溫膽湯研究進(jìn)展?

侯一鳴,郭 崢,卞國(guó)本 ,孫萊萊,趙嘉捷

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州醫(yī)院,江蘇常州 213000;2.常州市第一人民醫(yī)院,江蘇常州 213000)

溫膽湯是中醫(yī)經(jīng)典的祛痰名方,被廣泛應(yīng)用于治療以“氣機(jī)郁結(jié)、痰濁內(nèi)擾”為核心病機(jī)的諸多病證,治痰療效確切,并于2018年被錄入《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》。本方首見(jiàn)于《集驗(yàn)方》,現(xiàn)今常用之溫膽湯則源于陳無(wú)擇的《三因極一病證方論》,全方由半夏、竹茹、枳實(shí)、茯苓、陳皮、生姜、大棗7味藥物組成,具有理氣化痰、行氣和中之效,主治膽郁痰擾證。溫膽湯為歷代醫(yī)家所重視,被廣泛運(yùn)用于臨床各系統(tǒng)疾病的治療。近年來(lái)學(xué)者對(duì)溫膽湯的研究并非局限于經(jīng)典,而是進(jìn)行了較為深入的研究,在臨床應(yīng)用和藥理學(xué)方面均取得重要研究進(jìn)展。本文將通過(guò)對(duì)溫膽湯的文獻(xiàn)研究、臨床觀察、藥理學(xué)研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要概述,以期有益于臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)研究者。

1 溫膽湯的文獻(xiàn)研究

1.1 溫膽湯源流

溫膽湯之發(fā)展可概括為“一源三流”。目前普遍認(rèn)為溫膽湯源于南北朝時(shí)期姚僧垣所著的《集驗(yàn)方》,然其書(shū)已佚[1],初見(jiàn)于唐初孫思邈所著的《備急千金要方》,其曰“大病后虛煩不得眠,此膽寒故也,宜服溫膽湯方”[2],為溫膽湯之首次明確記載。后據(jù)唐代王燾《外臺(tái)秘要方》所述“《集驗(yàn)方》溫膽湯,療大病后,虛煩不得眠,此膽寒故也,宜服此湯方”[3],《外臺(tái)秘要方》與《備急千金要方》之溫膽湯皆用于治療膽寒一證,且組方用藥相同,實(shí)為同一方,而王燾所述恰可作為溫膽湯出自《集驗(yàn)方》的重要依據(jù),經(jīng)馬伯艷等[4]考證溫膽湯一方確為源于《集驗(yàn)方》,而流于《外臺(tái)秘要方》《備急千金要方》。后至南宋,陳無(wú)擇在《三因極一病證方論》對(duì)溫膽湯原方予以豐富發(fā)展,拓寬其病機(jī)由“膽虛寒”轉(zhuǎn)變?yōu)椤澳懹籼底琛?所主證候亦由“大病后虛煩不得眠”發(fā)展為“痰熱內(nèi)擾,膽胃不和”諸證。后世醫(yī)家多延續(xù)陳氏這一觀點(diǎn),以“治痰”為核心,隨證加減用于痰濕諸證。如朱丹溪的《丹溪心法》、危亦林的《世醫(yī)得效方》、王肯堂的《證治準(zhǔn)繩》等,都有運(yùn)用溫膽湯的詳細(xì)記載,繼承與發(fā)展了溫膽湯的臨證運(yùn)用。

