“調(diào)樞啟神”治療抑郁共病的理論內(nèi)涵與臨床應(yīng)用?

李少源,鄒凝懌,辛 陳,劉 兵,張煜鄭姮,王 瑜,王藝霏,榮培晶(中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所,北京 100700)

眾所周知,抑郁癥發(fā)病率急劇升高,潛在危害極大,嚴(yán)重影響患者生活工作質(zhì)量,已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。最新研究表明,抑郁癥與認(rèn)知障礙、心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、肥胖癥、特定自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險升高及惡化顯著相關(guān)[1-2];抑郁癥因其復(fù)雜的共病癥狀導(dǎo)致其治療變得更為棘手,治療方法亟須突破。本團(tuán)隊首次提出以經(jīng)皮耳穴-迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS)方法為主的“調(diào)樞啟神”治療抑郁癥創(chuàng)新理論,并在多年實踐中將其應(yīng)用和推廣于抑郁共病等領(lǐng)域,本文梳理“調(diào)樞啟神”創(chuàng)新理論在疼痛/抑郁共病、失眠/抑郁共病、功能性胃腸病/抑郁共病、糖尿病/抑郁共病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù),以期為抑郁癥及其共病的臨床治療提供新思路、新方法。

1 抑郁共病的中醫(yī)理論認(rèn)識

1.1 神頹傷形

1.2 氣郁致病

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為情志活動由五臟化生而來,情志的調(diào)暢建立在五臟功能活動正常的基礎(chǔ)上,由肝主疏泄以調(diào)暢氣機。五臟所化生的氣、血、精、津是情志賴以存在的物質(zhì)基礎(chǔ),所以五臟神(即五臟的功能活動)與情志疾病的發(fā)生密切相關(guān),且五臟神在腦神的整合作用下形成完整成熟的情感活動[5-6]。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》最早記載了情志為病的論述“人有五臟配五氣,以生喜怒思悲恐”,也認(rèn)識到精神活動過極可反作用于五臟,表現(xiàn)為“肝志在怒,心志在喜,脾志在思,肺志在悲,腎志在恐”。《丹溪心法》首創(chuàng)“六郁”學(xué)說,并且提出以氣郁為先,氣機失常、肝失疏泄則有臟腑失調(diào)等一系列見癥,如焦慮、失眠、疼痛、胃腸道不適、代謝異常等。

2 調(diào)樞啟神法的中西醫(yī)理論內(nèi)涵

《靈樞·大惑論》提出“五臟六腑之精氣……上屬于腦”,《素問·脈要精微論篇》云“頭為精明之府”,而《靈樞·衛(wèi)氣》指出“氣在頭者,止之于腦”,清代醫(yī)家張錫純謂“神明之體藏于腦,神明之用發(fā)于心”,《天方性理》曰“蓋臟腑之所關(guān)合者,不過各有所司,而腦則總司其所關(guān)合者也”[7],調(diào)腦即可調(diào)節(jié)神之“樞”,以啟“五臟神”,進(jìn)一步可使五臟六腑調(diào)和;十二經(jīng)脈和臟腑的氣化皆有賴于肝膽之氣的鼓舞,《素問·陰陽離合論篇》載“少陽為樞”,少陽為三陰三陽氣的出入樞紐,少陽樞機不利是導(dǎo)致抑郁癥的前提[8]。調(diào)少陽既能解郁,又可調(diào)節(jié)六經(jīng)氣機,促進(jìn)陰陽平衡,如此即可達(dá)到治療抑郁共病的目的。調(diào)樞啟神法以耳穴刺激為主切入,突出人體神、氣、樞機在抑郁共病中的關(guān)鍵作用,充分考慮“兩耳通腦”[9]、耳是少陽的“根結(jié)”之“結(jié)”(少陽經(jīng)氣匯聚之處)等特性,其兼具調(diào)節(jié)神“樞”和氣“樞”的作用。在抑郁共病傳統(tǒng)中醫(yī)治療理念的基礎(chǔ)上,通過調(diào)節(jié)神之“樞”(腦)與氣之“樞”(少陽),以啟神疏機、理氣解郁,促進(jìn)臟腑調(diào)和、陰陽平衡,達(dá)到治療抑郁共病的目的,見圖1。

