心肌缺血再灌注損傷中醫(yī)辨證論治研究進(jìn)展?

李 睿,劉詩(shī)怡,紀(jì)樹(shù)亮,吳 偉,章潔淳

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州 440100;2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,廣東汕頭 515041;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,廣州 440100)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是導(dǎo)致全球人口死亡的主要原因之一,隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)普及,目前我國(guó)AMI住院死亡率已降至4.3%,但術(shù)后無(wú)復(fù)流、微循環(huán)障礙、心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)等問(wèn)題日益突出[1]。China PEACE-AMI前瞻性隊(duì)列研究顯示,AMI患者1年病死率為28%,復(fù)發(fā)性AMI死亡率達(dá)32.1%[2-3]。心梗面積是預(yù)后的決定性因素,再灌注治療可誘發(fā)缺血期間并不存在的損傷或使已有損傷加重,造成的心肌損傷甚至可達(dá)心梗面積50%[4]。MIRI病理生理機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、鈣超載、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞程序性死亡及自噬等多種復(fù)雜機(jī)制的交互作用,目前西醫(yī)尚無(wú)防治MIRI的特效藥物。近年研究表明辨證使用中藥復(fù)方可通過(guò)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控有效改善MIRI,以下就MIRI中醫(yī)病因病機(jī)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用作綜述,以期為中醫(yī)藥防治MIRI提供新思路。

1 MIRI中醫(yī)病機(jī)現(xiàn)代研究

MIRI是再灌注治療手段的并發(fā)癥之一,中醫(yī)尚無(wú)相關(guān)病名,目前多歸屬于“胸痹”“真心痛”“心悸”等范疇。

1.1 陽(yáng)微陰弦

自張仲景《金匾要略》提出胸痹心痛病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”后,溫陽(yáng)散寒治法成為后世醫(yī)家論治冠心病的主流方法。有研究認(rèn)為,MIRI中醫(yī)病機(jī)仍應(yīng)立足于“陽(yáng)微陰弦”[5-6]。AMI患者接受介入治療后氣短、乏力甚至胸悶癥狀并未消除;加之抗栓藥物有礙胃之弊,且術(shù)中難免對(duì)血管壁造成損傷,此皆可傷及正氣。AMI患者因“痰阻血瘀寒凝”閉阻冠脈,而介入術(shù)后碎小斑塊或血栓仍可脫落隨血流阻塞遠(yuǎn)端微血管加重“血瘀”;再灌注后誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥瀑布反應(yīng)等可造成血管內(nèi)皮及組織損傷而加重“痰阻”,故“陽(yáng)微陰弦”仍與MIRI病機(jī)密切相關(guān)。研究顯示,AMI患者介入術(shù)前以血瘀、痰濁證為主,而術(shù)后血瘀證雖有改善,但氣、陰虛證候加重,提示MIRI中醫(yī)病機(jī)仍處于“陽(yáng)微陰弦”的動(dòng)態(tài)變化之中[7]。

1.2 氣虛血瘀

韓晶巖等[8]認(rèn)為MIRI基本病機(jī)為氣虛血瘀。一方面,MIRI心肌細(xì)胞線粒體三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)合酶功能受損,不能將H+蓄積的勢(shì)能轉(zhuǎn)化為ATP,引發(fā)心肌細(xì)胞能量代謝障礙即為“氣虛”,予以補(bǔ)氣藥黃芪主要成分黃芪甲苷干預(yù)MIRI大鼠,可增加H+勢(shì)能轉(zhuǎn)化,促進(jìn)ATP合成,改善心肌能量代謝,達(dá)到補(bǔ)氣行氣之效;另一方面,MIRI心肌細(xì)胞線粒體遞氫體——線粒體復(fù)合物I活性降低,不能為ATP合酶提供足夠H+以轉(zhuǎn)化能量即為“血瘀”,活血藥丹參主要成分丹參素可顯著改善線粒體復(fù)合物I活性,增加H+傳遞及勢(shì)能蓄積,改善心肌能量代謝的同時(shí)減少活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)生成,抑制鈣離子超載、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及組織水腫等,改善冠脈微循環(huán)障礙,達(dá)到活血化瘀之效。

1.3 陽(yáng)氣虧虛,痰瘀互結(jié)