1.2 溫膽湯功用

溫膽湯自陳無(wú)擇化裁出新以后,被廣泛運(yùn)用于臨床各種疾病治療。眾醫(yī)家對(duì)溫膽湯功用、方義認(rèn)識(shí)有著不斷豐富和發(fā)展,其功用主要可概括為以下四方面。一是清熱化痰論,明代吳昆在《醫(yī)方考》中首定溫膽湯為清熱化痰之劑,用于膽熱嘔痰、氣逆吐苦、夢(mèng)中驚悸之證。后在清代羅美《古今名醫(yī)方論》、吳謙《刪補(bǔ)名醫(yī)方論》、陳修園《時(shí)方歌括》中,都明確了溫膽湯清熱化痰之用,主治痰熱一證,方中二陳善治痰涎飲邪,竹茹以清熱,雖名曰“溫”,然實(shí)涼也。當(dāng)代劉渡舟、楊樹(shù)千等名老中醫(yī)均主張清熱化痰之論,且方劑學(xué)教材也將其列入清熱化痰劑之類(lèi)。二是解郁化痰論,溫膽湯方中枳實(shí)、竹茹行氣解郁,配伍半夏、茯苓等祛濕化痰之品,共奏解郁化痰之功。清代張秉成認(rèn)為溫膽湯功善疏調(diào)肝膽、化痰理氣,主治膽郁痰擾之證,其在《成方便讀》中所述“今膽虛即不能遂其生長(zhǎng)發(fā)陳之令,于是土得木而達(dá)者,因木郁而不達(dá)矣。土不達(dá)則痰涎易生……此方純以二陳、竹茹、枳實(shí)、生姜和胃豁痰、破氣開(kāi)郁之品”[5]。三是分消走泄論,溫膽湯為分消走泄之代表方劑,善治濕熱彌漫三焦之證。溫病大家葉天士在《溫?zé)嵴摗氛撌鲈弧霸僬摎獠∮胁粋餮侄傲羧埂藙t分消上下之勢(shì),隨癥變法,如近時(shí)杏樸苓等類(lèi),或如溫膽湯之走泄”[6],指出其重在宣暢通達(dá)氣機(jī),疏泄三焦?jié)駸嵝皻?薛雪、吳鞠通等對(duì)此亦有相近闡釋。當(dāng)代劉景源、王有鵬皆擅用溫膽湯加減以分消走泄之法治療濕熱疾患。四是和胃降膽論,現(xiàn)代醫(yī)家谷清溪[7]根據(jù)黃元御《四圣心源》所述胃隨膽升,膽隨胃降理論分析溫膽湯,認(rèn)為方中二陳理氣和胃,枳實(shí)、竹茹清膽胃之熱、降膽胃之逆,全方重在和胃降膽。全國(guó)名老中醫(yī)吳少懷繼承與發(fā)展李東垣脾胃論,補(bǔ)其膽胃證治之說(shuō),強(qiáng)調(diào)達(dá)膽和胃之用,胃氣和降,木郁則達(dá),膽胃諧和,則疏達(dá)通降,并以此創(chuàng)制溫膽湯十加減[8]。

2 溫膽湯的臨床觀察

中醫(yī)經(jīng)典效方溫膽湯需要不斷繼承和發(fā)揚(yáng),文獻(xiàn)研究是傳承先輩臨證經(jīng)驗(yàn)和治療方法的關(guān)鍵,有利于更加深入地總結(jié)與理解溫膽湯的理法方藥與臨證應(yīng)用等。而如今的實(shí)驗(yàn)研究則是通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法挖掘溫膽湯作用機(jī)制,為臨床提供科學(xué)理論依據(jù),以下將以心血管系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)四大系統(tǒng)為綱,分別介紹溫膽湯在各系統(tǒng)疾病中的運(yùn)用,從臨床觀察方面進(jìn)行總結(jié)分析。

