線(xiàn)粒體自噬在抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療中作用的研究進(jìn)展

劉嘉誠(chéng)，趙娜，康傳依，王曉紅，胡建

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神障礙，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、快感缺乏、興趣喪失、思維遲緩和認(rèn)知癥狀等，嚴(yán)重者可有自殺傾向。預(yù)測(cè)到2030 年，抑郁癥將排在全球疾病負(fù)擔(dān)的首位[1]。目前，抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療方面也表現(xiàn)出效率低、起效慢、癥狀緩解不完全和復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。因此，有必要探索新的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)。線(xiàn)粒體是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成的主要場(chǎng)所，是神經(jīng)元的重要細(xì)胞器。線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，從而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[2]。線(xiàn)粒體對(duì)于維持正常突觸功能及神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放必不可少，而受損線(xiàn)粒體的積累可導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)變性[2]。此外，線(xiàn)粒體是由原核內(nèi)共生體進(jìn)化而來(lái)，因此它與細(xì)菌具有共同的特征，受損線(xiàn)粒體線(xiàn)可釋放線(xiàn)粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[2]。因此，及時(shí)清除受損的線(xiàn)粒體對(duì)于維持神經(jīng)精神系統(tǒng)正常功能至關(guān)重要。線(xiàn)粒體已經(jīng)發(fā)展出復(fù)雜的質(zhì)量控制機(jī)制來(lái)維持自身平衡。線(xiàn)粒體質(zhì)量控制由線(xiàn)粒體自噬（mitophagy）及線(xiàn)粒體生物發(fā)生兩種相反的力量調(diào)控：通過(guò)線(xiàn)粒體自噬選擇性地去除受損的線(xiàn)粒體，通過(guò)線(xiàn)粒體生物發(fā)生將新的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)添加到原有的線(xiàn)粒體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中[3]。線(xiàn)粒體自噬在一些神經(jīng)退行性疾病中已經(jīng)得到很好地研究，但關(guān)于其在抑郁癥中的作用仍知之甚少。本文綜述了線(xiàn)粒體自噬各個(gè)階段與抑郁癥病理生理學(xué)的關(guān)系并討論了相關(guān)治療策略，以期為抑郁癥的診斷及治療提供新思路。

1 線(xiàn)粒體自噬進(jìn)程在抑郁癥中的作用

1.1 線(xiàn)粒體自噬激活階段與抑郁癥

線(xiàn)粒體自噬通過(guò)泛素依賴(lài)性途徑及泛素非依賴(lài)性途徑兩種方式激活，以形成最初的隔離膜附著在受損的線(xiàn)粒體表面。PINK1-Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬是目前研究最多的線(xiàn)粒體自噬途徑（泛素依賴(lài)性途徑）。在線(xiàn)粒體應(yīng)激或損傷時(shí)，線(xiàn)粒體膜電位降低，PINK1 穩(wěn)定在線(xiàn)粒體膜外膜上，隨后PINK1 將Parkin 招募到去極化的線(xiàn)粒體上并將其磷酸化，這促進(jìn)了Parkin的E3連接酶活性[4]。Parkin通過(guò)泛素化線(xiàn)粒體外膜蛋白（如VDAC1等）和招募與泛素結(jié)合的自噬成分（如p62/SQSTM1 等）并與LC3 相互作用來(lái)激活線(xiàn)粒體自噬[4]。PINK1 和Parkin 突變是帕金森?。≒arkinson’s diseasee，PD）的典型病理改變，與沒(méi)有parkin突變的PD患者親屬相比，具有復(fù)合雜合突變且未診斷為PD 的早發(fā)性PD 患者的親屬患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。具有純合子或復(fù)合雜合子Parkin 突變的PD 患者的抑郁程度更高[6]。并且，敲除PINK1可導(dǎo)致成年海馬神經(jīng)發(fā)生、紋狀體可塑性受損及多巴胺釋放減少，并降低了慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠抑郁的閾值[7]。18kDa 轉(zhuǎn)位蛋白（18kDa translocat orprotein，TSPO）可與VDAC1 結(jié)合，VDAC1 特異性地與受損線(xiàn)粒體上的Parkin相互作用來(lái)啟動(dòng)線(xiàn)粒體自噬[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)得性無(wú)助小鼠腦中TSPO 和VDAC1、PINK1、Beclin1 等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)減少[9]。該課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中藥五靈散可通過(guò)TSPO介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬改善習(xí)得性無(wú)助小鼠的抑郁樣行為[10]。