杜婷婷等[9]認(rèn)為,MIRI氣虛為本,血瘀痰濁為標(biāo)。胸陽(yáng)不振、心脈痹阻是AMI基本病機(jī),再灌注治療使閉塞血管驟然開(kāi)通,具有“破血”效果,破血?jiǎng)t耗氣傷正;氣虛運(yùn)血無(wú)力,血行不暢,則瘀滯絡(luò)脈;“血不利則為水”,氣不化津,痰飲積聚,痰瘀互結(jié),共同加劇冠脈微循環(huán)障礙。曹蛟等[10]認(rèn)為,再灌注短時(shí)間內(nèi)大量富氧血液流向遠(yuǎn)端缺血區(qū),使缺血區(qū)心肌負(fù)荷加重,進(jìn)一步耗傷心陽(yáng),嚴(yán)重者陽(yáng)氣暴脫可致惡性心律失常、心源性休克;痰瘀痹阻心脈是AMI關(guān)鍵因素,再灌注后痰濁血瘀等病理產(chǎn)物隨血液流向遠(yuǎn)端缺血區(qū),造成微血管損傷,甚則出現(xiàn)“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。

1.4 陽(yáng)衰陰盛,濁毒內(nèi)侵

李輝等[11]認(rèn)為,陽(yáng)衰陰盛、濁毒內(nèi)生是MIRI關(guān)鍵病機(jī)。痰瘀閉阻心脈使局部心肌組織缺血缺氧,陽(yáng)氣逐漸耗散,陰寒濁毒之邪凝聚。再灌注治療雖沖破閉阻之痰瘀,然心肌陽(yáng)氣驟然來(lái)復(fù),與陰寒極盛之缺血心肌形成格拒之態(tài)而耗損心陽(yáng);閉阻心脈之痰瘀與病理代謝產(chǎn)物即“濁毒”隨血流流向遠(yuǎn)端心肌加重缺血損傷,甚則出現(xiàn)“無(wú)復(fù)流”。應(yīng)用大辛大熱之附子、干姜等破陰回陽(yáng)可使缺血心肌陰陽(yáng)相交而獲良效。陳聰?shù)萚12]認(rèn)為,MIRI基本病機(jī)屬厥陰病,阻塞冠脈通過(guò)介入手段實(shí)施再通,使缺血心肌極盛之陰寒,由盛轉(zhuǎn)衰,陽(yáng)氣來(lái)復(fù);此時(shí)稚陽(yáng)未長(zhǎng),陽(yáng)不入陰,陰陽(yáng)仍不相順接,故而發(fā)生MIRI。若治以寒溫并用之烏梅丸,則可使陽(yáng)生陰長(zhǎng),氣血相接,有效減少再灌注性心律失常。

1.5 熱毒血瘀

陳可冀院士[13]指出,“瘀毒互結(jié)”是冠心病進(jìn)展的重要病機(jī),“瘀毒致變”是引發(fā)急性心血管事件的關(guān)鍵病理機(jī)轉(zhuǎn)。王創(chuàng)暢等[14]提出嶺南地區(qū)冠心病“熱毒血瘀”病機(jī)學(xué)說(shuō),并指出MIRI心肌細(xì)胞遭受大量高強(qiáng)度應(yīng)激原如炎癥因子浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激、鈣超載等,引發(fā)持續(xù)應(yīng)激過(guò)度并激活細(xì)胞凋亡通路,導(dǎo)致心梗面積擴(kuò)大及心功能惡化,與中醫(yī)“血熱瘀毒壅塞脈絡(luò)”關(guān)系密切。李星星等[15]指出,內(nèi)毒致病是MIRI的重要病機(jī),冠心病患者平素嗜食肥甘厚味、飲食失調(diào)、精神壓力過(guò)大等損傷脾土,導(dǎo)致火熱內(nèi)生及邪毒(脂毒、糖毒、酒毒、濁毒)積聚?；鸲痉e聚日久,耗損營(yíng)血,煉血為瘀,煉液為痰,火毒痰瘀相互膠結(jié)堵塞心脈則驟發(fā)心梗。冠脈介入術(shù)在開(kāi)通閉塞血管的同時(shí)除碎小斑塊或血栓脫落外,常伴炎癥介質(zhì)、黏附因子、ROS等“邪毒”代謝產(chǎn)物大量釋放,使火毒痰瘀進(jìn)一步膠結(jié)依附,加重心肌損傷。

