丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶治療腦梗死患者的療效及對(duì)血清HIF-1α 及S-100B 蛋白的影響研究

夏麗玲

腦梗死發(fā)病率高, 且致殘、致死率高, 嚴(yán)重危害著人民的健康和生活。腦梗死、腦出血是腦中風(fēng)的常見類型, 占60%～80%。因此, 在腦損傷后, 應(yīng)盡早疏通堵塞的血管, 恢復(fù)腦組織灌注, 改善腦損傷后的腦神經(jīng)功能。在美國, 只有21.5%的患者在發(fā)病3 h 內(nèi)接受了緊急的治療, 而在中國, 只有2.4%的患者接受了阿替普酶靜脈溶栓治療［1］。大部分急性腦梗死患者無法在窗口進(jìn)行溶栓, 導(dǎo)致其致殘、致死率高, 對(duì)患者家屬和社會(huì)造成巨大的心理負(fù)擔(dān)。急性腦梗死后腦缺血損傷機(jī)制十分復(fù)雜, 包括炎癥、神經(jīng)元壞死、再灌注損傷、神經(jīng)功能損害等。S-100B 蛋白是分子量小的酸性鈣結(jié)合蛋白, 為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性物質(zhì), 可反映腦損傷程度, 對(duì)促進(jìn)神經(jīng)生長與修復(fù)意義重大。HIF-1α可以促進(jìn)惡性細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移?？寡“寰奂?、穩(wěn)定斑塊、控制危險(xiǎn)因子等措施已成為當(dāng)前腦梗死治療中的一個(gè)重要課題。丁基苯酞是中國一種由天然植物西芹的種子提取而成的3-正丁基苯酞。丁基苯酞能顯著促進(jìn)缺血區(qū)血管的新生, 其作用機(jī)理是改善缺血區(qū)微循環(huán), 增加缺血區(qū)腦血流量, 使其恢復(fù)到正常狀態(tài)。巴曲酶是一種強(qiáng)效的單組分降纖溶栓藥物, 對(duì)腦梗死有良好的療效, 可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的合成, 增加血漿原活化素含量, 而血漿原活化素能和血漿纖維蛋白原Aα 相結(jié)合, 加快纖維蛋白原的分解, 降低血液粘稠程度, 防止血栓形成；同時(shí), 巴曲酶也能使纖溶酶原活化抑制物1 含量下降, 發(fā)揮溶栓作用。另外血液粘度下降能抑制紅細(xì)胞沉降, 繼而使得血管阻力減小, 提高腦組織氧利用率, 改善腦組織微循環(huán)。本研究分析了丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死的療效, 具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2022 年1～12 月收治的60 例急性腦梗死患者, 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組, 每組30 例。對(duì)照組男19 例, 女11 例；年齡51～78 歲, 平均年齡(65.12±4.71)歲。觀察組男18 例,女12 例；年齡56～79 歲, 平均年齡(65.56±4.56)歲。兩組患者的一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)倫理批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病癥及檢查結(jié)果均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；心電圖異常；首次發(fā)??；無嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡患者；梗死體積≤15 cm3；發(fā)病至到院時(shí)間≤72 h；耐受研究療法；對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估和隨訪, 患者及家屬均知道、承認(rèn)研究內(nèi)容, 自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦疝、腦出血、感染性疾病、凝血功能障礙及其他；臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙, 瞳孔散大或縮??；處于深度昏迷患者；嚴(yán)重心肺疾病及全身炎癥反應(yīng)；最近3 個(gè)月有手術(shù)史、顱內(nèi)出血史、部外傷史等患者。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療, 包括保護(hù)神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集等藥物治療, ①口服阿司匹林腸溶片0.1 g/次, 1 次/d；口服氯吡格雷75 mg/次, 1 次/d。②神經(jīng)節(jié)苷脂20 mg/d 靜脈滴注,長春西汀注射液40 mg/d 靜脈滴注。③口服阿托伐他汀鈣片20 mg/次, 每晚1 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶治療。巴曲酶注射液(北京托畢西藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20030295)首日劑量為10 BU/次, 加入至100 ml 生理鹽水中靜脈滴注, 之后以5 BU/次劑量維持治療, 1 次/d。丁基苯酞選擇丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20100041)靜脈滴注, 100 ml/次, 2 次/d。兩組患者均持續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組腦動(dòng)脈血流速度、基底動(dòng)脈血流速度, 治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分,治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：癥狀體征消失, 神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低>90%, 生活可自理；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分、癥狀體征等改善50%～90%, 生活部分自理；無效：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=顯效率+有效率［2］。神經(jīng)功能缺損評(píng)分范圍0～42 分, 分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)缺損情況越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦動(dòng)脈血流速度、基底動(dòng)脈血流速度比較觀察組腦動(dòng)脈血流速度(65.21±4.21) ml/min、基底動(dòng)脈血流速度(36.56±3.12) ml/min 均大于對(duì)照組的(49.51±2.91)、(23.12±2.21)ml/min, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦動(dòng)脈血流速度、基底動(dòng)脈血流速度比較( ±s, ml/min)