2.1 心血管系統(tǒng)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展,現(xiàn)代人恣食肥甘,加之缺乏鍛煉,脾胃運(yùn)化失司,痰濁內(nèi)生,或因氣候環(huán)境變化,長(zhǎng)期吸煙而損傷于肺,日久而生痰,“痰”作為心血管系統(tǒng)疾病的致病因素,為當(dāng)代醫(yī)家所重視[9]。溫膽湯為治痰效方,臨床常運(yùn)用溫膽湯加減治療冠心病、高血壓等心血管疾病。如何俊明等[10]通過(guò)對(duì)黃連溫膽湯加減方治療冠心病心絞痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),與西醫(yī)常規(guī)治療相比,黃連溫膽湯療效較好,可減少發(fā)作頻率,調(diào)節(jié)血脂異常,改善患者癥狀,臨床值得推薦運(yùn)用。方學(xué)杰等[11]將120例冠心病勞累性心絞痛患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,觀察組選擇地奧心血康膠囊聯(lián)合加味溫膽湯治療,對(duì)照組單一使用地奧心血康膠囊治療,結(jié)果顯示觀察組患者總有效率明顯高于對(duì)照組,且觀察組患者疼痛程度評(píng)分、心絞痛發(fā)作次數(shù)與癥狀持續(xù)時(shí)間明顯少于對(duì)照組,觀察組患者硝酸甘油停減率明顯高于對(duì)照組,溫膽湯加減治療冠心病心絞痛具有確切的療效;高血壓是心血管疾病中最為常見(jiàn)的疾病之一,“痰”是高血壓發(fā)病的關(guān)鍵因素,痰濕體質(zhì)亦是重要的發(fā)病基礎(chǔ),臨證運(yùn)用溫膽湯加減分消三焦?jié)駸崽禎?使病邪各循其出路而去,可取得顯著療效。如李蘭心等[12]將120例痰濕壅盛證高血壓患者分為對(duì)照組與觀察組,兩組均口服富馬酸比索洛爾片作為基礎(chǔ)治療,對(duì)照組口服半夏白術(shù)天麻湯,觀察組予溫膽湯合血壓平方,結(jié)果顯示在西藥干預(yù)的基礎(chǔ)上,內(nèi)服溫膽湯合血壓平方可進(jìn)一步控制血壓水平,提高血壓的達(dá)標(biāo)率并減輕痰濕壅盛證癥狀,改善代謝情況和血壓變異性,抑制炎癥因子。于俏等[13]通過(guò)觀察90例難治性高血壓患者發(fā)現(xiàn),溫膽湯加減對(duì)于改善血壓、減少血液中尿毒素及尿微量白蛋白/肌酐具有顯著作用,對(duì)腎功能有較好地保護(hù)作用。

2.2 精神神經(jīng)系統(tǒng)

溫膽湯歷來(lái)被眾醫(yī)家用于治療精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如失眠、精神分裂癥、抑郁癥等。當(dāng)前臨床常用抗精神藥物艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎來(lái)普隆、艾司唑侖片等進(jìn)行治療,雖具有高效性和低副作用的特點(diǎn),但其不良反應(yīng)仍不可忽視[14],而溫膽湯因其療效顯著且副作用小,常被用作情志病之基礎(chǔ)方。溫膽湯是治療失眠療效確切的經(jīng)典名方,臨床可配合針灸、穴位貼敷等同時(shí)使用,療效顯著。如啜阿丹等[15]通過(guò)評(píng)價(jià)患者治療前后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表評(píng)分和中醫(yī)證候積分發(fā)現(xiàn),柴桂溫膽湯加減治療肝郁痰阻型失眠癥療效顯著,不僅可改善睡眠質(zhì)量,延長(zhǎng)睡眠時(shí)間,提高患者認(rèn)知功能,還可改善失眠患者伴隨的焦慮狀態(tài)。張麗娜[16]通過(guò)觀察加味溫膽湯配合耳穴貼敷治療腦梗后痰熱內(nèi)擾型失眠患者,結(jié)果顯示臨床總有效率高于艾司唑侖組,且長(zhǎng)期反復(fù)使用不會(huì)產(chǎn)生依賴性;精神分裂癥是致殘率較高的重型精神病之一,具有復(fù)發(fā)性高的特點(diǎn),臨床常采用抗精神病藥物治療,雖然療效較好,但副作用明顯且患者依從性較差,甚至可能發(fā)生難治性藥源性疾病[17]。中醫(yī)認(rèn)為本病多以“氣滯痰凝”為核心病機(jī),常從“痰”的角度辨證施治,以溫膽湯為代表的祛痰方劑廣泛運(yùn)用于本病治療,如朱志敏等[18]對(duì)60例精神分裂癥患者于療前及療后采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表觀察療效,采用副反應(yīng)量表監(jiān)測(cè)藥物副反應(yīng),結(jié)果顯示加味溫膽湯聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥出現(xiàn)的不良反應(yīng)少且能更有效、安全地改善臨床癥狀,并且相對(duì)起效較快。蔣新新等[19]對(duì)317例運(yùn)用寧神溫膽湯治療的精神分裂癥患者進(jìn)行了2年隨訪觀察,結(jié)果顯示寧神溫膽湯與非經(jīng)典抗精神病藥物相比,療效與社會(huì)功能康復(fù)無(wú)明顯差異,但其安全性及藥物依從性均較高;溫膽湯在治療抑郁癥中亦可顯著提高臨床療效,較大程度彌補(bǔ)了西藥治療的局限與不足。如嚴(yán)傳亮[20]對(duì)78例抑郁癥患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照觀察發(fā)現(xiàn),柴芩溫膽湯聯(lián)合阿米替林治療抑郁癥較單一使用阿米替林治療,療效更加確切,能夠有效減輕患者的抑郁癥狀,保證安全性。賀海霞等[21]發(fā)現(xiàn)對(duì)于卒中后抑郁癥患者予以內(nèi)科常規(guī)治療、心理疏導(dǎo),聯(lián)合黃連溫膽湯能夠有效降低患者認(rèn)知功能障礙、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),穩(wěn)定血液流變學(xué)指標(biāo),臨床療效確切,值得推廣應(yīng)用。