與PINK1/Parkin 途徑相比，幾種線(xiàn)粒體受體也可以直接誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬（泛素非依賴(lài)性途徑），其中包括多種線(xiàn)粒體膜外膜蛋白，如Bcl-2/腺病毒E1B 相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein3，BNIP3），Nip3 樣蛋白X（Nip3-likeproteinX，NIX），以及FUN14 結(jié)構(gòu)域包含蛋白1（FUN14domaincontaining1，F(xiàn)UNDC1）等[2]。眾所周知，慢性應(yīng)激和高水平皮質(zhì)醇與抑郁發(fā)生有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬參與了慢性應(yīng)激過(guò)程。皮質(zhì)酮暴露可通過(guò)下調(diào)NIX抑制小鼠線(xiàn)粒體自噬、減少突觸密度，NIX增強(qiáng)劑佛波醇酯（PMA）處理后，小鼠海馬中的線(xiàn)粒體自噬和突觸密度增加，小鼠的空間記憶得到改善[11]。用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥丙咪嗪治療后，習(xí)得性無(wú)助小鼠前額葉皮質(zhì)中的BNIP3 mRNA水平增加，但在非習(xí)得性無(wú)助組沒(méi)有觀察到上述變化，可見(jiàn)丙咪嗪只有在抑郁發(fā)生的條件下才能上調(diào)BNIP3 mRNA的表達(dá)[12]。綜上所述，線(xiàn)粒體自噬可能是對(duì)抗應(yīng)激反應(yīng)的一部分，而線(xiàn)粒體自噬受損可能是抑郁癥的一種促成因素。

1.2 線(xiàn)粒體自噬功能階段與抑郁癥

當(dāng)線(xiàn)粒體自噬被激活后，隔離膜進(jìn)一步延伸包裹受損的線(xiàn)粒體形成自噬體，自噬體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體，隨后自噬溶酶體內(nèi)膜及其內(nèi)容物就會(huì)被溶酶體內(nèi)各種水解酶（如組織蛋白酶）所降解，降解過(guò)程中產(chǎn)生的氨基酸及部分蛋白可被循環(huán)再利用。研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀可促進(jìn)慢性輕度應(yīng)激小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬體的形成來(lái)增加受損線(xiàn)粒體的清除，還可以增強(qiáng)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中自噬體與溶酶體的融合來(lái)促進(jìn)自噬通量的暢通[13]。此外，由于線(xiàn)粒體自噬所有途徑最終都在溶酶體水平匯聚，因此溶酶體功能障礙會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體自噬受損。許多溶酶體功能障礙疾病，如法布里?。╔染色體連鎖溶酶體貯積病），其伴發(fā)抑郁的幾率很高[14]。目前，更多的研究集中在抑郁癥中組織蛋白酶的變化且尚存爭(zhēng)議。例如，敲除組織蛋白酶B 會(huì)誘發(fā)雌性小鼠焦慮和抑郁樣行為[15]。然而，慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致小鼠下丘腦和尾狀核中蛋白酶?；钚栽黾樱ｑR中蛋白酶L活性增加[16]。組織蛋白酶C過(guò)表達(dá)加劇了慢性不可預(yù)知的溫和應(yīng)激小鼠的抑郁樣行為，而敲除組織蛋白酶C可改善抑郁樣行為[17]。因此，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步研究不同組織蛋白酶在不同腦區(qū)中的變化，以充分了解其在抑郁癥中作用的利弊。

沉默信息調(diào)節(jié)因子（Sirtuins）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）依賴(lài)性去乙?；鞍酌竅18]。Sirtuins在線(xiàn)粒體自噬激活階段及功能階段均起作用，它很好的將整個(gè)線(xiàn)粒體自噬進(jìn)程與抑郁癥聯(lián)系起來(lái)。在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)7種Sirtuins蛋白分別以SIRT1-7表示。SIRT1可使FOXO3a 去乙?；瘉?lái)增強(qiáng)BNIP3 轉(zhuǎn)錄，SIRT1 還可使FOXO1 去乙?；⒃鰪?qiáng)Rab7 的表達(dá)來(lái)參與自噬體和溶酶體的融合；SIRT2可介導(dǎo)ATG5去乙?；瘏⑴c自噬體的延伸；SIRT3可去乙酰化FOXO3a誘導(dǎo)PINK1和BNIP3轉(zhuǎn)錄[19]。在抑郁癥患者的外周血中發(fā)現(xiàn)SIRT1 mRNA 水平降低[20]。同樣，在重度抑郁癥和雙相情感障礙患者的外周血中發(fā)現(xiàn)SIRT1、2和6 mRNA水平降低[21]。在慢性皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的小鼠中觀察到NAD+合成途徑受抑制，導(dǎo)致SIRT3 活性降低[22]，而NAD+的前體煙酰胺單核苷酸（NMN）給藥減輕了小鼠的抑郁樣行為[23]。另外，慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠氧化損傷增加，從而導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能受損和炎癥反應(yīng)，這可能是由SIRT3-超氧化物歧化酶2 信號(hào)通路下調(diào)所介導(dǎo)的[24]?？傊鲜鲅芯勘砻鱏irtuins 下調(diào)與抑郁癥、線(xiàn)粒體自噬有著很強(qiáng)的聯(lián)系。