表1 兩組腦動(dòng)脈血流速度、基底動(dòng)脈血流速度比較( ±s, ml/min)

注：與對(duì)照組比較, aP<0.05

組別 例數(shù) 腦動(dòng)脈血流速度 基底動(dòng)脈血流速度觀察組 30 65.21±4.21a 36.56±3.12a對(duì)照組 30 49.51±2.91 23.12±2.21 t 16.803 19.253 P 0.000 0.000

2.2 兩組治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 治療前,兩組患者血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后, 兩組血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均低于本組治療前, 且觀察組顯著低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較( ±s)

表2 兩組治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 超敏C 反應(yīng)蛋白(mg/L) 神經(jīng)功能缺損評(píng)分(分) HIF-1α(pg/ml) S-100B 蛋白(μg/L)觀察組 30 治療前 12.13±1.91 16.13±3.91 366.78±101.12 1.78±0.46治療后 3.56±1.01ab 6.56±1.21ab 220.12±20.23ab 0.56±0.13ab對(duì)照組 30 治療前 12.16±1.78 16.23±3.78 366.21±101.56 1.78±0.46治療后 6.21±1.21a 10.53±1.67a 278.56±35.67a 0.90±0.25a

2.3 兩組治療效果比較 觀察組治療顯效14 例、有效15 例、無效1 例, 對(duì)照組治療顯效10 例、有效13 例、無效7 例。觀察組治療總有效率96.67%高于對(duì)照組的76.67%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療效果比較［n, n(%)］

