鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑對(duì)急性心肌梗死預(yù)后影響的Meta分析

摘要：目的 探究鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGTL-2）抑制劑對(duì)急性心肌梗死預(yù)后有利影響的可能性。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間為建庫至2024年8月。結(jié)局指標(biāo)包括心力衰竭住院、全因死亡、心血管死亡、MACE事件、SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果 共6篇隨機(jī)對(duì)照研究納入Meta分析，研究對(duì)象共11 012例。結(jié)果顯示，急性心肌梗死后在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑可減少心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.76， 95%CI= 0.62～0.93， P=0.01），然而在全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97）、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92）、MACE事件風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76）、SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)方面（RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38）與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 急性心肌梗死后在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑是安全的，可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，但在全因死亡、心血管死亡以及MACE事件風(fēng)險(xiǎn)方面未顯著增加或降低。

關(guān)鍵詞：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；急性心肌梗死；隨機(jī)對(duì)照研究；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.06.003

中圖分類號(hào)：R54"""""文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""""文章編號(hào)：1674490X（2024）06001610

Effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on prognosis after acute myocardial infarction： a Meta-analysis

SONG Zhen，CHEN Ruixiao，WU Tingting，JIAO Shengjun，LU Lu，YAO Tianyu，TIAN Ye

（The Third Department of Cardiology， Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Cangzhou 061000， China）

Abstract： Objective "To investigate the possibility of beneficial effects of sodium-glucose co-transporter-2 （SGTL-2） inhibitors on prognosis after acute myocardial infarction （AMI）. Methods Randomized controlled trails meeting the inclusion criteria were selected through computer searches of PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， Wanfang Database and VIP Journal database from the establishment of the database to August 2024. Outcome indicators included： hospitalization for heart failure; all-cause death; cardiovascular death; MACE events; SGLT-2 inhibitor related adverse effects. Results A total of 6 randomized controlled trails were included in the meta-analysis， with a total of 11 012 patients. The results showed that SGLT-2 inhibitors in addition to standard treatment after AMI reduced the risk of hospitalization for heart failure（RR=0.76， 95%CI=0.62～0.93， P=0.01）. However， there was no significant difference in the risk of all-cause death （RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97）， cardiovascular death （RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92），MACE events （RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76）， and SGLT-2 inhibitor related adverse effects （RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38）， compared with placebo. Conclusion The addition of SGLT-2 inhibitors to standard treatment after AMI is safe and can reduce the risk of hospitalization for heart failure after AMI， but the risks of all-cause death， cardiovascular death and MACE events are not significantly increased or decreased.

Key words： sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; acute myocardial infarction; randomized controlled trail; Meta-analysis

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者隨著指南指導(dǎo)的早期介入干預(yù)及規(guī)范化的藥物治療，降低了復(fù)發(fā)性缺血事件，延長了患者的生存期，但是心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然很高^［1-2］。一項(xiàng)研究^［3］顯示，在年齡≥65歲的心肌梗死患者中，出院時(shí)循證藥物使用率高：阿司匹林95%，β受體阻滯劑94%，他汀類藥物81%。盡管如此，病死率仍然很高：1年為24%，5年為51%，8年為65%。然而，隨時(shí)間推移治療方法和治療結(jié)局的變化趨于穩(wěn)定，新的治療選擇有限^［4］。十幾年前的一項(xiàng)研究^［5］表明，依普利酮可改善AMI后左心室射血分?jǐn)?shù)及減少心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。然而直到2021年報(bào)道的一項(xiàng)研究^［6］表明，在AMI患者中，與雷米普利相比，沙庫巴曲纈沙坦與心血管原因死亡或新發(fā)心力衰竭發(fā)生率降低無關(guān)。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 （sodium-glucose co-transporter-2， SGLT-2）抑制劑已被證明對(duì)心血管死亡、心力衰竭住院以及身體質(zhì)量減輕產(chǎn)生有利影響^［7-8］。在有癥狀的慢性心力衰竭患者中無論是否合并糖尿病，甚至對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，SGLT-2抑制劑依然表現(xiàn)出色^［9-10］。目前尚不清楚SGLT-2抑制劑同樣為AMI預(yù)后帶來類似的獲益，這也是臨床上非常關(guān)心的問題。Butler等^［11］研究表明，在AMI后心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中，用恩格列凈治療并沒有降低首次因心力衰竭住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本文將通過SGLT-2抑制劑對(duì)AMI預(yù)后的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析。

1"資料與方法

1.1"研究類型

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間范圍為建庫至2024年8月。英文檢索詞：Sodium Glucose Co-transporter 2 inhibitor、SGLT2i、Ertugliflozin、Bexagliflozin、Empagliflozin、Dapagliflozin、Sotagliflozin、Canagliflozin、myocardial infarction、STEMI、NSTEMI、acute coronary syndrome、ST-segment elevation myocardial infarction、Non-ST segment myocardial infarction、randomized controlled trial。中文檢索詞：SGLT-2抑制劑、達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑、急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、隨機(jī)對(duì)照研究。由2名研究者應(yīng)用Endnote 21軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理及篩選，遇到分歧討論解決或第3名研究者參與解決。