圖1 “調(diào)樞啟神”治療抑郁共病的理論內(nèi)涵

現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為,迷走神經(jīng)-孤束核是機體傳遞和處理內(nèi)臟感覺信息的關(guān)鍵樞紐,taVNS方法可經(jīng)迷走神經(jīng)激活孤束核神經(jīng)元放電,上行投射至中樞核團(tuán),同時激活副交感神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能,見圖1。電生理研究顯示,電刺激雙側(cè)耳甲區(qū)耳穴可增強孤束核和迷走神經(jīng)背核神經(jīng)元放電,且明顯優(yōu)于內(nèi)關(guān)、足三里等其他體穴刺激,證明taVNS可有效激活到達(dá)孤束核的傳入神經(jīng)纖維,通過中樞途徑激活內(nèi)臟運動核團(tuán)的相應(yīng)神經(jīng)元,發(fā)揮其對內(nèi)臟功能的調(diào)控作用[10];神經(jīng)示蹤技術(shù)研究顯示,除了在三叉神經(jīng)脊束核外,在孤束核和迷走神經(jīng)運動背核以及其他核團(tuán)也發(fā)現(xiàn)了標(biāo)記神經(jīng)元或神經(jīng)纖維,可以說明耳甲區(qū)迷走神經(jīng)分支與迷走初級中樞有神經(jīng)聯(lián)系,taVNS治療效應(yīng)很可能是通過耳-迷走反射途徑實現(xiàn)的[11]。臨床研究顯示,taVNS可顯著提高健康志愿者、抑郁患者和原發(fā)性失眠患者的心率變異性,患者夜間心率變異性(高頻、低頻、低頻/高頻比值)均較治療前升高[12],調(diào)節(jié)患者自主神經(jīng)功能,改善交感神經(jīng)過度興奮。根據(jù)功能磁共振研究結(jié)果推測,taVNS的抗抑郁作用部分歸因于傳入纖維投射到孤束核,而孤束核與大腦結(jié)構(gòu)有直接或間接的聯(lián)系,包括杏仁核、下丘腦、腦島、丘腦、眶額葉皮層和其他負(fù)責(zé)情緒和焦慮調(diào)節(jié)的邊緣區(qū)域的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[13],為taVNS“調(diào)樞啟神”創(chuàng)新理論提供了現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)依據(jù)[14]。

3 “調(diào)樞啟神”理論在抑郁共病中的應(yīng)用

3.1 “調(diào)樞啟神” 治療慢性疼痛/抑郁共病

流行病學(xué)研究顯示,慢性疼痛與抑郁癥具有很高的共病性,疼痛患者共病抑郁的平均患病率在普通人群環(huán)境中為18%,而在專門疼痛門診中則高達(dá)85%[15]。慢性疼痛/抑郁共病具有普遍性和易復(fù)發(fā)性,但長期用藥有成癮、耐受性和明顯毒副作用的風(fēng)險[16-19]。

多中心、隨機、對照臨床研究顯示,taVNS聯(lián)合電針百會、印堂治療8周,可明顯改善疼痛/抑郁共病患者蒙哥馬利抑郁評定量表評分、麥吉爾疼痛問卷、SF-36生活質(zhì)量調(diào)查表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評分,該鎮(zhèn)痛/抗抑郁效應(yīng)與臨床一線藥物西酞普蘭療效相當(dāng),且療效至少持續(xù)8周[20]?；A(chǔ)研究顯示,連續(xù)28天孤養(yǎng)結(jié)合慢性不可預(yù)知性刺激結(jié)合坐骨神經(jīng)結(jié)扎術(shù)可誘導(dǎo)復(fù)合型抑郁伴慢性軀體疼痛動物模型,連續(xù)28天taVNS可顯著改善模型大鼠糖水偏愛、曠場實驗運動得分及機械刺激和熱刺激縮足反應(yīng)閾值,下調(diào)模型大鼠血漿、前額葉皮質(zhì)、海馬、下丘腦、杏仁核中腫瘤壞死因子表達(dá)水平[21]。同時,鏈脲佐菌素可誘導(dǎo)2型糖尿病模型大鼠出現(xiàn)明顯痛覺障礙及抑郁樣行為,連續(xù)14天taVNS可明顯縮短模型大鼠機械刺激和熱刺激收爪延遲時間,并顯著改善大鼠抑郁樣行為[22]。