2 中藥復(fù)方防治MIRI基礎(chǔ)研究

多種臨床廣泛運(yùn)用的中藥復(fù)方被證明在防治MIRI方面具有抗血栓、抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)線粒體能量代謝、改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,促進(jìn)血管新生、抑制心肌細(xì)胞凋亡、調(diào)控自噬等多種保護(hù)效應(yīng)。

2.1 溫陽(yáng)活血

Yang等[16]研究顯示,心寶丸通過(guò)抑制MIRI過(guò)度自噬及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,減輕心肌細(xì)胞凋亡,改善心梗面積及心功能。肖鈺雪等[17]研究顯示,烏頭赤石脂丸通過(guò)激活MIRI大鼠心肌磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)/糖原合成酶激酶 (glycogen synthase kinase, GSK)-3β信號(hào)通路,抑制過(guò)度自噬,減少心肌酶釋放,改善心肌組織損傷。賈合磊等[18]研究表明,參附注射液通過(guò)激活PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路,抑制MIRI過(guò)度自噬,減輕心肌炎癥浸潤(rùn)及氧化應(yīng)激,改善心肌組織損傷。劉瑩等[19]研究顯示,溫心方通過(guò)調(diào)控MIRI大鼠心肌沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator, SIRT)1/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子 (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator, PGC)-1α/雌激素受體相關(guān)受體 (recombinant estrogen-related receptor, ERR)α通路,提高心肌細(xì)胞線粒體氧化磷酸化水平,改善心肌能量代謝,減少心肌酶釋放、心肌組織損傷及心梗面積。研究顯示,暖心康可通過(guò)抑制測(cè)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(glucose-regulated protein, GRP)78/CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CCAAT enhancer binding protein homologous protein, CHOP)/半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific protease, Caspase)12介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑凋亡,下調(diào)線粒體融合蛋白(mitochondrial fusion protein, Mfn)2,穩(wěn)定線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)膜結(jié)構(gòu),減少M(fèi)IRI線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度耦聯(lián)所觸發(fā)的細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌細(xì)胞及心功能[20-21]。趙博等[22]研究顯示,四逆湯通過(guò)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、PI3K/Akt、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor, HIF)1a等多通路發(fā)揮抗MIRI作用,并可下調(diào)缺氧/復(fù)氧(Hypoxia/Reoxygenation,H/R)心肌細(xì)胞Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)/B淋巴細(xì)胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2凋亡通路,降低炎癥因子及心肌酶學(xué)水平,減少細(xì)胞凋亡。王永潔等[23]研究發(fā)現(xiàn),心脈隆注射液通過(guò)抑制MIRI凋亡蛋白(Bax/Bcl-2)表達(dá),增加心臟冠脈血流量,減少心肌梗死面積及心酶水平,改善心臟射血功能。