2.3 消化系統(tǒng)

慢性胃炎發(fā)病位居胃病首位,具有反復(fù)發(fā)作、病情遷延的發(fā)病特點(diǎn),是胃癌的重要誘發(fā)因素[22]。中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)關(guān)鍵為脾胃虛損、運(yùn)化失司,痰濕為重要的病理產(chǎn)物,日久更易化熱,故治療以健脾和胃、祛濕清熱為原則。溫膽湯善祛濕熱之邪,且可調(diào)和中焦脾胃,在慢性胃炎中運(yùn)用十分廣泛。常虹[23]對(duì)64例脾胃濕熱型慢性胃炎治療后進(jìn)行胃鏡檢查并判定療效,結(jié)果顯示黃連溫膽湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效更佳,能夠明顯緩解胃脘痛等癥狀,胃鏡下療效分級(jí)明顯優(yōu)于對(duì)照組,對(duì)胃黏膜損傷有較好的修復(fù)作用。汪湃等[24]通過(guò)觀察89例慢性萎縮性胃炎的胃黏膜改變情況、幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori,HP)根除率以及血清炎性因子水平等得出結(jié)論,溫針灸聯(lián)合黃連溫膽湯可有效緩解慢性萎縮性胃炎患者胃脘痛、腹脹、反酸等癥狀,同時(shí)可抑制炎性反應(yīng),保護(hù)胃黏膜,提高HP根除率,且療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療;溫膽湯功善調(diào)暢氣機(jī)、化痰清熱,為治膽名方,大量臨床研究也證實(shí)了溫膽湯治療膽囊炎的確切療效。如王亮[25]研究發(fā)現(xiàn)溫膽湯治療慢性膽囊炎可顯著改善患者臨床癥狀、體征,其療效較消炎利膽片更佳,且安全性高;脂肪肝是由多種原因引起的以肝細(xì)胞脂肪變性和蓄積為病理特征的一類(lèi)疾病,西醫(yī)多采用保肝、降酶、降血脂等對(duì)癥治療,然諸藥物容易出現(xiàn)不良反應(yīng),與之相比,溫膽湯治療脂肪肝在改善肝功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等方面具有顯著優(yōu)勢(shì),研究前景廣闊。孫枚等[26]通過(guò)對(duì)94例非酒精性脂肪肝患者臨床觀察發(fā)現(xiàn),溫膽湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效改善患者肝功能和提高機(jī)體免疫,同時(shí)可以促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10、IL-17、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等血清炎性因子恢復(fù)正常水平。羅秀萍等[27]通過(guò)比較黃連溫膽湯聯(lián)合足浴與多烯磷脂酰膽堿膠囊治療酒精性脂肪肝的臨床療效,觀察得出黃連溫膽湯聯(lián)合足浴在改善肝功能谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、肝臟脂肪浸潤(rùn)程度及中醫(yī)證候療效方面均顯著優(yōu)于口服多烯磷脂酰膽堿膠囊,可見(jiàn)溫膽湯加減是治療脂肪肝行之有效的方劑。

