片,其中兩側(cè)管道為細胞生長管道,中間管道或通入生物膠及其他可以形成多孔膜的物質(zhì)以模擬體內(nèi)的肺泡結(jié)構(gòu);B.基于微流控芯片的2D型垂直型體外肺芯片模型,肺上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞分別培養(yǎng)在多孔膜的上下兩面,其中上面的微管道通入氣體模擬空氣進入肺泡,下面的微管道通入液體模擬肺毛細血管;C.基于微流控芯片的3D體外肺模型,該模型中基底膜和細胞生長面都呈彎曲狀,使器官芯片中的細胞生長更接近于體內(nèi)肺泡微環(huán)境圖1 基于微流控技術(shù)的肺器官芯片

1 基于微流控芯片的2D體外肺模型

微流控芯片主要依賴于光刻和刻蝕技術(shù),通過在單晶硅、玻璃等材料上進行刻蝕得到不同的圖案[20,21],再利用模塑法結(jié)合高分子聚合材料制作而成。聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)為常用的高分子聚合材料,具有良好的透氣性、光學(xué)透明性和疏水性[22,23]。2D型LOC體外模型通常在垂直和水平兩個維度上進行微流控肺芯片的模擬。垂直型和平行型微流控LOC體外模型在具有微流控芯片共有優(yōu)勢的基礎(chǔ)上又各具特點。本文將按照設(shè)計微結(jié)構(gòu)的不同將基于微流控模型的2D肺芯片分為平行型肺芯片體外模型和垂直型肺芯片體外模型2種,并以此為分論點進行介紹。

1.1 平行型LOC體外模型

平行型LOC體外模型通常由左右兩側(cè)的兩條微通道及中間的PDMS微柱陣列構(gòu)成(見圖2A),其中左右側(cè)微通道用于培養(yǎng)上皮細胞和內(nèi)皮細胞中間的微柱陣列模擬氣血屏障。該模型避免了流體灌注不易操作的缺點,在研究微小顆粒對細胞炎癥的損傷、探索細胞間相互作用等方面提供了可控的平臺。

A.平行型肺器官芯片 B.垂直型肺器官芯片圖2 基于微流控技術(shù)的2D肺器官芯片

Zhang等[24]開發(fā)了一種研究納米顆粒的肺毒性的平行型肺芯片,該模型包含3個平行通道,血管通道的寬度和高度分別為400 μm和150 μm,中心層的基質(zhì)膜使用凝固的基質(zhì)膠,被夾在人肺泡上皮和人血管內(nèi)皮層之間,用來模擬肺泡-毛細血管屏障的功能及其結(jié)構(gòu)特征。通過細胞間相互作用、細胞-基質(zhì)相互作用等來促進芯片上肺模型的屏障功能。熒光10 kD葡聚糖的滲透性變化表明屏障具有低通透性,通過連接蛋白表達的變化表明該芯片可應(yīng)用于納米顆粒及藥物對人類肺部健康和安全評估等多方面。

同樣采用平行型通道的設(shè)計,Xu等[25]開發(fā)了一種可評估PM2.5毒性的平行型體外LOC模型,以有機類型的方式評估細顆粒物暴露的肺部風險,用于重現(xiàn)肺泡-毛細血管屏障的結(jié)構(gòu)特征。芯片由3個通道構(gòu)成,中間的通道寬度和高度分別為300 μm和80 μm,兩側(cè)的通道寬度和高度分別為350 μm和400 μm,通道中間用于灌注細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)來達到分隔腔室的效果,橫向通道之一用于培養(yǎng)HPAEpiC,另一個側(cè)通道用于培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs),細胞均培養(yǎng)在基底膜兩側(cè)融合成細胞層。通過檢測熒光示蹤劑FITC-dextran從肺泡通道向血管通道的擴散速率表明該芯片具有低滲透性,上皮細胞鈣黏素(E-cadherin)和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)的表達結(jié)果表明該芯片可形成完整的肺泡-毛細血管屏障。

