重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療周圍神經(jīng)疾病的研究進(jìn)展

安非夢(mèng)，張海斌，王建忠

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是基于法拉第電磁感應(yīng)原理，利用一定強(qiáng)度的時(shí)變磁場(chǎng)作用在特定部位，從而誘發(fā)生物體內(nèi)感應(yīng)電流，同時(shí)興奮或抑制神經(jīng)組織的一種神經(jīng)電生理技術(shù)。最早由Barker等[1]開創(chuàng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）指刺激重復(fù)輸出的TMS，在選定大腦區(qū)域給予重復(fù)、連續(xù)、強(qiáng)度不變的刺激，增強(qiáng)局部和分散式單脈沖經(jīng)顱磁刺激的作用，不但可以影響大腦皮質(zhì)的興奮性[2]，還能促進(jìn)受損周圍神經(jīng)的再生及傳導(dǎo)功能的恢復(fù)[3]。rTMS 的治療效果取決于傳遞脈沖的強(qiáng)度、頻率和數(shù)量、過程的持續(xù)時(shí)間、線圈的位置和使用的線圈類型，調(diào)整不同的磁刺激方案，可以對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行調(diào)控和干預(yù)。目前，rTMS在神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、康復(fù)學(xué)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。rTMS 涉及中樞神經(jīng)損傷如腦外傷、腦卒中及脊髓損傷等相關(guān)的綜述較多，但關(guān)于rTMS 治療周圍神經(jīng)病變或損傷的報(bào)道并不多。本文將目前國(guó)內(nèi)外rTMS在常見周圍神經(jīng)疾病中的應(yīng)用作一綜述。

1 rTMS治療周圍神經(jīng)損傷

周圍神經(jīng)損傷多見于創(chuàng)傷，主要有臂叢神經(jīng)損傷、腓總神經(jīng)損傷、坐骨神經(jīng)損傷等。周圍神經(jīng)損傷常伴神經(jīng)的缺血缺氧，導(dǎo)致該神經(jīng)支配區(qū)早期出現(xiàn)感覺及運(yùn)動(dòng)障礙，晚期出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)障礙[4]。雖然通過顯微外科手術(shù)可以橋接神經(jīng)斷端，精細(xì)修復(fù)損傷神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生，但神經(jīng)再生的速度并不能因手術(shù)而顯著加快[5]，術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)不甚理想。

研究表明，rTMS 能促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)的修復(fù)與再生?？梢灾苯釉趽p傷神經(jīng)的出口或神經(jīng)根進(jìn)行局部磁刺激；也可以在頭顱特定區(qū)域進(jìn)行磁刺激，通過刺激中樞皮質(zhì)，促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)的再生及傳導(dǎo)功能的恢復(fù)。

1.1 rTMS治療臂叢神經(jīng)損傷

臂叢神經(jīng)損傷常因直接或間接的外力作用引起，多見于交通事故、工傷等。臂叢神經(jīng)由多條脊神經(jīng)構(gòu)成，其中包括C5-8及T1神經(jīng)部分前支，其分支散落分布于上肢，主要支配肩部、肘部、腕部、及手指的感覺運(yùn)動(dòng)[6]。臂叢神經(jīng)損傷常導(dǎo)致其分布區(qū)域的感覺運(yùn)動(dòng)缺失，約67%的患者有神經(jīng)病理性疼痛[7]。該損傷的手術(shù)治療效果良好，但術(shù)后康復(fù)是研究的重點(diǎn)。

2018 年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于臂叢神經(jīng)損傷時(shí)間6～11 個(gè)月的患者，在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1 區(qū)中應(yīng)用10 Hz rTMS能有效減少持續(xù)性和陣發(fā)性臂叢神經(jīng)損傷后的神經(jīng)性疼痛，同時(shí)改善了患者焦慮狀態(tài)[8]。2020年最新指南提出，對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)給予高頻rTMS 對(duì)于神經(jīng)源性疼痛的治療為A 級(jí)證據(jù)（療效明確）[9]。

1.2 rTMS治療腓總神經(jīng)損傷

相對(duì)于其他外周神經(jīng)，腓總神經(jīng)因其位置表淺、緊貼骨膜、周圍軟組織較少等特點(diǎn)，外傷時(shí)更容易受到損傷[10,11]。腓總神經(jīng)為混合性外周神經(jīng)，其中運(yùn)動(dòng)纖維多于感覺纖維，損傷后導(dǎo)致足下垂，引起馬蹄內(nèi)翻足的典型癥狀[12]。由于神經(jīng)纖維的再生速度極其緩慢，大約是1 mm/d，其支配肌肉在得到神經(jīng)再支配前通常已萎縮，因此在周圍神經(jīng)損傷早期積極運(yùn)用神經(jīng)再生技術(shù)重新建立再生軸突和相應(yīng)靶肌的突觸聯(lián)系、防止靶肌失神經(jīng)萎縮尤為重要。