2.4 呼吸系統(tǒng)

呼吸系統(tǒng)疾病作為兒童至成人最為常見(jiàn)的疾病,西醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)都將“痰”作為呼吸系統(tǒng)疾病重要的病理因素,肺為貯痰之器,“痰”多內(nèi)生,痰邪壅塞于肺而引起各種呼吸系統(tǒng)疾病,如哮喘、肺炎、慢阻肺、支氣管擴(kuò)張等。溫膽湯作為治痰名方,能夠有效的治愈或者改善這些疾病?？人宰儺愋韵?cough variant asthma ,CVA)是一種非典型表現(xiàn)的哮喘類(lèi)型,部分CVA患者反復(fù)遷延發(fā)作,最終可能發(fā)展成為典型的哮喘[28],嚴(yán)重危害患者的身心健康。痰熱邪氣是CVA發(fā)病的重要病理因素,痰熱內(nèi)蘊(yùn)證亦是CVA最常見(jiàn)的證候之一[29],溫膽湯善消痰熱從而能夠發(fā)揮較好的治療作用。如王秋林[30]運(yùn)用加味溫膽湯與單純采用沙美特羅替卡松吸入劑治療風(fēng)夾痰熱型CVA,通過(guò)比較兩組的主要癥狀、萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量量表積分、治療前后血清免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)E及誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,EO)計(jì)數(shù)得出結(jié)論,加味溫膽湯可以有效改善患者氣道炎癥,緩解咳嗽、咳痰等臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,治療CVA療效確切。金華偉[31]研究發(fā)現(xiàn),三子溫膽湯在改善CVA患者的生理、心理及社會(huì)指標(biāo)方面具有顯著療效,同時(shí)在支氣管激發(fā)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰率方面顯著高于對(duì)照組。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是氣道慢性炎癥性疾病,炎癥機(jī)制是其核心發(fā)病機(jī)制,多在感染后急性加重,嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭,累及心臟,產(chǎn)生焦慮、抑郁、心衰等并發(fā)癥[32]。西醫(yī)以抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、氧療等對(duì)癥治療,但難以取得遠(yuǎn)期療效,而采用溫膽湯加減治療COPD成效顯著。如焦小強(qiáng)等[33]通過(guò)觀察加味溫膽湯治療100例COPD患者臨床療效以及慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試、6分鐘步行試驗(yàn)、炎癥指標(biāo)的變化情況,結(jié)果顯示加味溫膽湯可明顯改善COPD患者咳嗽、咯痰、胸悶氣短等癥狀,增加運(yùn)動(dòng)耐力,同時(shí)可以降低慢性氣道炎癥反應(yīng);肺炎可歸屬于“肺炎喘嗽”“風(fēng)溫”等病證范疇,痰熱壅肺證是最為常見(jiàn)證型之一。近年來(lái)隨著病原體譜系變化,加之抗生素濫用和耐藥率升高,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)藥治療肺炎從而減少抗生素的使用已成為有效的治療措施[34]。溫膽湯功善祛痰止咳、清熱宣肺,是治療痰濁壅滯、久蘊(yùn)化熱型肺炎的常用效方。如張彩彥等[35]將60例痰熱閉肺型兒童支原體肺炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各30例,對(duì)照組采用阿奇霉素序貫療法治療,觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用溫膽湯,結(jié)果顯示觀察組的治愈率(90%)顯著高于對(duì)照組(73%),同時(shí)在減少咳嗽頻次、縮短病程方面具有顯著療效。劉顏崗等[36]通過(guò)觀察急性重癥肺炎患者血清炎性因子及血?dú)夥治龅戎笜?biāo)發(fā)現(xiàn),銀翹溫膽湯聯(lián)合頭孢曲松鈉、萬(wàn)古霉素能夠有效改善急性重癥肺炎患者血清TGF-β、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)因子水平,促進(jìn)血氧分壓、血氧飽和度、動(dòng)脈血二氧化碳分壓水平恢復(fù),進(jìn)而緩解病情;支氣管擴(kuò)張?jiān)谖覈?guó)發(fā)病率已超過(guò)1.0%,是由多種原因引起的反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥,以支氣管樹(shù)病理性、永久性擴(kuò)張為典型病變[37]。采用溫膽湯加減治療可充分發(fā)揮中醫(yī)化痰優(yōu)勢(shì),改善氣道黏液高分泌狀態(tài),抑制細(xì)菌定植,從整體進(jìn)行調(diào)控,改善機(jī)體免疫力[38]。如王駿等[39]通過(guò)觀察加味黃連溫膽湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療支氣管擴(kuò)張的臨床療效發(fā)現(xiàn),其在改善咳嗽、咳痰、咳血癥狀以及肺功能方面明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。萬(wàn)益玲[40]從證候積分、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)計(jì)數(shù)、CRP、PCT等方面觀察加味柴蘇溫膽湯治療支氣管擴(kuò)張合并感染患者的臨床療效,結(jié)果顯示柴蘇溫膽湯可明顯改善患者癥狀、降低血炎性標(biāo)志物水平、有效控制感染。