2.2 益氣活血

Chen等[24]研究顯示,益氣活血方通過(guò)抑制PTEN誘導(dǎo)假定激酶(PTEN-induced novel kinase, PINK)1/帕金森病蛋白(Parkinson's disease protein, Parkin)和腺病毒E1B 19kD相互作用蛋白(adenovirus E1B19kD interacting protein, BNIP)3/BNIP3樣蛋白(BNIP3-like protein, NIX)介導(dǎo)的線粒體自噬,減少M(fèi)IRI心肌細(xì)胞自噬體及自噬溶酶體的過(guò)度增加,穩(wěn)定細(xì)胞線粒體膜電位及ATP含量,有效緩解氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及心肌組織損傷。Zhou等[25]研究表明,冠心V號(hào)方通過(guò)抑制HIF-1a,上調(diào)鐵蛋白重鏈和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá),維持細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài),減少M(fèi)IRI后細(xì)胞內(nèi)鐵沉積、線粒體損傷及ROS生成,改善心肌纖維化及心肌損傷。Zhou等[26]研究表明,心肌爾康及其主要成分苦參堿通過(guò)促進(jìn)酪氨酸激酶(janus kinase, JAK)2/轉(zhuǎn)錄因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)3信號(hào)通路,上調(diào)Bcl-2/Bax表達(dá),減少M(fèi)IRI后心肌細(xì)胞凋亡及膠原沉積,改善心臟重構(gòu)、纖維化及其射血功能。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn),黃芪通痹湯可抑制高遷移率族蛋白(high mobility group, HMG)B1/Toll樣受體(toll-like receptor, TLR)/髓樣分化因子(myeloid differentiation factor , MyD)88/核因子(nuclear factor, NF)-κB介導(dǎo)的炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng),減輕MIRI后炎癥浸潤(rùn),促進(jìn)心電導(dǎo)聯(lián)ST段回落,改善心肌損傷。Yu等[28]研究顯示,加味益氣湯通過(guò)抑制自噬,上調(diào)鈉鈣交換體(sodium calcium exchanger,NCX) 1、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶及Bcl-2表達(dá),減輕MIRI后細(xì)胞鈣超載,改善心功能及心梗面積。研究顯示,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向心肌歸巢及激活細(xì)胞自噬,減輕MIRI大鼠心肌細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激損傷,改善心梗面積及心功能[29-31]。柴松波等[32]研究顯示,益氣養(yǎng)陰方通過(guò)上調(diào)MIRI糖尿病大鼠心肌細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)/核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2-related factor, Nrf)2/血紅素加氧酶(hemeoxygenase, HO)-1信號(hào)通路,降低氧化應(yīng)激及炎癥因子水平,減少心肌細(xì)胞凋亡,改善心臟組織損傷及心功能。鄭旭穎等[33]研究顯示,炙甘草湯通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,抑制MIRI心肌過(guò)度自噬,有效降低MIRI相關(guān)室速、室顫的發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間。多項(xiàng)研究表明,芪參益氣滴丸顯著改善MIRI心肌細(xì)胞線粒體跨膜電位((mitochondrial transmembrane potential, MTP)損失、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)持續(xù)開(kāi)放、線粒體鈣超載及ATP耗竭,促進(jìn)線粒體復(fù)合物V及SIRT1表達(dá),減少線粒體促凋亡因子釋放,抑制ROS生成及炎癥因子浸潤(rùn),改善心肌能量代謝,增加冠狀動(dòng)脈血流量,減少再灌注性室顫發(fā)生率,減輕心肌組織及心功能損傷[8,34-35]。

2.3 行氣通絡(luò)

Wan等[36]研究顯示,三味檀香膠囊通過(guò)抑制心肌細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流和快速延遲整流電流,減慢MIRI心肌早期和晚期復(fù)極,延長(zhǎng)心室心電傳導(dǎo)時(shí)間,加強(qiáng)心房傳導(dǎo)彌散,有效增加心電QRS間期、動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期,并減少跨壁復(fù)極化的異質(zhì)性,顯著降低MIRI心室顫動(dòng)發(fā)生率,改善心臟功能。Yu等[37]研究發(fā)現(xiàn),麝香保心丸通過(guò)下調(diào)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA-0005874表達(dá),抑制微小RNA-543-3p降解及其下游絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)/mTOR信號(hào)通路激活,促進(jìn)自噬流(自噬體生成及降解全過(guò)程),減輕Caspase-1/焦孔素(gasdermin,GSDM)D/白介素(interleukin, IL)-1β介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡及氧化應(yīng)激損傷,改善小鼠MIRI。Zhao等[38]研究顯示,通脈方通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體融合與裂變動(dòng)態(tài)平衡,即上調(diào)Mfn2,下調(diào)線粒體裂變因子1,改善MIRI心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)的損傷,抑制mPTP開(kāi)放,減少M(fèi)TP損失及Ca2+、細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子釋放,減少ROS生成及細(xì)胞凋亡,改善心肌酶學(xué)水平、心功能及心梗面積。Meng等[39]研究表明,加味桃紅四物湯通過(guò)上調(diào)血清干細(xì)胞因子和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子水平,促進(jìn)內(nèi)源性c-kit陽(yáng)性和Sca-1陽(yáng)性干細(xì)胞向心梗部位遷移聚集,減少心肌局部膠原沉積及纖維化,緩解MIRI心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷,改善心梗面積及心功能。蕭閔等[40]研究顯示,具有活血通脈、行氣導(dǎo)滯功效的金香丹通過(guò)下調(diào)MIRI大鼠心肌NOD樣受體相關(guān)蛋白(NOD-like receptor protein, NLRP)3/Caspase-1/IL-1β信號(hào)通路,抑制細(xì)胞焦亡及其炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),改善大鼠MIRI。研究表明,血府逐瘀湯通過(guò)激活MIRI大鼠心肌PI3K/Akt和ERK信號(hào)通路,改善線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ的氧化磷酸化水平;并下調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)/mTOR信號(hào)通路抑制過(guò)度自噬,減輕心肌細(xì)胞凋亡及組織損傷[41-42]。研究顯示,通心絡(luò)膠囊通過(guò)激活PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬,抑制蛋白泛素化,改善MIRI心肌線粒體嵴腫脹及線粒體膜破壞;促進(jìn)EKR磷酸化表達(dá),減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載及脾酪氨酸激酶介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒性炎癥損傷;上調(diào)PI3K/Akt、ERK通路,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá),減輕微血管內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激損傷等多種效應(yīng)發(fā)揮改善MIRI的保護(hù)作用[43-45]。