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療過程中均未見不良反應(yīng)。

3 討論

腦梗死為患者腦組織血液供應(yīng)障礙而引起腦組織壞死、軟化, 可導(dǎo)致患者認(rèn)知能力減退、神經(jīng)功能損害、運(yùn)動(dòng)和語言障礙等。由于腦水腫造成大腦局部供血不足, 使得神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)死亡或凋亡現(xiàn)象, 進(jìn)而引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。腦梗死是一種常見的疾病, 多出現(xiàn)在安靜的睡眠中, 有些患者一覺醒來就會(huì)出現(xiàn)口鼻扭曲、下半身癱瘓癥狀, 這種病往往出其不意；也有一些患者會(huì)出現(xiàn)肢體麻木、說話不清、惡心、頭暈、惡心、血壓波動(dòng)等癥狀, 這些癥狀都是輕微的和短暫的, 因此很容易被忽略。腦梗死的臨床癥狀根據(jù)部位、區(qū)域的不同而有差異, 主要特點(diǎn)有：①發(fā)作急促, 多在患者睡覺或安靜休息時(shí)出現(xiàn), 發(fā)作持續(xù)幾個(gè)小時(shí), 或1～2 d 后病情達(dá)到高峰；②發(fā)病后出現(xiàn)頭暈、耳鳴、半身不遂等癥狀, 可以是單腿, 也可以是雙腿, 還可能出現(xiàn)吞咽困難、言語不清, 病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)意識(shí)模糊等, 具體表現(xiàn)因人而異。頭顱CT 掃描在臨床上的應(yīng)用價(jià)值較高,通過頭顱CT 可以對(duì)腦梗死的病灶大小和病灶位置進(jìn)行判斷, 診斷的準(zhǔn)確性很高。因此, CT 可以明確診斷腦梗死, 同時(shí)也可以排除腦出血等病理性疾病。由于腦出血與腦血栓在疾病的初期是有區(qū)別的, 所以處理的方式也是不一樣的。腦梗發(fā)病24 h 內(nèi), 病灶為8 mm以下, 或病灶位于腦干、小腦, 腦 CT 不能確診, 必要情況下, 需在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行復(fù)查, 以確保疾病的治療。引起腦梗死的主要原因有：①高血壓是導(dǎo)致腦梗死的一個(gè)重要原因, 患者的血壓升高會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈硬化, 同時(shí)腦灌注壓也會(huì)隨之升高, 經(jīng)反射會(huì)使腦血管平滑肌收縮, 從而使其阻力增大, 提高腦血流量。當(dāng)腦血管受到高血壓的影響, 動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生明顯的代償, 不但平滑肌出現(xiàn)肥大、增生等癥狀, 而且血管壁也會(huì)不斷增厚, 此時(shí)腦血管也會(huì)持續(xù)升高到較高血壓, 患者對(duì)動(dòng)脈壓的代償能力也會(huì)逐漸下降, 不能獲得足夠的腦灌注, 腦組織缺血更加嚴(yán)重。②當(dāng)患者患有糖尿病, 會(huì)引起體內(nèi)的脂肪代謝出現(xiàn)異常, 逐步合成膽固醇, 從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的加重, 最終發(fā)展成為腦梗死。而且,隨著血糖的升高, 患者的微循環(huán)會(huì)變得不穩(wěn)定, 血液流速會(huì)變得緩慢, 很有可能會(huì)出現(xiàn)血栓。當(dāng)患者的血液粘度增大時(shí), 就會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈供血不足、顯著的心肌缺血癥狀、心功能不全及腦供血不足, 失代償后就會(huì)引起腦梗死。因此, 糖尿病也是導(dǎo)致腦梗死的一個(gè)主要原因, 對(duì)其進(jìn)行有效的控制顯得尤為重要。③在心臟和大腦的缺血性疾病中, 有一個(gè)共同的病理學(xué)基礎(chǔ)：動(dòng)脈粥樣硬化。在臨床上, 大部分的腦梗死患者都會(huì)有心肌梗死的病史, 所以很有可能會(huì)發(fā)生冠心病。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)的分析, 在沒有冠心病的情況下, 會(huì)在心電圖上發(fā)現(xiàn), 腦梗死發(fā)作后表現(xiàn)為無癥狀心肌梗死。因此, 在臨床上對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病也要做好預(yù)防。④高血脂對(duì)腦梗死有沒有影響, 其是否是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素, 目前尚不清楚。然而, 高低密度脂蛋白(LDL)血癥、心肌缺血等, 都會(huì)成為腦梗死的危險(xiǎn)因素, 也證明了高脂血癥的可能。其實(shí), 高血脂是引起冠心病的直接原因, 而冠心病又是腦梗死的危險(xiǎn)因素, 因此, 在預(yù)防腦梗死的過程中, 必須及早發(fā)現(xiàn)高血脂并及早治療。

急性腦梗死患者一般預(yù)后不良, 造成預(yù)后不良的原因主要是缺氧缺血性腦組織和神經(jīng)組織均受損, 因此, 治療急性腦梗死時(shí)應(yīng)盡快恢復(fù)大腦缺血缺氧病變區(qū)域血流灌注, 提高腦組織供氧和供血, 保護(hù)腦組織和有關(guān)神經(jīng), 探討更安全、高效的治療方案, 改善預(yù)后,這對(duì)急性腦梗死患者來說是非常有意義的。急性腦梗死患者機(jī)體凝血功能障礙、血漿粘度升高是神經(jīng)元受損的主要因素, 改善人體高凝狀態(tài)、預(yù)防血栓可有效地治療急性腦梗死［3］。