3 溫膽湯的藥理學(xué)研究

開(kāi)展經(jīng)典效方藥理學(xué)研究可以從機(jī)制層面深入闡釋其臨床效應(yīng),對(duì)其臨床運(yùn)用及相關(guān)制劑開(kāi)發(fā)具有重要的意義。目前關(guān)于溫膽湯藥理作用研究主要集中在抗抑郁、降脂、降糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及抗炎等方面。

3.1 抗抑郁

溫膽湯是治療抑郁癥的有效方劑,當(dāng)前大量臨床及藥理學(xué)研究皆圍繞抗抑郁機(jī)制展開(kāi),現(xiàn)已證實(shí)溫膽湯能夠通過(guò)多靶點(diǎn)作用途徑發(fā)揮抗抑郁作用。抑郁癥的發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)水平密切相關(guān),升高單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平可起到明顯的抗抑郁作用[41]。如王瑩[42]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法對(duì)抑郁模型大鼠海馬、皮質(zhì)和下丘腦組織進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)參胡溫膽湯可以通過(guò)上調(diào)腦內(nèi)5-HT、DA和NE水平從而緩解抑郁癥狀;下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能亢進(jìn)是抑郁癥發(fā)生的重要病理機(jī)制,HPA軸過(guò)度激化,可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷,溫膽湯基于調(diào)控HPA軸紊亂改善抑郁癥的相關(guān)研究也取得了較大進(jìn)展[43]。如周志華等[44]研究發(fā)現(xiàn),柴郁溫膽湯能夠抑制抑郁大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-corticotropic hormone,ACTH)和血漿皮質(zhì)醇的釋放以及降低海馬組織環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,進(jìn)而恢復(fù)HPA軸功能平衡,調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)信號(hào)通路穩(wěn)態(tài);溫膽湯亦可通過(guò)提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平,增強(qiáng)神經(jīng)突觸間信號(hào)傳遞及修復(fù)再生,發(fā)揮抗抑郁作用[45]。如田真真等[46]用溫膽湯含藥血清干預(yù)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(camp-response element binding protein,CREB)基因沉默海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)BDNF mRNA表達(dá)明顯增高,并與原肌球蛋白相關(guān)受體激酶((tropomyosin-related kinase B,TrkB)結(jié)合增加,溫膽湯可以通過(guò)調(diào)控BDNF/TrkB/CREB信號(hào)通路修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷;戴建業(yè)等[47]通過(guò)檢測(cè)海馬區(qū)高遷移率族蛋白(high mobility group protein, HMG)B1、toll樣受體(toll-like receptor,TLR)4、核因子 (nuclear factor, NF)-κB等從炎癥角度研究發(fā)現(xiàn),加味溫膽湯可能通過(guò)抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路的激活和促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的修復(fù),對(duì)抑郁大鼠發(fā)揮保護(hù)作用;溫膽湯組方單味藥物藥理學(xué)研究證實(shí),半夏、生姜、甘草、大棗等皆可提高機(jī)體抗氧化能力,拮抗氧化應(yīng)激損傷,針對(duì)蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)氧化損傷所引起的神經(jīng)突觸可塑性降低、神經(jīng)元受損所致的抑郁癥具有重要的調(diào)節(jié)作用[48-51]。