3.2 “調(diào)樞啟神”治療失眠/抑郁共病

失眠癥與抑郁癥是高度相關(guān)的共病狀態(tài),據(jù)報道,80%的抑郁癥患者飽受失眠的困擾[23],且失眠癥狀嚴(yán)重加大了抑郁癥的嚴(yán)重程度和自殺風(fēng)險,同時失眠癥狀也是抑郁癥的主要表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[24-25],由于該類以失眠為主訴的抑郁癥患者人群,常與以抑郁癥為中心的心理和藥物治療反應(yīng)較差有關(guān),使得臨床醫(yī)生更難做出診斷和治療的決定,進(jìn)而加大治療難度和風(fēng)險[26]。

針對以失眠為主訴的抑郁癥這一臨床難題[27],一項探索性病例系列研究根據(jù)國際疾病分類ICD-10標(biāo)準(zhǔn)納入同時符合輕中度抑郁癥和失眠癥患者10例,證實經(jīng)過4周及8周以taVNS為主的“調(diào)樞啟神”法(耳穴心、肝、百會、印堂)治療后,患者17項HAMA和PSQI評分較治療前顯著降低,失眠和抑郁癥狀得到明顯改善,研究期間患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng),安全性較好,該研究首次探索性驗證了調(diào)樞啟神法治療/抑郁共病的臨床療效,且副作用少、安全性高。

3.3 “調(diào)樞啟神”治療功能性胃腸病/抑郁共病

除惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道系統(tǒng)癥狀外,功能性胃腸病被認(rèn)為是與腸道菌群失調(diào)、黏膜免疫功能損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)對腸道信號調(diào)控異常等原因引起的一組腸-腦互動異常的身心疾病,甚至同時存在焦慮或抑郁、生活事件壓力等臨床共病,往往推薦從生物-心理-社會綜合模式認(rèn)識、分析和治療。

有臨床研究觀察taVNS治療86例腹瀉型腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS),治療前后使用IBS綜合征癥狀評分量表、腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度量表(IBS-SSS)、HAMA、HAMD、SF-36生存質(zhì)量量表評估患者癥狀的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn),taVNS可顯著降低IBS-D患者IBS癥狀評分表、IBS-SSS、HAMA、HAMD,提高SF-36各個維度量表評分。這一結(jié)果說明耳甲電針對于腹瀉型腸易激綜合征的各項癥狀均具有較好療效且值得推廣[28-29]。另有臨床研究通過單中心、隨機對照、雙盲臨床試驗,證實taVNS不僅可明顯降低功能性消化不良患者尼平消化不良癥狀指數(shù)、HAMA和HAMD得分,功能磁共振結(jié)果顯示,taVNS治療后患者左側(cè)顳下回、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬、左側(cè)眶額下回、左側(cè)島葉、左側(cè)顳上回顳極、左側(cè)梭狀回、左側(cè)顳中回顳極低頻振幅值顯著升高,taVNS可靶向調(diào)節(jié)功能性消化不良患者內(nèi)臟感覺、運動整合、認(rèn)知情緒相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活性,促使功能性消化不良癥狀相關(guān)腦區(qū)的功能趨向正常水平[30]。