2 靶向線(xiàn)粒體自噬在抑郁癥中的作用

2.1 藥理學(xué)方法

雷帕霉素是一種mTOR通路抑制劑，是一種經(jīng)典的自噬誘導(dǎo)劑。雷帕霉素通過(guò)增加p62 和Parkin 向受損線(xiàn)粒體的易位來(lái)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬[25]。目前，雷帕霉素及其類(lèi)似物泰西羅莫斯已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是通過(guò)增強(qiáng)自噬來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用[26]。與雷帕霉素一樣，二甲雙胍可通過(guò)上調(diào)PINK1/Parkin通路激活線(xiàn)粒體自噬[27]。二甲雙胍還可誘導(dǎo)酸性囊泡和自噬體的形成以增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬通量[28]。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅可以減輕多囊卵巢綜合征患者的抑郁癥狀[29]，還可改善糖尿病抑郁癥患者的認(rèn)知功能[30]。白藜蘆醇是一種具有抗炎和抗氧化功能的多酚化合物。白藜蘆醇可調(diào)節(jié)BNIP3相關(guān)的線(xiàn)粒體自噬[31]和PINK1/Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬[32]。白藜蘆醇可通過(guò)恢復(fù)線(xiàn)粒體自噬來(lái)減少氧化應(yīng)激[33]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期白藜蘆醇治療可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激來(lái)改善糖尿病大鼠共病焦慮和抑郁樣行為[34]。mitoTEMPO是一種新型的線(xiàn)粒體特異性抗氧化劑，具有清除ROS 的能力。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射mitoTEMPO可顯著減輕大鼠的抑郁樣行為[35]。ROCK抑制劑是靶向Rho激酶并抑制ROCK途徑的化合物，其可有效地將受損線(xiàn)粒體靶向溶酶體，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元使其免受受損線(xiàn)粒體積累的影響[36]。法舒地爾是目前唯一上市的ROCK抑制劑，其可以通過(guò)阻斷Rho激酶來(lái)防止大鼠慢性束縛應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘缺失，并減輕抑郁樣行為[37]。此外，法舒地爾在青春期小鼠中的抗抑郁樣功效與氯胺酮和氟西汀相當(dāng)[38]。

2.2 非藥理學(xué)方法

一些非藥理學(xué)方法也可以改善線(xiàn)粒體自噬過(guò)程。例如，運(yùn)動(dòng)不僅可以改善骨骼肌的線(xiàn)粒體自噬，而且還可通過(guò)肌肉收縮時(shí)所釋放的肌動(dòng)蛋白將運(yùn)動(dòng)的有益效果傳遞到大腦[39]。薈萃分析表明，對(duì)于輕度到中度抑郁癥，運(yùn)動(dòng)的效果可能與抗抑郁藥和心理療法相當(dāng)；對(duì)于重度抑郁癥，運(yùn)動(dòng)似乎是傳統(tǒng)療法的一種有價(jià)值的補(bǔ)充療法[40]。此外，有氧運(yùn)動(dòng)和禁食可以激活如Ca2+、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding，CREB）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1 α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1 α ，PGC-1α）和核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor，NF-κB）等信號(hào)通路，這些信號(hào)通路可以刺激線(xiàn)粒體的生物發(fā)生及抵抗細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)[41]。短期卡路里限制是線(xiàn)粒體自噬的最強(qiáng)誘因之一[42]。短期卡路里限制可改善抑郁，而長(zhǎng)期卡路里限制的效果仍存在爭(zhēng)議[43]。此外，腸道微生物菌群在雙向腸-腦軸中起關(guān)鍵作用，是目前是精神病學(xué)研究中的熱點(diǎn)話(huà)題。益生菌可通過(guò)加速線(xiàn)粒體自噬來(lái)清除受損的線(xiàn)粒體從而抑制炎癥小體的激活[44]。一項(xiàng)初步研究評(píng)估了在益生菌治療前后抑郁癥狀的變化，觀察到抑郁癥狀在第4 周有顯著改善，并一直持續(xù)到第8 周[45]。綜上，更好的了解運(yùn)動(dòng)、禁食、卡路里限制、益生菌與線(xiàn)粒體自噬的關(guān)系將為抑郁癥的輔助治療提供新方向。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，線(xiàn)粒體自噬在抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療過(guò)程中累積了大量證據(jù)。線(xiàn)粒體自噬進(jìn)程中相關(guān)基因及蛋白的改變均與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且許多跨學(xué)科藥物及非藥物療法可以介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬并可改善抑郁。這為今后以檢測(cè)線(xiàn)粒體自噬作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，以及以線(xiàn)粒體自噬作為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物治療提供了良好的前景。當(dāng)然，目前研究也存在一定的局限性。首先，大多數(shù)研究是橫斷面的，無(wú)法反映出在線(xiàn)粒體自噬疾病中的動(dòng)態(tài)變化。其次，臨床樣本較少，多數(shù)為基礎(chǔ)研究且抑郁癥造模方式不同。再者，關(guān)于抗抑郁藥與線(xiàn)粒體自噬的相關(guān)研究較少。因此，未來(lái)的研究應(yīng)縱向研究線(xiàn)粒體自噬在臨床患者中的變化，以及進(jìn)一步探索抗抑郁藥調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬的分子機(jī)制，以此盡早揭開(kāi)線(xiàn)粒體自噬在抑郁癥中的面紗。