3.2 降脂

高脂血癥是以脂質(zhì)代謝障礙為主要表現(xiàn)的臨床多發(fā)病、常見(jiàn)病,也是冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化的重要影響因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,溫膽湯在改善血脂相關(guān)指標(biāo)方面具有較好的療效,如李佳楠[52]采用溫膽湯灌胃法對(duì)高脂血癥小鼠進(jìn)行治療,結(jié)果顯示溫膽湯可以明顯降低急、慢性高脂血癥小鼠的血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白以及丙二醇含量,提高超氧化物歧化酶活性,進(jìn)而有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。羅思聰?shù)萚53]通過(guò)構(gòu)建胰島素(insulin,INS)抵抗肥胖大鼠模型發(fā)現(xiàn),運(yùn)用疏肝溫膽湯治療可明顯降低大鼠體重、lee’s指數(shù)、脂肪指數(shù)以及INS抵抗穩(wěn)態(tài)模型水平,同時(shí)可以改善模型大鼠糖脂代謝和INS抵抗,促使INS敏感性提高。孫明謙等[54]研究發(fā)現(xiàn)溫膽湯可以調(diào)節(jié)高血脂金黃地鼠的體內(nèi)異常代謝途徑,提示其治療作用可能通過(guò)對(duì)磷脂酰膽堿代謝、半胱氨酸和蛋氨酸代謝、嘌呤代謝、谷胱甘肽代謝等生物途徑的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。

3.3 降糖

糖尿病是一種以血糖升高為特征的慢性代謝性疾病,可導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)靶器官損傷,并引起諸多并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量,而溫膽湯及其類(lèi)方在改善糖脂代謝紊亂方面療效確切,具有顯著的降糖作用。陳亞昕等[55]觀察黃連溫膽湯對(duì)2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)模型鼠空腹血糖、INS及腸道菌群變化的影響,證實(shí)黃連溫膽湯可以通過(guò)調(diào)控腸道菌群穩(wěn)態(tài),升高INS含量,降低血糖以發(fā)揮對(duì)T2DM的治療作用。龐琳蓉等[56]采用黃連溫膽湯治療由高糖高脂膳食誘導(dǎo)的大鼠模型,結(jié)果表明黃連溫膽湯可以通過(guò)降低INS抵抗和炎癥反應(yīng)程度進(jìn)而抑制游離脂肪酸以及瘦素表達(dá),提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter ,GLUT) -4的水平,從而改善代謝綜合征。鄧曉威[57]研究亦發(fā)現(xiàn)加味黃連溫膽湯可以促進(jìn)代謝綜合征大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素受體底物 (insulin receptor substrate,IRS) -1和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)蛋白表達(dá),進(jìn)一步激活I(lǐng)RS-1-PI3K-GLUT-4信號(hào)傳導(dǎo)通路,提高骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收與利用能力,減輕INS抵抗。