平行型LOC體外模型的優(yōu)點及應(yīng)用見表1,它可以重現(xiàn)體內(nèi)微環(huán)境,使流體操作更為簡便。基于聚合物薄膜的貼壁模型支持細胞的附著和分隔,但卻忽略了細胞與ECM間的相互作用,細胞與ECM間相互作用在細胞分化和功能等方面起到關(guān)鍵作用,使用凝固的基質(zhì)膠分離細胞可以更好地模擬細胞與ECM間相互作用,重現(xiàn)體內(nèi)微環(huán)境。在2D型LOC體外模型中,通過測量其體外模型所用基底膜的通透性來評定模型的實用價值,被選擇的多孔膜應(yīng)具有和基底膜相似的通透性。評估通透性時,常用的試劑有異硫氰酸熒光素葡聚糖[26],熒光素鈉[27]等。

1.2 垂直型LOC體外模型

垂直型LOC體外模型通常由上下相同的兩條微流控通道組成,兩條微流體通道由生物膜分隔形成氣體通道和血液通道(見圖2B)。如圖2B所示,多孔膜起到物理屏障作用,將兩個腔室分隔開,實現(xiàn)不同細胞的共培養(yǎng)[28]。兩腔室通過膜的滲透進行物質(zhì)傳遞,同時在結(jié)構(gòu)上更加接近人體微環(huán)境。分隔的通道使得能夠獨立地操縱液體流動以及細胞和營養(yǎng)物質(zhì)向上皮細胞和內(nèi)皮細胞的輸送。與平行型相比,垂直型模型具有一定的機械特征,可以更好地模擬體內(nèi)由于呼吸所引起的機械變化;與垂直型相比,平行型模型在分析圖像、實時運動跟蹤等方面具有顯著優(yōu)勢(見表1)。

表1 肺芯片體外模型構(gòu)建及其應(yīng)用

Huh等[29]最早設(shè)計了一種垂直型微流控肺芯片,被稱為芯片構(gòu)建的經(jīng)典模型。該芯片為垂直雙層結(jié)構(gòu),包含兩個緊密相對的微通道,中間由一層PDMS材料制成的多孔膜分隔上下腔室,HPAEpiC和HPMEC分別培養(yǎng)在ECM包被膜的頂部和底部,在該裝置中加入2個更大的橫向微腔室,向其中施加真空作用來模擬呼吸運動引起的肺泡-毛細血管界面機械變化。細胞培養(yǎng)的2個腔室具有的出口和入口可以滿足流體灌注,允許對氣血屏障的任一側(cè)進行操作,進行藥物傳遞和運輸。這種仿生微系統(tǒng)能夠分析這些生理相關(guān)的機械力對多種生理和病理肺功能的影響,為更好地模擬體內(nèi)微環(huán)境提供了一種新的研究方法。

依據(jù)經(jīng)典模型設(shè)計的垂直型通道,Jain等[30]開發(fā)了一種垂直型微流控芯片,用于研究肺的栓塞,中間由一層薄的多孔柔性膜分隔,膜上涂有ECM,上通道用于培養(yǎng)HPAEpiC,下通道的四壁都培養(yǎng)HUVECs,形成一個連續(xù)的內(nèi)皮管道,使人的全血可以在一定條件下灌注到通道而不誘發(fā)血栓形成,同時可實現(xiàn)在微環(huán)境中實時研究細胞間相互作用,該芯片可用于定量分析炎癥誘導(dǎo)血栓形成的相關(guān)研究。同年Humayun等[31]開發(fā)了一種基于熱塑性的微流控肺氣道芯片模型,用于模擬肺氣道組織微環(huán)境,該微裝置由3個垂直堆疊的微流體腔室組成,中間由一種獨特的懸浮水凝膠隔開,上通道用于培養(yǎng)氣道上皮細胞,下通道用于培養(yǎng)氣道平滑肌細胞,以實現(xiàn)氣液界面細胞的共培養(yǎng)。具有可排列設(shè)計的熱塑性設(shè)備結(jié)構(gòu)便于大規(guī)模制造,使細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以達到高通量,在慢性肺病等疾病開發(fā)中發(fā)揮重要作用。

肺器官疾病模型的建立一般通過將有效促炎物質(zhì)引入至上肺泡通道和血管通道中,進而引起一些炎癥反應(yīng)來模擬疾病的發(fā)生[40]。芯片上的肺部模型為疾病建模和吸入物毒性研究提供了一個高效、強大、有力的平臺,在研究人類肺部的生理學(xué)和疾病病因、藥物篩選方面表現(xiàn)出巨大潛力。

