低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1參與抑郁癥發(fā)生的可能機制

萬振宇，肖玲，王高華

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥占全球非致命性疾病負擔(dān)的10%，在2015 年已經(jīng)成為第3 大致殘原因，超過一半的自殺與抑郁癥有關(guān)[1-3]。關(guān)于其發(fā)病機制有很多假說，包括但不限于單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、神經(jīng)可塑性紊亂以及炎癥等[4,5]。針對已知的抑郁癥的發(fā)病機制，目前的治療手段包括藥物治療、物理治療和心理治療，但并不能對大部分抑郁癥患者產(chǎn)生持久的益處，這表明抑郁癥可能仍有其它的發(fā)病機制。

有研究發(fā)現(xiàn)在慢性不可預(yù)見性動物應(yīng)激模型中，小鼠的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low density lipoprotein-related protein 1，LRP1）蛋白和基因表達水平增加并且出現(xiàn)了明顯的抑郁樣行為[6]，這表明LRP1 可能通過某些通路參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。本文將對LPR1 的常見功能及其可能導(dǎo)致抑郁癥的通路進行綜述。

1 LPR1可能導(dǎo)致抑郁癥的通路

1.1 LRP1促進β-淀粉樣蛋白（amyloid，Aβ）的積累

Aβ是一種易聚集且有毒性的多肽，其聚集形成的斑塊可以導(dǎo)致炎癥，突觸功能障礙，嚴重時甚至導(dǎo)致細胞死亡。研究表明Aβ可以通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）激活先天免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。也可以與Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）結(jié)合激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞并誘導(dǎo)促炎因子的釋放[7]。還可以通過誘導(dǎo)敏感神經(jīng)元過度興奮并驅(qū)動過度激活的惡性循環(huán)導(dǎo)致細胞損傷。此外，隨著Aβ的積累，受體細胞的微管蛋白會逐漸出現(xiàn)珠化和內(nèi)體滲透,最終損害突觸的重塑功能，影響神經(jīng)的可塑性[8]。

LRP1 是Aβ的主要內(nèi)吞受體，在小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞中大量表達。研究表明LRP1 通過攝取機制介導(dǎo)了Aβ的清除，其表達降低與Aβ水平升高及淀粉樣蛋白沉積相關(guān)，但也有實驗表明神經(jīng)元細胞中的Aβ的積累依賴于LRP1 的內(nèi)吞作用[9,10]。LRP1表達過量時會加速Aβ內(nèi)吞，當(dāng)其內(nèi)化的Aβ超出了溶酶體的承受范圍后則會開始大量積蓄導(dǎo)致斑塊的出現(xiàn)，進而導(dǎo)致神經(jīng)元突觸傳遞的抑制，最終致其死亡。同時LPR1表達的增加也會導(dǎo)致Aβ在細胞表面過度積累進而誘導(dǎo)細胞變性，最終導(dǎo)致神經(jīng)可塑性功能的紊亂。當(dāng)LPR1內(nèi)吞功能被抑制時，會降低神經(jīng)元對Aβ的攝取從而避免了Aβ的累積和斑塊的形成，可以有效防止不良結(jié)局的發(fā)生[9]。

1.2 LRP1脫落為可溶性LRP1

LPR1為單鏈600kDa I型跨膜受體，成熟的受體由515 kDa 和85 kDa 亞基組成，通過非共價相互作用偶聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞上的LRP1在脂多糖、Aβ42或去整合素和金屬蛋白酶10/17（ADAM10/ADAM17）等作用下會形成脫落的LRP1（soluble low density lipoprotein receptor related protein 1,sLRP1）。在小鼠脊髓中注射sLRP1 可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，在用金屬蛋白酶抑制LPR1 的脫落后，白細胞介素（interleukin，IL）-6 和IL-1β的表達明顯減弱[11]。sLPR1誘導(dǎo)炎癥的途徑尚未完全明確，可能與LPR1的配體，受體相關(guān)蛋白（receptor-associated protein，RAP）有關(guān)[12]。當(dāng)LPR1在體內(nèi)異常脫落或過度表達（意味著可用于脫落的底物數(shù)量的增加），產(chǎn)生的sLPR1會使神經(jīng)系統(tǒng)處于炎癥狀態(tài)并損傷神經(jīng)元和神經(jīng)細胞，導(dǎo)致神經(jīng)功能的異常和可塑性的紊亂。sLRP1 具有強烈的促炎作用，可以放大并維持神經(jīng)炎癥。研究者還發(fā)現(xiàn)，在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)物中添加sLRP1 可顯著抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α誘導(dǎo)的P83 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）的激活[13]。