3.4 抗動(dòng)脈粥樣硬化

現(xiàn)代研究表明,溫膽湯的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制與多種信號(hào)通路密切相關(guān)。趙帥等[58]采用小牛血清白蛋白免疫損傷、束縛情志應(yīng)激以及高脂飼養(yǎng)的方式構(gòu)建肝郁型新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型,結(jié)果顯示疏肝溫膽湯能夠顯著降低CRP、IL-1β、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)-9的表達(dá),升高肝X受體(liver X receptor, LXR)α蛋白表達(dá),降低NF-κB蛋白表達(dá),該研究證實(shí)了疏肝溫膽湯可以通過(guò)調(diào)控LXRα/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)因子改善動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。楊金果等[59]觀察黃連溫膽湯對(duì)載脂蛋白E小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效應(yīng)發(fā)現(xiàn),黃連溫膽湯具有顯著的降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,其作用機(jī)理與降低小鼠主動(dòng)脈相關(guān)蛋白表達(dá)水平,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬相關(guān)。陳玄晶等[60]從膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)角度證實(shí),溫膽湯可以通過(guò)促進(jìn)主動(dòng)脈ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(adenosine triphosphate-binding cassette transporter ,ABC)A1表達(dá)和肝臟高密度脂蛋白受體表達(dá),并抑制主動(dòng)內(nèi)凹陷蛋白表達(dá)從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.5 抗炎

溫膽湯可明顯改善炎癥動(dòng)物模型的炎性介質(zhì)水平,如李寒等[61]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高脂誘導(dǎo)的糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)模型大鼠中存在明顯的炎癥反應(yīng),黃連溫膽湯可有效降低IGT大鼠炎性因子水平,如血清IL-6含量和肝組織中NF-κB,NOD樣受體熱蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3基因及相關(guān)蛋白的表達(dá),明顯減輕肝組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度。喻松仁等[62]觀察溫膽湯對(duì)肥胖痰濕證大鼠的內(nèi)在作用機(jī)制,結(jié)果顯示血清相關(guān)炎性因子TNF-α,IL-6,IL-17和IL-22的水平均顯著下降,同時(shí)下丘腦組織中信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT) 3 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著下降,這表明其作用機(jī)制可能與調(diào)控JAK激酶(just another kinase ,JAK)2/STAT3信號(hào)通路上下游趨化因子進(jìn)而改善機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。Li等[63]研究證實(shí)了炎癥因子影響著腦中INS的釋放,黃連溫膽湯可以通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的釋放改善大鼠海馬體的功能,對(duì)糖尿病腦病具有抗炎保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)中醫(yī)經(jīng)典名方的深入挖掘是推動(dòng)中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化發(fā)展的重要一步,2018年國(guó)家中醫(yī)藥管理局牽頭發(fā)起了中醫(yī)經(jīng)典名方的遴選工作,溫膽湯做為首批100首經(jīng)典名方之一被錄入《古代經(jīng)典名方目錄》,促進(jìn)了溫膽湯的現(xiàn)代化研究。基于當(dāng)前溫膽湯的臨床運(yùn)用與研究現(xiàn)狀,為了深入挖掘其臨床功效以及作用機(jī)制,本文以溫膽湯的文獻(xiàn)研究、臨床觀察以及藥理學(xué)研究為綱,全面匯總和綜述當(dāng)前最新研究進(jìn)展,為溫膽湯的臨床推廣應(yīng)用與系統(tǒng)深入研究搭建起詳細(xì)完整的知識(shí)結(jié)構(gòu)框架,以期從中獲益合適的研究脈絡(luò)及方法。

溫膽湯的臨床研究及藥理學(xué)研究已成為當(dāng)下研究熱點(diǎn),眾多學(xué)者從多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)探析其可能的作用機(jī)制,已取得重要的研究進(jìn)展,但目前針對(duì)溫膽湯的研究方法主要集中在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和單味組成藥物的藥理機(jī)制研究,而對(duì)于溫膽湯藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和有效活性成分尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道,今后可進(jìn)一步借鑒其他經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究方法,采取液質(zhì)聯(lián)用、核磁共振等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)溫膽湯水煎劑物質(zhì)成分進(jìn)行檢測(cè)系統(tǒng)分析,建立與之相對(duì)應(yīng)的多維信息指紋圖譜數(shù)據(jù)庫(kù),形成質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系,可為后期研究工作提供參考依據(jù)。