Huh等[33]開發(fā)了一種可以模擬正常和疾病狀態(tài)下人類肺功能的垂直型微流控器官芯片,對通道兩側(cè)施加真空循環(huán)以模仿肺部的呼吸運動,通過研究在相似劑量和相同時間范圍內(nèi)用白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)治療藥物毒性誘導(dǎo)的肺水腫,表明血管生成素-1的添加能夠穩(wěn)定內(nèi)皮間連接,抑制由IL-2誘導(dǎo)的血管滲漏。使用一種新的藥理學(xué)藥物來測試肺疾病模型,結(jié)果表明該藥物可以阻斷由機械應(yīng)變激活的某些離子通道并抑制滲漏。Guan等[34]開發(fā)了一種肺泡-毛細血管交換(alveolar-capillary exchange,ACE)芯片,將HUVEC和人肺腺癌細胞A549在由PDMS室組成的ACE芯片中培養(yǎng),分別模擬血管內(nèi)皮細胞層和肺泡上皮層,多孔膜采用微孔聚碳酸酯薄膜將2個腔室分開,以允許在芯片中的HUVECs和A549細胞之間交換可溶性物質(zhì)。通過探索PM2.5誘導(dǎo)的毒性作用,研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在PM2.5誘導(dǎo)下氧化損傷導(dǎo)致細胞凋亡,結(jié)果證明PM2.5會增加A549細胞中的活性氧產(chǎn)生,并改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白質(zhì)的水平。該芯片成功利用ACE芯片確定產(chǎn)生PM2.5損傷的機制,為研究在異型細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中PM2.5誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)提供有效的平臺。

隨著全球新型冠狀病毒肺炎爆發(fā)[41,42],研究顯示病毒主要通過攻擊人的肺泡從而引起嚴重的肺部感染。而微流控芯片作為高通量的細胞培養(yǎng)平臺,在疾病建模等方面具有巨大優(yōu)勢,為闡明新型冠狀病毒的作用機制,使研究方向更加明晰,基于該病毒的器官芯片被廣泛開發(fā)出來。

Si等[35]開發(fā)了一種可模擬病毒感染的人氣道芯片,該模型包含2個平行的微通道,由ECM涂層的多孔膜隔開,原代人肺支氣管氣道基底干細胞和原代人肺內(nèi)皮細胞被分別培養(yǎng)在多孔膜的上下兩側(cè),“新冠病毒假顆?！北灰霘獾佬酒目諝馔ǖ?以模擬人類通過空氣傳播導(dǎo)致的新冠病毒感染,接下來在血液通道中模擬口服抗感染藥后在人體血液中分布的最大濃度,連續(xù)灌注多種抗感染藥48 h,實驗結(jié)果表明阿莫地喹、托瑞米芬、克羅米芬這3種藥物可以顯著減少病毒的進入,沒有產(chǎn)生可檢測到的細胞毒性。該芯片可以高水平地重現(xiàn)氣道上皮細胞分化和器官水平的病理生理學(xué),為快速篩選抗病毒藥物提供了快速通道。

同年,Zhang等[32]通過采用一種垂直型微流控LOC體外模型,研究開發(fā)了一種人肺泡芯片共培養(yǎng)系統(tǒng),來重現(xiàn)肺部的結(jié)構(gòu),模擬真實的體內(nèi)微環(huán)境。垂直型微流控LOC模型提供了一種高效穩(wěn)定的平臺,允許模擬細胞炎癥反應(yīng)和重建體內(nèi)微環(huán)境。通過將HPAEpiC、HPMEC和循環(huán)免疫細胞共培養(yǎng)在PDMS多孔膜的兩側(cè),對炎癥反應(yīng)后的細胞進行免疫印跡、RNA轉(zhuǎn)錄組測序、透射電子顯微鏡、免疫熒光、酶聯(lián)反應(yīng)吸附測定等一系列實驗進行探究。結(jié)果表明,被病毒感染時上皮細胞更容易引發(fā)炎癥反應(yīng),造成免疫細胞聚集、內(nèi)皮脫落、炎癥釋放因子增加等結(jié)果。