2.4 滌痰散結(jié)

研究顯示,柴胡三參膠囊通過(guò)促進(jìn)HIF-1α/BNIP3/NIX介導(dǎo)線粒體自噬,改善MTP水平;并抑制硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein, TXNIP)/NLRP3/Caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,減輕氧化應(yīng)激損傷,改善MIRI[46-47]。劉曉瑜等[48]研究顯示,具有益氣活血、祛瘀化痰之效的定心方1號(hào)方通過(guò)調(diào)控MIRI大鼠心肌GSK3β/Nrf2/HO-1信號(hào)通路,抑制氧化應(yīng)激,減少心肌酶釋放及心肌組織損傷。李想等[49]研究表明,瓜蔞薤白半夏湯通過(guò)抑制PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的過(guò)度線粒體自噬,穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu),改善大鼠MIRI。楊海龍等[50]研究發(fā)現(xiàn),丹蔞片通過(guò)抑制BNIP3介導(dǎo)的過(guò)度線粒體自噬,減少M(fèi)IRI心肌細(xì)胞凋亡率,改善心功能。孟波勛等[51]研究顯示,溫陽(yáng)通脈方(枳實(shí)薤白桂枝湯加人參、三七)通過(guò)抑制GRP78/CHOP/Caspase12介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑凋亡,改善MIRI。張恒等[52]研究顯示,枳實(shí)薤白桂枝湯通過(guò)上調(diào)MIRI心肌蛋白激酶C表達(dá),激活心肌細(xì)胞縫隙連接蛋白(Connexin, Cx)43磷酸化,有效降低縫隙連接通透性并抑制潤(rùn)盤重構(gòu)及NCX1表達(dá),減輕細(xì)胞間鈣超載擴(kuò)散及心肌組織損傷。

2.5 解毒活血

研究表明,丹參通絡(luò)解毒湯通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路抑制MIRI過(guò)度自噬,減輕氧化應(yīng)激損傷;且與內(nèi)皮祖細(xì)胞移植聯(lián)合可通過(guò)上調(diào)VGFR促進(jìn)缺血再灌注區(qū)域心肌血管新生[53-55]。王秀珍等[56]研究顯示,具有清熱解毒,涼血活血功效的穩(wěn)心丹通過(guò)穩(wěn)定MIRI心肌細(xì)胞MTP,抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放,減輕氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡及心梗面積的擴(kuò)大。付曉春等[57]研究顯示,黃連解毒湯可下調(diào)MIRI大鼠心肌NF-κB通路,降低炎癥因子、ROS及心肌酶學(xué)水平,改善心肌組織損傷及心梗面積。李睿等[58-59]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血湯可促進(jìn)序列相似性家族134成員B(family with sequence similarity 134 member, FAM134) B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,抑制MIRI內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡途徑的激活;并可調(diào)節(jié)MIRI心肌能量代謝障礙、抑制氧化應(yīng)激及炎癥損傷,減少心肌細(xì)胞凋亡及心梗面積。