1.3 LRP1加劇載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）4的損傷作用

APOE 是大腦中主要的載脂蛋白和膽固醇受體，APOE 有3 個亞型，其中APOE 基因的ε4 等位基因是其3 個多態(tài)性等位基因（ε2、ε3 和ε4）中最強的遺傳風(fēng)險因子，它與多個疾病和神經(jīng)退行性變的發(fā)生密切相關(guān)[14]，而LRP1是大腦中主要的APOE4的受體。有研究發(fā)現(xiàn)APOE4可以加劇小鼠海馬中Aβ40和Aβ42的不溶性量和Aβ沉積，并誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)變性，但這種作用會被LPR1的缺失所逆轉(zhuǎn)，這表明APOE4是通過依賴LRP1的機制加劇了Aβ的損傷[15]。

此外APOE4在神經(jīng)元中的過度表達還會促進小鼠tau蛋白的磷酸化損傷正常tau蛋白功能。tau蛋白有助于調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性，進而維持正常的突觸發(fā)生和重塑以及神經(jīng)發(fā)生。但APOE和tau蛋白通常被血漿或細胞器膜分開，它們?nèi)绾芜M行物理接觸仍未完全闡明。LRP1 是tau 蛋白在大腦中擴散的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[16]，同時LRP1也是APOE4的主要轉(zhuǎn)運受體。因此APOE4與tau蛋白的接觸很可能是以LRP1作為中介，從而產(chǎn)生后續(xù)反應(yīng)并導(dǎo)致tau蛋白的磷酸化，進而導(dǎo)致神經(jīng)可塑性的損傷。

1.4 LPR1參與金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）的清除

TIMPs 是一類蛋白質(zhì)家族，通過與配體的非共價結(jié)合來抑制分解素和金屬蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinases，ADAMs）的活性，其中的TIMP-3 是ADAMs 的主要生理抑制劑[17]。有研究表明ADAM10參與了丙烯醛導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥和損傷并在丙烯醛誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體這一過程中起關(guān)鍵作用[18]。因此，TIMP-3作為ADAM的抑制劑，在預(yù)防這些不良結(jié)局的發(fā)生上有至關(guān)重要的作用，而LRP1在TIMP-3的內(nèi)化和降解中起主要作用[19]。當(dāng)LPR1 過度表達時，TIMP-3 會加速降解，對ADAM10的抑制作用也隨之減弱，這有助于ADAM10介導(dǎo)各種炎癥和損傷的發(fā)生。

2 LPR1與抑郁癥的關(guān)系和可能的機制

目前，LPR1與抑郁癥有直接關(guān)聯(lián)的證據(jù)比較有限，但部分研究仍表明LPR1可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。例如研究者觀察到在慢性不可預(yù)見性動物應(yīng)激模型中，小鼠LPR1 蛋白和基因表達水平增加并出現(xiàn)了明顯的抑郁樣行為[6]。在重度抑郁癥患者的腦區(qū)中發(fā)現(xiàn)了更高的淀粉樣蛋白沉積[20]，而LPR1作為主要的Aβ內(nèi)吞受體很可能參與了這一結(jié)局的發(fā)生。這些研究表明LPR1 可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，但具體機制并未闡明。我們根據(jù)LPR1的功能特征和抑郁癥的發(fā)病機制，對LPR1可能導(dǎo)致抑郁癥的通路進行總結(jié)，見圖1。