研究表明，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）能促進(jìn)受損周圍神經(jīng)功能恢復(fù)，在周圍神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生中起關(guān)鍵作用[13,14]。2020 年的一項(xiàng)研究顯示，rTMS 治療后，兔受損的腓總神經(jīng)組織中bFGF 和NGF 表達(dá)增加，肌電圖示兔受損腓總神經(jīng)波幅變高，傳導(dǎo)速度加快；提示在腓總神經(jīng)損傷早期予以rTMS治療，能加快神經(jīng)損傷的恢復(fù)[15]。2021 年的一項(xiàng)研究顯示，rTMS聯(lián)合常規(guī)治療組患者腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅及Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（FMA）較常規(guī)治療組均有所改善，總有效率明顯高于常規(guī)治療組[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均說明對(duì)腓總神經(jīng)損傷患者早期采用rTMS 治療，可促進(jìn)患者肢體功能恢復(fù)，提高治療有效率。

1.3 rTMS治療坐骨神經(jīng)損傷

坐骨神經(jīng)由L4-S3前支構(gòu)成，是人體最粗大的外周神經(jīng)，負(fù)責(zé)支配下肢感覺及運(yùn)動(dòng)。坐骨神經(jīng)損傷是其主要結(jié)構(gòu)受到外界創(chuàng)傷而引起的軀體感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙的一種臨床綜合癥。

既往研究顯示，rTMS（0.09T，30 min/d）治療后，坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型的損傷坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)速度及其對(duì)應(yīng)脊髓節(jié)段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（growth associated protein 43，GAP 43）的表達(dá)均增加，研究認(rèn)為rTMS可促進(jìn)大鼠損傷坐骨神經(jīng)的修復(fù)[17]。組織學(xué)研究也顯示，3 Hz 的節(jié)律性rTMS 刺激受損大鼠坐骨神經(jīng)，其髓鞘和軸索的數(shù)量均明顯增加[18]。提示高頻脈沖磁刺激脊髓及相應(yīng)的脊髓神經(jīng)根可促進(jìn)坐骨神經(jīng)損傷后突觸再生。有研究將大鼠坐骨神經(jīng)切斷，行自體移植術(shù)，后連續(xù)10 d給予外周高頻rTMS（20 Hz，20 min/d）；結(jié)果顯示，高頻rTMS組與僅行自體移植術(shù)的對(duì)照組相比，Basso-Beattie-Bresnahan、運(yùn)動(dòng)評(píng)定量表評(píng)分、坐骨功能指數(shù)、遠(yuǎn)端和近端移植物中有髓鞘纖維數(shù)量和軸突長(zhǎng)度均較高[19]。再次證實(shí)rTMS對(duì)坐骨神經(jīng)損傷具有修復(fù)及再生作用。

2 rTMS治療周圍神經(jīng)病變

2.1 rTMS治療神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic Pain，Nep）

Nep 是指由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛，根據(jù)受損的部位，可分為中樞Nep和周圍Nep；其中周圍Nep以帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和糖尿病周圍神經(jīng)痛等常見。

2.1.1 rTMS治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是帶狀皰疹最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是指急性帶狀皰疹達(dá)到臨床治愈后帶狀皰疹分布區(qū)域的持續(xù)性疼痛，時(shí)間超過1 個(gè)月。臨床表現(xiàn)主要為受累皮膚區(qū)域觸溫覺改變以及病理性痛覺超敏。Nep 對(duì)藥物的反應(yīng)性較差，僅30%～40%的患者接受藥物治療時(shí)可獲得50%以上的疼痛緩解[20]。

rTMS正逐漸應(yīng)用于Nep的治療。第四軍醫(yī)大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1區(qū)、10 Hz、80%～100%閾值、20 min、1200 個(gè)脈沖數(shù)）15 d 后，視覺模擬量表、簡(jiǎn)化McGill疼痛調(diào)查問卷、普瑞巴林口服劑量、神經(jīng)阻滯次數(shù)等指標(biāo)測(cè)量均提示患者的疼痛得到有效緩解，且可持續(xù)到治療結(jié)束后1周，即rTMS可在短期內(nèi)明顯改善患者的生活質(zhì)量，是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的一種有效的輔助治療方法[21,22]。一項(xiàng)對(duì)rTMS治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的靶點(diǎn)的研究顯示，大腦M1區(qū)和前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)的高頻rTMS對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛均有療效；其中，前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)作為刺激靶點(diǎn)對(duì)患者睡眠和焦慮癥狀的改善更明顯[23]。有學(xué)者研究了rTMS對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響。在連續(xù)10次rTMS前和后進(jìn)行MRI和功能性MRI檢查顯示rTMS對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的區(qū)域同質(zhì)性有顯著作用，可能通過抑制感覺-運(yùn)動(dòng)功能，改善情緒、認(rèn)知和記憶。此外，這些區(qū)域同質(zhì)性的改變可以作為rTMS治療后評(píng)價(jià)的神經(jīng)生物標(biāo)志物[24]。