3 中藥復(fù)方防治MIRI臨床應(yīng)用

雖然中藥復(fù)方防治MIRI基礎(chǔ)研究多顯示良好效果,然而相應(yīng)的嚴(yán)格意義上的臨床試驗(yàn)則相對(duì)較少。

3.1 益氣溫陽(yáng),活血通脈

王海濤等[60]納入100例行急診PCI術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)顯示,術(shù)后予芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療顯著降低圍術(shù)期患者血清心肌酶學(xué)、炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激水平,減少術(shù)后1個(gè)月內(nèi)心絞痛和心梗復(fù)發(fā)率。李俊龍等[61]納入166例接受急診PCI術(shù)的ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者(氣陰兩虛證)的臨床觀察顯示,術(shù)后西藥聯(lián)合益心活血丸治療30天,顯著改善患者中醫(yī)癥候療效及術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions, LVEF),降低血清B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-ProBNP)及脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lipoprotein-associated phospholipase,LP-PL)A2水平。一項(xiàng)納入181例接受PCI術(shù)不穩(wěn)定心絞痛患者的RCT研究顯示,圍術(shù)期予以參元丹聯(lián)合西藥治療顯著降低圍術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率,而30天內(nèi)主要心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生率則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[62]。Du等[63]納入120例急診PCI術(shù)后STEMI患者的RCT研究顯示,標(biāo)準(zhǔn)治療加用補(bǔ)氣活血湯聯(lián)合心臟康復(fù)治療30天,顯著提高臨床總有效率,降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTn)I、內(nèi)皮素-1水平,改善心功能指數(shù),并減少6個(gè)月內(nèi)因心律失常、心衰及再發(fā)心梗入院率。楊向亞等[64]納入102例AMI并發(fā)心衰患者的臨床觀察顯示,補(bǔ)氣強(qiáng)心湯聯(lián)合常規(guī)治療7天,可提高臨床療效,顯著降低BNP、cTnI、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)α、基質(zhì)金屬蛋白酶9水平以及發(fā)病30天內(nèi)全因死亡率。

3.2 通竅活血,散瘀止痛

Zhou等[65]納入11項(xiàng)共1 389例非ST段抬高急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的RCT薈萃分析顯示,麝香保心丸聯(lián)合西藥治療6～12個(gè)月有效降低MACE發(fā)生率(再發(fā)ACS、AMI、心衰發(fā)作及心源性死亡)、再入院率及心絞痛發(fā)作次數(shù),且不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。Li等[66]納入33項(xiàng)共3 458例接受PCI術(shù)ACS患者的RCT薈萃分析顯示,圍術(shù)期予丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療7～14天,顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)(惡性心律失常、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心力衰竭和心源性死亡),改善TIMI血流,降低血清高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、IL-6、cTnI及BNP水平,提高LVEF。Hua等[67]納入5項(xiàng)共539例接受PCI術(shù)AMI患者的RCT薈萃分析顯示,圍術(shù)期予血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療2周可提高臨床療效(改善心絞痛,窒息,體力下降等癥狀),改善LVEF,降低術(shù)后BNP、TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB水平,減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Liu等[68]納入8項(xiàng)共979例ACS患者RCT薈萃分析顯示,速效救心丸聯(lián)合常規(guī)治療7～14天,顯著降低AMI患者終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡率、嚴(yán)重心律失常及心室顫動(dòng)發(fā)生率)。鐘長(zhǎng)鳴等[69]納入16項(xiàng)共2 069例PCI術(shù)后AMI患者的RCT薈萃分析顯示,復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)治療3～6個(gè)月顯著提高LVEF,降低BNP、IL-6和TNF-α水平。郭穎強(qiáng)等[70]納入168例行急診PCI術(shù)AMI患者的臨床觀察顯示,冠心寧注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療可降低患者術(shù)后1周內(nèi)血清炎癥因子、氧化應(yīng)激及心肌酶學(xué)水平。一項(xiàng)納入219例行急診PCI術(shù)STEMI患者的多中心RCT(ENLEAT試驗(yàn))顯示,術(shù)前予負(fù)荷量通心絡(luò)膠囊可呈時(shí)間依賴增加ST段回落程度,減少24 h無(wú)復(fù)流的發(fā)生率;且術(shù)后持續(xù)服用通心絡(luò)膠囊6個(gè)月顯著改善術(shù)后第7天及180天的心肌血流灌注,預(yù)防冠脈無(wú)復(fù)流,減少心肌梗死面積[71];楊躍進(jìn)等[72]納入3 797例STEMI患者的多中心雙盲、安慰劑RCT(CTS-AMI試驗(yàn))顯示,在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療(包括再灌注治療和最佳藥物治療)基礎(chǔ)上,通心絡(luò)可進(jìn)一步使患者30天和1年時(shí)MACE(包括心源性死亡、再發(fā)AMI、緊急冠脈血運(yùn)重建及卒中)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低36%,且未增加嚴(yán)重出血事件。