3.4 “調(diào)樞啟神”治療糖尿病/抑郁共病

據(jù)統(tǒng)計,全球約5.37億的2型糖尿病患者中抑郁癥發(fā)生率高達(dá)20%～30%。二者共病的患病率是非糖尿病患者的2～3倍[31-32],復(fù)發(fā)率為80%,自殺危險率高達(dá)10%[33]?，F(xiàn)階段糖尿病/抑郁共病治療尚無專藥,往往僅是降糖藥與抗抑郁藥聯(lián)合使用的對癥處理,但由于藥物之間的相互作用,存在易復(fù)發(fā)等缺點,限制了該方法在臨床上的廣泛應(yīng)用[34],因此,探尋一種可同時具有降糖和抗抑郁雙重功效的非藥物療法并闡明其效應(yīng)機制已迫在眉睫。

研究顯示,長期慢性高脂飲食可誘導(dǎo)糖尿病大鼠出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為,表現(xiàn)為明顯的曠場實驗水平運動和垂直運動得分減少,強迫游泳不動時間延長,且上述抑郁樣行為與2型糖尿病表現(xiàn)同時發(fā)展,強迫游泳不動時間與血清糖化血紅蛋白濃度呈高度正相關(guān)。經(jīng)過連續(xù)21天taVNS干預(yù)后,模型大鼠的抑郁樣行為和高血糖的進(jìn)展同時得到了明顯的緩解,且血清糖化血紅蛋白含量顯著降低,海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、酪氨酸激酶受體B蛋白、下丘腦、肝臟、骨骼肌胰島素受體表達(dá)水平均顯著上調(diào)[35-37]。為進(jìn)一步揭示taVNS的降糖-抗抑郁效應(yīng),有研究以嘌呤能2X7受體(P2X7R)這一與炎癥和抑郁癥密切相關(guān)的靶點入手,發(fā)現(xiàn)長期taVNS可使Zucker糖尿病肥胖大鼠前額葉皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞由活化態(tài)轉(zhuǎn)為靜息態(tài),P2X7R、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3、白細(xì)胞介素 (Interleukin, IL)-1β蛋白表達(dá)減少,說明taVNS可通過抑制前額葉皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7R/NLRP3/IL-1β信號通路激活以發(fā)揮中樞抗抑郁效應(yīng)[38-39]。

4 結(jié)語

流行病學(xué)研究顯示,與單一疾病相比,存在共病的精神障礙不僅會導(dǎo)致殘疾加重、自殺風(fēng)險升高、病程延長等更嚴(yán)重的結(jié)局,還增加了患者健康狀況評估和管理難度,使國家醫(yī)療決策程序更為復(fù)雜困難。近日,《國家自然科學(xué)基金“十四五”發(fā)展規(guī)劃》公布的115項“十四五”優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域,將“重大疾病的共性病理機制”[40],并將提供重大慢病精準(zhǔn)治療的科學(xué)依據(jù)作為側(cè)重點。此外,《自然》(Nature)雜志也指出,現(xiàn)階段常規(guī)幾種單一醫(yī)療決策簡單疊加不足以應(yīng)對多種疾病相互影響而綜合形成的人體累積效應(yīng)[41]。

2021年6月,發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的研究指出,迷走神經(jīng)是調(diào)節(jié)身體和情緒健康的特殊靶標(biāo)[42],本團(tuán)隊基于原創(chuàng)性的“耳穴-迷走神經(jīng)聯(lián)系”提出的耳穴刺激經(jīng)迷走神經(jīng)治療疾病的創(chuàng)新方法,以針刺自主神經(jīng)功能調(diào)控理念為核心,以“穴位-外周神經(jīng)-腦網(wǎng)絡(luò)-機體功能整體調(diào)節(jié)”為指引,與該觀點不謀而合。將“調(diào)樞啟神”創(chuàng)新理論指導(dǎo)下的耳穴電刺激方法應(yīng)用于抑郁與疼痛、失眠、功能性胃腸病、糖尿病共病的基礎(chǔ)和臨床研究中,取得了系列創(chuàng)新性成果,具有很高的應(yīng)用價值,而將其應(yīng)用于其他疾病的發(fā)病機制與演化規(guī)律的研究,還有待進(jìn)一步的深入,有望為該療法在共病及更廣泛的疾病譜中應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù),進(jìn)而產(chǎn)生更好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。