2.1.2 rTMS 治療三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)主要支配顏面部感覺，三叉神經(jīng)痛屬于顱神經(jīng)病。原發(fā)性三叉神經(jīng)痛一般表現(xiàn)為面部劇痛，疼痛位置與三叉神經(jīng)走行區(qū)相吻合[25]。其治療主要包括藥物治療、局部阻滯治療及手術(shù)治療等，其中藥物治療為首選。局部阻滯治療、手術(shù)治療等雖能發(fā)揮止痛效果，但疾病復(fù)發(fā)率高[26]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合加巴噴丁治療三叉神經(jīng)射頻熱凝術(shù)后復(fù)發(fā)痛的效果優(yōu)于單獨(dú)加巴噴丁治療，患者疼痛緩解更明顯、睡眠質(zhì)量改善、且安全性良好[27-29]。rTMS 與加巴噴丁聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛的研究也得到類似結(jié)果[30]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TMS 治療三叉神經(jīng)痛的機(jī)制與抑制感覺神經(jīng)傳入有關(guān)[31]，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.1.3 rTMS治療糖尿病性周圍神經(jīng)痛 糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛是指由糖尿病長(zhǎng)期損害引起的周圍神經(jīng)的病理性疼痛，常見于肢體遠(yuǎn)端受累，一般呈對(duì)稱性，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或神經(jīng)叢疼痛。其臨床表現(xiàn)多樣，病程多長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月以上，多數(shù)患者原有致病病因已消除或得到控制后仍存在疼痛殘留，且常伴有情感、睡眠障礙，甚至對(duì)社會(huì)功能、生活質(zhì)量產(chǎn)生損害。研究顯示，5 Hz 高頻rTMS 治療糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛患者5 d后，治療組的神經(jīng)痛癥狀明顯改善，而假刺激組神經(jīng)痛癥狀無明顯變化[32]。提示高頻rTMS治療能改善糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛。

2.2 rTMS治療神經(jīng)根病變

神經(jīng)根病變多由于頸椎、腰椎疾病致神經(jīng)根受壓所致。rTMS治療神經(jīng)根病變所致的疼痛亦取得較好效果。如功能性磁刺激腰骶神經(jīng)根及坐骨神經(jīng)干治療能明顯緩解腰椎間盤突出癥患者的疼痛[33]。通過對(duì)慢性背根神經(jīng)節(jié)受壓致神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 可能通過抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)中衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞活化、脊髓背角中星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和突觸連接形成及改善炎癥微環(huán)境，有效地緩解外周敏化及中樞敏化，從而改善神經(jīng)病理性疼痛癥狀[34]。rTMS目前在神經(jīng)根病變的治療中仍較少應(yīng)用，其治療作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步研究。

2.3 rTMS治療周圍性面神經(jīng)麻痹

周圍性面神經(jīng)麻痹常由莖乳突孔內(nèi)急性非化膿性面神經(jīng)炎引起的一側(cè)或雙側(cè)面部表情肌突然癱瘓，口眼歪斜為主癥的疾病[35]。臨床目前的治療方案多為抗炎和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，雖能在一定程度上促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，但后遺癥發(fā)生率仍較高，如眼瞼閉合不良、面部肌肉痙攣或聯(lián)合運(yùn)動(dòng)等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。關(guān)于rTMS治療周圍性面神經(jīng)麻痹的病例也有報(bào)道。有研究應(yīng)用rTMS（患側(cè)耳前、1 Hz、15%MT、療程為8 周）治療兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹，結(jié)果顯示患兒面神經(jīng)功能評(píng)分、面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)均明顯改善（顯效率為100%）[36]。有研究應(yīng)用0.5 Hz 低頻rTMS（健側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1 面部區(qū)域）治療早期特發(fā)性面神經(jīng)炎，治療效果明顯優(yōu)于假刺激組[37]。目前相關(guān)報(bào)道仍不多見，且其刺激參數(shù)、精確定位及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

rTMS 作用于人體，可興奮受損神經(jīng)組織，促進(jìn)軸突再生，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，因此可用于治療周圍神經(jīng)疾病。但rTMS的最終療效與其治療部位、線圈類型、刺激參數(shù)、療程等密切相關(guān)。

關(guān)于rTMS刺激參數(shù)的選擇，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步的系統(tǒng)性研究來證實(shí)是否有最小脈沖數(shù)，或是否存在天花板效應(yīng)，或總治療次數(shù)與長(zhǎng)期療效的關(guān)系；考慮到個(gè)體差異的同時(shí)，應(yīng)綜合分析疾病類型或特異性癥狀，給予更優(yōu)且更多樣化的刺激參數(shù)。

對(duì)于長(zhǎng)期遭受神經(jīng)病理性疾病折磨的患者，大多伴有失眠、抑郁和焦慮癥狀，而rTMS 作為一種無創(chuàng)、無痛、安全、有效的治療方法，可以同時(shí)改善疾病本身的癥狀及上述精神類癥狀。但到目前為止，TMS 在周圍神經(jīng)損傷的臨床應(yīng)用仍較少，尤其是關(guān)于局部磁刺激的研究，許多工作還需要更加深入的探討，為神經(jīng)損傷的康復(fù)治療提供更多的可能性。