巴曲酶是來源于毒蛇毒液的純度很高的類凝血酶樣物質(zhì), 又名去纖維蛋白酶, 能明顯降低血液的粘稠度, 抑制和溶解血栓, 對(duì)急性缺血性疾病有明顯療效。并且巴曲酶能夠通過下調(diào)熱休克蛋白32 和熱休克蛋白70 的表達(dá)來減輕缺血損傷, 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用［4］。

丁基苯酞是國內(nèi)自行研制的缺血性腦梗死治療藥物, 其可以通過減少花生四烯酸含量, 提高腦部血管內(nèi)皮一氧化氮及前列環(huán)素含量, 繼而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量, 提高抗氧化酶的活性, 抑制有害自由基的產(chǎn)生, 對(duì)線粒體和神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用, 通過緩解炎癥反應(yīng), 減少腦細(xì)胞凋亡。同時(shí), 丁基苯酞也能使呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ含量增加, 保護(hù)線粒體的功能, 改善腦部缺血區(qū)域微循環(huán), 使缺血區(qū)域的腦血流增加, 繼而緩解缺血缺氧給神經(jīng)功能帶來的負(fù)面影響［5］。本次結(jié)果顯示, 觀察組腦動(dòng)脈血流速度、基底動(dòng)脈血流速度均大于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療過程中均未見不良反應(yīng)。分析原因, 丁基苯酞對(duì)黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)體系超氧陰離子自由基有抑制作用, 可減少氧化應(yīng)激反應(yīng), 以增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能, 增加局部血流量, 再加上巴曲酶優(yōu)良的抗凝作用, 可改善人體高凝狀態(tài), 從而縮小腦梗死面積［6,7］。本次研究治療后, 兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分均低于本組治療前, 且觀察組神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯著低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明丁基苯酞與巴曲酶聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能。分析是由于丁基苯酞在急性缺血過程中通過增加呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ的水平而對(duì)線粒體起保護(hù)作用, 進(jìn)而緩解神經(jīng)損傷［8,9］。丁基苯酞對(duì)腦組織有保護(hù)作用, 能抑制血小板聚集, 減輕腦水腫, 保護(hù)線粒體［10-12］。丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶通過增加新生血管、改善微循環(huán)等作用機(jī)理, 可以降低神經(jīng)細(xì)胞的死亡, 減輕神經(jīng)損害的程度, 從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。同時(shí)丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶可有效改善患者凝血功能, 降低血小板水平, 促進(jìn)腦血液循環(huán), 并減輕機(jī)體炎癥狀態(tài), 從而改善神經(jīng)功能和預(yù)后［13-15］。

HIF-1α 在機(jī)體缺氧時(shí)高表達(dá), 在氧調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮著重要的作用, 其能提高能量代謝, 保護(hù)腦細(xì)胞和神經(jīng)功能, 故HIF-1α 含量的升高表明腦組織缺氧缺血［16,17］。S-100B 蛋白為酸性的小分子鈣結(jié)合蛋白, 以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為主,急性腦梗死患者發(fā)病早期因細(xì)胞機(jī)械性壞死, 血腦屏障被破壞, 中樞神經(jīng)進(jìn)行性損害, 導(dǎo)致S-100B 蛋白大量釋放, 因此, 其含量可以反映中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度, 能對(duì)患者的病情、治療效果和預(yù)后進(jìn)行判斷［18,19］。本研究結(jié)果表明, 治療后, 兩組血清HIF-1α、S-100B蛋白水平均低于本組治療前, 且觀察組血清HIF-1α、S-100B 蛋白水平顯著低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明丁基苯酞和巴曲酶聯(lián)合使用可明顯減輕急性腦梗死的腦損傷程度, 提高神經(jīng)功能, 應(yīng)用丁基苯酞可抑制頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的增厚和炎癥反應(yīng), 繼而推遲了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展, 其作用機(jī)理可能與其降低HIF-1α、S-100B 蛋白的含量有關(guān)［20］。丁基苯酞與巴曲酶聯(lián)用對(duì)急性腦梗死有明顯的效果。

綜上所述, 丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶對(duì)于急性腦梗死的治療效果確切, 可改善患者HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經(jīng)功能、預(yù)后, 且無明顯不良反應(yīng), 值得推廣。