垂直型LOC體外模型提供了一種仿生微系統(tǒng),可以重現(xiàn)人類的多種生理功能,提供了一種低成本、高通量的篩選平臺,為多個微型器官模型系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到單個設(shè)備中提供可能,以再現(xiàn)不同器官、不同模型間的相互作用。但此類模型依舊存在一定局限性,在細胞培養(yǎng)和流體灌注等方面,PDMS膜是此類模型中使用最廣泛的多孔膜,具有毒性小、價格便宜、允許清晰的細胞可視化操作等優(yōu)點,但由于其表面具有高度疏水性,需要使用表面改性等方法進行改性以提高其細胞親和力[43],并且這些膜的厚度相比于人體內(nèi)真實微環(huán)境的基底膜厚度相對較高,限制了細胞間的相互作用,難以真正實現(xiàn)體內(nèi)微環(huán)境的重現(xiàn)。

2 基于微流控芯片的3D體外肺模型

3D型LOC體外模型不同于普遍的雙通道芯片,它是基于肺泡基本結(jié)構(gòu)而設(shè)計出的形式多樣的微流控肺芯片,可以模擬肺泡的結(jié)構(gòu)和功能,為生理和病理條件方面提供了信息模型。2D型LOC體外模型和3D型LOC體外模型各具優(yōu)缺點。與3D型LOC體外模型相比,2D型LOC體外模型的制備方面較為簡便;與2D型LOC體外模型相比,3D型LOC體外模型的結(jié)構(gòu)更貼近于人體表面肺泡處的生理結(jié)構(gòu)。以下將按照常見的制作肺模型的生物材料,將基于微流控模型的3D肺芯片分為PDMS基底材料和其他基底材料。

2.1 PDMS材料

PDMS材料作為一種固化型的高分子有機化合物,具有良好的光學(xué)透明度、生物相容性(見表1)。與水凝膠材料相比,PDMS材料成本低廉、操作簡單,在器官芯片的制作中被廣泛使用[44]。

Zhu等[36]受肥皂泡彩虹現(xiàn)象的啟發(fā)開發(fā)了一種新的具有呼吸可視化功能的仿生3D球狀微生理肺芯片。該芯片利用球狀PDMS薄膜上二氧化硅納米涂層可根據(jù)薄膜的伸縮性反射產(chǎn)生不同光譜顏色的原理制備了一種人體肺芯片裝置。該芯片可以將人體肺泡呼吸的過程可視化,可用于探索特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生機制及評估相關(guān)藥物的治療作用。

基于微流控技術(shù)的LOC體外模型能夠在組織器官水平研究肺部疾病的致病機制及藥物對疾病的影響,Asmani等[37]開發(fā)了一種3D纖維化微組織陣列系統(tǒng),以模擬肺纖維化過程中發(fā)生的生理活動,對這種纖維化組織陣列進行多參數(shù)的表型分析。利用該系統(tǒng)預(yù)測抗纖維化藥物的療效,表明在進行預(yù)防性治療過程中,使用抗纖維化藥物可降低組織收縮力,防止組織僵硬和組織依從性下降,表明該芯片模型在一些病理生理學(xué)相關(guān)建模方面具有一定潛力。多種通過微流體裝置的通道泵流體的系統(tǒng),包括滲透微泵、微流體毛細管系統(tǒng)和微液滴輸送系統(tǒng),都易受到不穩(wěn)定流速和短期使用的限制[45,46]。Shrestha等[38]通過3D打印技術(shù)開發(fā)一種簡單的開放式肺芯片模型,用來模擬動態(tài)條件下氣液界面氣道的體內(nèi)環(huán)境。人肺腺癌細胞Calu-3被培養(yǎng)在PDMS芯片中,該模型復(fù)制了三維培養(yǎng)特異性形態(tài),保持了良好的屏障完整性,結(jié)果表明該體外模型在滲透性測定、毒理學(xué)試驗和給藥研究方面具有廣闊前景,通過研究香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract,CSE)對培養(yǎng)的Calu-3細胞中炎癥因子釋放的影響,表明經(jīng)CSE處理過的細胞炎癥因子分泌更旺盛,并能降低E-cadherin作為黏附連接蛋白的表達[38]。此外該研究將肺芯片與結(jié)構(gòu)顏料相結(jié)合,使肺泡具有特定的顏色,有助于在不同氣流壓力下評估細胞動態(tài),具有成本低、難度小等優(yōu)點,PDMS材料所制作單細胞水平的研究對肺部疾病的建模和研究也至關(guān)重要,通過使用相關(guān)的細胞類型來模擬其功能特征,向腔室內(nèi)通入煙霧氣溶膠,提取物通入的劑量可控,展現(xiàn)出肺泡片上肺模型的高靈敏度、高精確度和生理相關(guān)性,為毒性檢測、生物學(xué)研究等方面提供了有效平臺。