圖1 LPR1可能導(dǎo)致抑郁癥的通路

抑郁癥的發(fā)生與炎癥密切相關(guān)。抑郁癥患者血液中的一些炎癥因子與健康對照組相比明顯增加，一些人類研究也表明在注射促炎物質(zhì)后會出現(xiàn)明顯的焦慮和抑郁。還有研究表明一些炎癥因子，例如TNF-α和IL-6 的升高與抑郁癥的非典型癥狀或重度抑郁癥相關(guān)[21,22]。而LRP1 可以通過多種通路促進炎癥的發(fā)生，例如促進Aβ的積累和斑塊形成進而引起炎癥反應(yīng)，也可以脫落為sLRP1誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)可塑性的紊亂也是抑郁癥的重要病理機制。研究表明，促進神經(jīng)元發(fā)生可以有效緩解抑郁癥狀[23]，抗抑郁藥（氟西?。┛梢酝ㄟ^逆轉(zhuǎn)神經(jīng)蛋白和改善神經(jīng)可塑性來減少類似抑郁的行為。LPR1不僅可以通過誘導(dǎo)炎癥損傷神經(jīng)功能，還可以通過加速Aβ內(nèi)吞并使Aβ在細胞表面過度積累，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)可塑性的紊亂，并且還加劇了APOE4所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。

此外,當(dāng)LPR1過度表達時，可以通過促進TIMP-3的降解，進而減弱對ADAM10的抑制作用，這有助于ADAM10介導(dǎo)的不良結(jié)局的發(fā)生。ADAM10 不僅參與了丙烯醛誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和損傷，還在誘導(dǎo)NLRP3 炎癥小體這一過程中起關(guān)鍵作用，許多研究已經(jīng)證明NLPR3 的激活與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[24,25]。因此，LPR1可能通過降低對ADAM10的抑制作用，導(dǎo)致不良結(jié)局并促進抑郁癥的發(fā)生。

當(dāng)LPR1 脫落為sLPR1 后可能也會促進抑郁癥的發(fā)生。sLPR1 可以抑制ERK/MAPK 通路的激活，而ERK/MAPK 途徑與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，特別是ERK通路在抑郁癥的發(fā)病機制中有重要作用。在人類和動物抑郁癥模型中，前額葉皮質(zhì)和海馬體的ERK信號傳導(dǎo)都顯著下調(diào)，抗抑郁藥也可以通過激活ERK改善抑郁行為[26]。LPR1 過度表達意味著可以成為sLPR1 的底物變多，當(dāng)LPR1 脫落為SLPR1 后，可以通過抑制ERK/MAPK 通路的激活進而促進抑郁癥的發(fā)生。

綜上所述，LPR1 可能會通過介導(dǎo)Aβ和APOE4 的損傷作用，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并損傷神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能；或通過降低對ADAM10的抑制作用誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的產(chǎn)生；也可能通過脫落為sLPR1 加劇炎癥反應(yīng)，并抑制ERK 通路的激活，最終促進抑郁癥的發(fā)生。

3 結(jié)論與展望

LPR1作為一種分布廣泛且能與多種配體結(jié)合的受體參與了細胞的多種生理功能。但LPR1的異常增加和脫落很可能會導(dǎo)致不良結(jié)局的發(fā)生。

LRP1異常增加會促進Aβ的內(nèi)吞，這可能引起細胞內(nèi)Aβ的異常沉積并導(dǎo)致細胞損傷，同時也意味著sLRP1的底物增多，而sLRP1 參與了神經(jīng)炎癥的發(fā)生并能夠抑制ERK/MAPK 的激活。此外，LRP1 還介導(dǎo)了APOE4 導(dǎo)致的神經(jīng)變性。在敲除LPR1或抑制LPR1功能后可以有效抑制炎癥反應(yīng)、Aβ的沉積以及APOE 誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，而神經(jīng)炎癥及損傷都是抑郁癥的重要發(fā)病機制。因此，LPR1可能作為抑郁癥治療的有效靶點，但仍有必要進行進一步探究。LPR1在機體正常生理功能中有極其重要的作用，維持LPR1 在機體中表達的穩(wěn)定，抑制LPR1 的脫落和部分下游途徑可能有助于預(yù)防抑郁癥的發(fā)生。