1.2"納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥18歲的AMI研究對(duì)象，AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2018年ESC第四版心肌梗死通用定義》^［12］；（2）干預(yù)措施，實(shí)驗(yàn)組服用SGLT-2抑制劑，且為AMI后首次服用，對(duì)照組服用安慰劑；（3）隨機(jī)對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）干預(yù)措施為非SGLT-2抑制劑與安慰劑對(duì)比；（2）觀察結(jié)局指標(biāo)不符；（3）研究類型不符；（4）綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、數(shù)據(jù)描述不詳；（5）相關(guān)研究重復(fù)發(fā)表。

1.3"結(jié)局指標(biāo)

（1）心力衰竭住院；（2）全因死亡；（3）心血管死亡；（4）主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）；（5）SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4"數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

由2名研究者應(yīng)用Excel表格按事先制定的方案進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、年齡、性別、樣本例數(shù)、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。相關(guān)疾病史及服藥史包括高血壓、糖尿病、抗血小板藥物、他汀、ACEI/ARB/ANRI、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、利尿劑。針對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照研究是否存在風(fēng)險(xiǎn)偏倚，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具^［13］評(píng)估。

1.5"統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用RevMan 5.4、Stata 18統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。若連續(xù)變量符合正態(tài)分布，則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，否則采用四分位數(shù)M（P₂₅，P₇₅）表示；分類變量則采用百分比（%）表示；因所觀察結(jié)局指標(biāo)均符合二分類變量，故采用風(fēng)險(xiǎn)比RR及其95%可信區(qū)間（CI）表示；采用I²和Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間異質(zhì)性，當(dāng)I²＜50%且Q檢驗(yàn)P＞0.10應(yīng)用固定效應(yīng)模型，否則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)采用敏感性分析法進(jìn)一步探究異質(zhì)性來源；評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚采用漏斗圖對(duì)稱性評(píng)估，如對(duì)稱性欠佳則用減補(bǔ)法及Egger檢驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)，如納入文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，則用漏斗圖表示。

2"結(jié)果

2.1"文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過計(jì)算機(jī)檢索：Pubmed（n=282）、Embase（n=594）、Cochrane Library（n=221）、中國知網(wǎng)（n=6）、萬方數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫（n=0）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（n=0），共計(jì)得到文獻(xiàn)1 103篇；應(yīng)用EndNote 21軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)259篇，剩余844篇；通過閱讀題目和摘要后剔除與本研究不符文獻(xiàn)834篇，剩余10篇；通過仔細(xì)閱讀全文剔除結(jié)局指標(biāo)與本研究不符文獻(xiàn)4篇；最終納入研究6篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2"納入文獻(xiàn)特征及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

本研究共納入6篇^{［2， 11， 14-17］}隨機(jī)對(duì)照研究，共涉及研究對(duì)象11 012例，其中SGLT-2抑制劑組5 512例，安慰劑組5 500例，納入研究特征見表1。應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)6篇隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，6篇隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量較高，評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2—3。

2.3"Meta分析結(jié)果

2.3.1"心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)

共納入5篇^{［2， 11， 15-17］}隨機(jī)對(duì)照研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I²=0.00%， P=0.72），故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AMI后標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑可減少心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.76， 95%CI=0.62～0.93， P=0.01），見圖4。

2.3.2"全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

共納入5篇^{［2， 11， 15-17］}隨機(jī)對(duì)照研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I"2=0.00%， P=0.53），故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AMI后標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑后的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97），見圖5。

2.3.3"心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

共納入4篇^{［11， 14-15， 17］}隨機(jī)對(duì)照研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I²=0.00%， P=0.78），故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AMI后標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑后的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92），見圖6。

2.3.4"MACE事件風(fēng)險(xiǎn)

共納入2篇^{［11， 15］}相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I²=0.00%， P=0.52），故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AMI標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑后的MACE事件風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76），見圖7。

2.3.5"SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)

共納入2篇^{［11， 15］}相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I²=0.00%，P=0.36），故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AMI后標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑后與安慰劑相比，SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)無顯著增加（RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38），見圖8。

2.4"發(fā)表偏倚

因納入文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，以心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)納入的5篇^{［2， 11， 15-17］}文獻(xiàn)通過漏斗圖評(píng)估發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性欠佳，減補(bǔ)法發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)后結(jié)果與填補(bǔ)前差異較小，提示結(jié)果穩(wěn)健，Egger檢驗(yàn)Pgt;0.05，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖9。

3"討論

即使采用了目前可用的治療方案，AMI患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也很高^［1-3］。本研究納入了近5年發(fā)表的關(guān)于SGLT-2抑制劑對(duì)AMI預(yù)后影響的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，與安慰劑相比，AMI后，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑是安全的，可降低AMI后心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，但全因死亡、心血管死亡以及MACE事件風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加或降低。