3.3 清熱解毒,活血化瘀

石銳等[73]納入104例行急診PCI術(shù)AMI患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn),化瘀解毒消癰方聯(lián)合常規(guī)治療6個(gè)月顯著提高中醫(yī)證候療效,減少PCI術(shù)后1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。褚慶民等[74]納入190例行急診PCI術(shù)STEMI患者的臨床觀察顯示,黃連解毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療7天提高臨床總有效率,顯著降低CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP水平,改善TIMI血流、LVEF及ST段抬高幅度。左強(qiáng)等[75]納入362例STEMI患者的前瞻性、多中心隊(duì)列研究表明,清熱活血湯聯(lián)合西醫(yī)治療是STEMI患者PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生心源性死亡的獨(dú)立保護(hù)因素且與其干預(yù)時(shí)長(zhǎng)呈量效關(guān)系。

4 回顧與展望

長(zhǎng)期以來(lái),MIRI辨證分型沿用“胸痹心痛”標(biāo)準(zhǔn),以“陽(yáng)微陰弦”“氣虛血瘀”為臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究的主要證候類型,結(jié)合現(xiàn)代病理生理研究成果提出的熱毒血瘀證候打破傳統(tǒng)溫陽(yáng)活血治法思路,為MIRI中醫(yī)治療提供新方向。

采用體內(nèi)外分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合多組學(xué)方法對(duì)改善MIRI的中藥復(fù)方進(jìn)行驗(yàn)證性研究,顯示出中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)調(diào)控的優(yōu)勢(shì)。其中,干預(yù)的表型涉及抗凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化、抑制鈣超載、抗心律失常、降低心肌酶學(xué)水平,改善心肌組織損傷及心梗面積等;分子機(jī)制涉及ERK、MAPK/mTOR和PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的自噬、PINK1/Parkin和BNIP3/NIX介導(dǎo)的線粒體自噬、FAM134B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、NLRP3/Caspase-1/IL-1β介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡、TLR/MyD88/NF-κB介導(dǎo)的炎癥浸潤(rùn)、Nrf2/HO-1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷、GRP78/CHOP/Caspase12介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑凋亡、線粒體融合與裂變的動(dòng)態(tài)平衡、穩(wěn)定MTP水平及ATP含量、抑制mPTP開(kāi)放、改善線粒體復(fù)合物活性及氧化磷酸化水平、促進(jìn)干細(xì)胞遷移與歸巢、維持鐵穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)Cx43磷酸化表達(dá)、上調(diào)NCX1/Ca2+-ATP酶表達(dá)、延遲心電傳導(dǎo)速度等。溫陽(yáng)活血和益氣活血方劑作用機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)控自噬及線粒體自噬,維持線粒體穩(wěn)態(tài)以改善能量代謝方面;而行氣通絡(luò)、滌痰散結(jié)、清熱解毒法主要體現(xiàn)在抑制細(xì)胞焦亡及其炎癥浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)選擇性自噬,抗氧化損傷等方面。然而,目前運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法研究不同或相同治法功用的中藥復(fù)方可分別得出相似或相反的藥效機(jī)制結(jié)論,中藥復(fù)方“同病異治”的藥效機(jī)制仍需進(jìn)一步探討,以期深入挖掘中醫(yī)藥辨證施治的科學(xué)內(nèi)涵。

臨床應(yīng)用中,辨證使用中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)治療防治MIRI在療效評(píng)價(jià)、替代指標(biāo)甚至MACE發(fā)生等方面取得良好效果,部分通竅活血中成藥如麝香保心丸、丹紅注射液、速效救心丸及通心絡(luò)膠囊等進(jìn)行了大量或高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究,初步顯示中醫(yī)藥的協(xié)同治療優(yōu)勢(shì)。然而,目前中醫(yī)藥治療AMI-PCI術(shù)后的臨床研究仍處于起步階段,納入的大部分研究仍為小樣本、單中心、缺乏隨機(jī)方案、盲法及樣本量估算的臨床觀察;療效指標(biāo)主要集中在中醫(yī)療效及證候評(píng)分,以及心肌酶學(xué)、炎癥因子或心功能等替代指標(biāo),關(guān)于硬終點(diǎn)指標(biāo)MACE則探討不足或未能顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;更多長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)如生活質(zhì)量、冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度、左心室功能障礙和影像學(xué)證據(jù)等值得進(jìn)一步探索;大部分制劑類型為丸劑,中藥湯劑的臨床研究仍有待探索。

MIRI是限制再灌注獲益的重要因素,應(yīng)基于中醫(yī)辨證論治原理進(jìn)一步深化各治法代表方劑的中醫(yī)藥基礎(chǔ)和臨床研究,篩選療效確切的中藥復(fù)方,為改善AMI臨床預(yù)后發(fā)揮中醫(yī)力量。