2.2 生物水凝膠

水凝膠材料是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的功能型高分子材料,具有良好的生物相容性,實驗中常用的水凝膠材料有明膠、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸等[47,48]。與PDMS材料相比,它不需要使用表面改性的方法以提高對細胞的親和力,更加接近于天然的基底膜形態(tài),更能模擬細胞-細胞、組織-組織間相互作用(見表1),對肺芯片的制備提供了更好的方向[2]。

Huang等[39]開發(fā)了一種LOC模型,由具有反蛋白石結(jié)構(gòu)的明膠甲基丙烯酰制成的三維多孔水凝膠組成,并與分隔的PDMS芯片結(jié)合。用HPAEpiC填充囊形成功能性上皮單層,將循環(huán)應(yīng)變集成到設(shè)備中,以允許肺泡的仿生呼吸循環(huán)。該模型成功地重建了肺泡的微結(jié)構(gòu)、基底膜特性、空氣-細胞界面和呼吸特性,為展示體外肺泡單元的完整功能提供了基礎(chǔ),對肺和肺部疾病建模和研究提供有效平臺。

3D型LOC體外模型可以實現(xiàn)細胞培養(yǎng)過程的實時監(jiān)測,且不缺乏ECM成分,具有良好的調(diào)節(jié)和評估組織力學(xué)性能的能力;可以實現(xiàn)形態(tài)學(xué)控制和剛度測量,提高對藥物療效的預(yù)測能力和準確力,為疾病研究和煙塵提取物毒性探究奠定了基礎(chǔ)。

3 小結(jié)與展望

本文綜述了部分基于微流控技術(shù)的體外LOC模型,并對不同模型的優(yōu)勢與不足進行概括,這些模型具有微環(huán)境可控、試劑消耗低、可模擬3D組織結(jié)構(gòu)、易集成等優(yōu)點。相比于普通的細胞培養(yǎng)模型相比,基于微流控技術(shù)的體外LOC模型具有血流動力學(xué)系統(tǒng),在生理生物力學(xué)研究中具有顯著優(yōu)勢,在模擬體內(nèi)微環(huán)境、建立疾病模型、藥物開發(fā)等方面發(fā)揮著重大作用。同時它也存在一定的局限性,例如在實驗操作方面,肺芯片的制作規(guī)格并沒有標準協(xié)議,且操作復(fù)雜,對實驗人員的技術(shù)要求較高,難以擴大規(guī)模等[5]。在臨床應(yīng)用之前,LOC仍面臨挑戰(zhàn),在選擇合適的細胞支架和基底膜方面,多孔膜構(gòu)建所需的材料有待于進行更加深入的探索,PDMS已不能完全滿足實驗的需要,表面的疏水性會影響細胞黏附性和活力,并阻礙了這種材料的更廣泛使用,且多孔膜的厚度和滲透性能仍然不能夠完全模擬體內(nèi)微環(huán)境,水凝膠開始在多孔膜構(gòu)建中發(fā)揮重大前景,不同材料的水凝膠可以對細胞的生長、免疫反應(yīng)等產(chǎn)生顯著影響,對于適合體外LOC構(gòu)建的水凝膠材料的制備仍有待繼續(xù)研究。

隨著對微流控技術(shù)研究的不斷深入,LOC體外模型構(gòu)建的方法也在不斷進步和發(fā)展。微流控芯片通過與化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科結(jié)合,可以模擬體內(nèi)的一些關(guān)鍵特征,在體外實現(xiàn)組織和器官水平的生理功能。LOC平臺有助于研究體內(nèi)細胞-細胞和組織-組織相互作用的復(fù)雜動態(tài)特性,使藥物開發(fā)更加快速和高效,通過科技的不斷革新與發(fā)展,也將在體外建模、基礎(chǔ)研究等方面發(fā)揮出重要作用。