SGLT-2抑制劑可降低AMI后心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，這與目前相關(guān)研究結(jié)論^{［2， 11， 15， 17］}不一致。探究SGLT-2抑制劑對(duì)AMI后影響，最早可追溯到Shimizu等^［2］和von Lewinski等^［17］研究。Shimizu等^［2］研究分析了恩格列凈治療AMI后對(duì)擬交感神經(jīng)活性的影響，并報(bào)告了恩格列凈組和安慰劑組NT-proBNP濃度較基線下降，然而2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪期間沒有觀察到心力衰竭住院事件。von Lewinski等^［17］研究顯示，恩格列凈降低了AMI后NT-proBNP水平并改善了心臟超聲參數(shù)，但報(bào)告的因心力衰竭住院不良事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，上述2個(gè)研究納入的總?cè)藬?shù)較少，隨訪周期較短。James等^［15］研究納入了較多的病例，隨訪時(shí)間11.6個(gè)月，但對(duì)心力衰竭的綜合發(fā)生率沒有影響。Butler等^［11］研究，隨訪17.9個(gè)月，得出相同的結(jié)論。但2個(gè)研究均受到新型冠狀病毒大流行的影響，其中Butler等^［11］部分研究地區(qū)處于戰(zhàn)爭狀態(tài)，造成因心力衰竭住院率減少，這對(duì)研究結(jié)果造成的影響是不清楚的。但Butler 等研究對(duì)恩格列凈組首次心力衰竭住院和心力衰竭住院總次數(shù)的探索性分析結(jié)果顯示，恩格列凈可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。本Meta分析綜合目前隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果顯示，SGLT-2抑制劑減少了AMI后心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，這與目前已知的SGLT-2抑制劑改善心力衰竭和左心室功能降低患者的預(yù)后^［7-10］結(jié)果一致。因此，可能有必要進(jìn)一步研究SLGT-2抑制劑對(duì)AMI后高危患者心力衰竭結(jié)局的影響。

在全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)以及MACE事件方面，SGLT-2抑制劑組與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shimizu等^［2］在隨訪期間未記錄到死亡，這可能與納入病例少，隨訪時(shí)間短有關(guān)。von Lewinski等^［17］在隨訪期間發(fā)生了3例死亡，全部發(fā)生在恩格列凈組。2例參與者在試驗(yàn)入組后5 d內(nèi)死亡，繼發(fā)于心肌梗死和隨后的心源性休克。1例參與者在入組后149 d因肺癌死亡。在解盲之前，評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為這3例死亡與研究藥物無關(guān)。James等^［15］研究排除了糖尿病和慢性心力衰竭患者，與其他心肌梗死相關(guān)研究相比，入組人群心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低且參加試驗(yàn)的患者幾乎完全接受了目前指南^［18-19］指導(dǎo)的藥物和血運(yùn)重建等治療，這些因素降低了病死率及MACE事件。Butler等^［11］在隨機(jī)分組時(shí)，一些左心室受損的患者可能有可逆的頓抑心肌，在這些低風(fēng)險(xiǎn)人群中，血運(yùn)重建術(shù)后頓抑心肌通常會(huì)逆轉(zhuǎn)，不太可能進(jìn)一步改善^［20-22］，這種情況在急性ST 段抬高型心肌梗死人群中非常明顯。在Butler等^［11］研究中，急性ST段抬高型心肌梗死患者占近75%，其中約90%患者接受了早期血運(yùn)重建術(shù)，這很大程度降低了病死率及MACE事件?？偟膩碚f，AMI后早期的血運(yùn)重建術(shù)及指南指導(dǎo)的藥物治療降低了SGLT-2抑制劑額外的獲益。另一個(gè)原因是納入研究的隨訪時(shí)間較短，這可能使觀察到的病死率相對(duì)較低。先前對(duì)SGLT-2抑制劑的大型研究顯示，3～4年隨訪后心血管事件減少^［7-8］，而本分析中納入的研究隨訪時(shí)間最長不到2年。

在安全性方面，本分析得出，SGLT-2抑制劑并沒有帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)^［8，11］，如酮癥酸中毒、低血壓、泌尿道感染、腎功能受損等。這進(jìn)一步證明了SGLT-2抑制劑在各種心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中的安全性，并為這些藥物在住院患者中應(yīng)用的安全性提供了依據(jù)。

本Meta分析結(jié)果進(jìn)一步提高了AMI后在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑能否帶來獲益的認(rèn)識(shí)。本Meta分析有一定局限性：（1）納入總的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)量較少；（2）其中部分隨機(jī)對(duì)照研究納入病例數(shù)相對(duì)較少；（3）納入的所有隨機(jī)對(duì)照研究隨訪時(shí)間均相對(duì)較短；（4）納入病例數(shù)較多研究，如James等^［15］和Butler等^［11］研究，研究期間處于新型冠狀病毒大流行期間，這可能使得研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。由于本研究存在局限性，期待開展更多相關(guān)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

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（責(zé)任編輯：高艷華）