中藥治療偏頭痛的研究述評(píng)?

趙德喜

(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管疾病,具有陣發(fā)性和復(fù)發(fā)性的特征,不僅降低患者的生活質(zhì)量,還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示,按傷殘損失健康生命年(years lived with disability,YLDs)計(jì)算,頭痛疾患在我國是排名第8位的致殘性疾病,其疾病負(fù)擔(dān)在40～44歲之間可達(dá)高峰[3]。我國偏頭痛的年患病率為9.3%,女性與男性之比約為2:1[4],多起病于兒童期、青春期和成年早期,1/7的病人在發(fā)作前可出現(xiàn)先兆癥狀[5]。偏頭痛有著相當(dāng)嚴(yán)重的危害,頻繁和嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)與工作能力下降、生活質(zhì)量降低[6-7]。而且越來越多的研究表明,偏頭痛與腦梗死、腦出血、抑郁癥、癲癇、不寧腿綜合征、眩暈、哮喘、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、心血管疾病等均存在共病關(guān)系[8]。世界衛(wèi)生組織已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴(yán)重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病[9]。偏頭痛患者似乎比其他疾病患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)更敏感[10],也因其敏感性以及較差的耐受性使得預(yù)防性治療存在實(shí)際應(yīng)用方面的限制[11]。當(dāng)前,我國偏頭痛診治的現(xiàn)狀不容樂觀,主要體現(xiàn)在預(yù)防性治療不充分,患者就診率不高以及鎮(zhèn)痛藥物過度使用等方面[12]。中醫(yī)藥治療偏頭痛顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢,近年來,大量研究證實(shí)中藥治療偏頭痛療效顯著,其作用機(jī)制及靶點(diǎn)也被逐漸發(fā)現(xiàn)。

1 偏頭痛中醫(yī)病因病機(jī)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出頭痛是由于六淫入侵、五臟失調(diào)所引起;漢代張仲景將頭痛病因分為內(nèi)傷、外感或內(nèi)傷與外感兼具;近現(xiàn)代中醫(yī)家在繼承這些病機(jī)理論的基礎(chǔ)上開展了更加深入的研究,產(chǎn)生了許多獨(dú)到的見解,使偏頭痛的病因病機(jī)理論突破原有框架,有了新的進(jìn)展。

王永炎院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,無論外感六淫還是內(nèi)生五邪,都有可能損傷頭部的絡(luò)脈,影響氣血流通而引起頭痛[13]。因而頭痛從絡(luò)脈、病絡(luò)進(jìn)行辨證施治,最能切中病機(jī)、抓住要害。黃燕根據(jù)頭痛的臨床表現(xiàn),主張從肝、瘀、痰、虛4個(gè)方面對(duì)頭痛進(jìn)行論治,不拘泥于某一辨證體系[14-15]。在五臟中偏重肝,在虛實(shí)之間偏重虛,在致病因素和病理產(chǎn)物方面偏重痰和瘀,雖看起來參差不齊,卻是基于對(duì)病人的觀察和分析,從臨床中來、到臨床中去,是認(rèn)識(shí)疾病、積累經(jīng)驗(yàn)的必由之路。陳寶田在長期的臨床實(shí)踐中總結(jié)出慢性頭痛具有多風(fēng)、多瘀、多濕、多虛的共同特點(diǎn),提出“活血疏風(fēng)”為本病的治療大法[16-17]。胡希恕先生從《傷寒論》六經(jīng)辨證體系認(rèn)識(shí)疾病,提出辨證論治“是于患病機(jī)體一般的規(guī)律反應(yīng)基礎(chǔ)上,而適應(yīng)整體,講求疾病的通治方法”[18],應(yīng)用經(jīng)方辨治頭痛,用方雖簡,其效卻宏。

筆者認(rèn)為,經(jīng)方醫(yī)學(xué)是應(yīng)對(duì)復(fù)雜性疾病的有效方法。比照偏頭痛的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《傷寒論》中六經(jīng)病特點(diǎn),不難發(fā)現(xiàn)偏頭痛的發(fā)病特點(diǎn)與《傷寒論》六經(jīng)辨證體系中少陽病的特點(diǎn)高度契合,據(jù)此提出了“從少陽病論治偏頭痛”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[19],明確了“少陽樞機(jī)不利”是偏頭痛及其共患疾病抑郁、焦慮、失眠的共同病機(jī)關(guān)鍵,在柴胡類方基礎(chǔ)上化裁出“和解止痛方”治療偏頭痛療效滿意,為偏頭痛提供了新的治療思路和方法。但是,以經(jīng)方治療偏頭痛的研究還有巨大空間,臨床家用功于此,必有所得。

2 單味藥及藥對(duì)治療偏頭痛的研究

楊洪軍等[20]從《中醫(yī)方劑大辭典》收載的10余萬首方劑中,選出502首以頭痛為主治的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)川芎的使用率為諸藥之冠。中藥川芎是一味常用的活血行氣藥,其有效成分主要為揮發(fā)油、酚酸類的阿魏酸、川芎嗪等。川芎所含揮發(fā)油及水煎劑有鎮(zhèn)靜作用,同時(shí)水煎劑亦能對(duì)抗咖啡因的興奮作用[21]。香附是治療頭痛的要藥,如《雜病源流犀燭·頭痛源流》記載“有臭毒頭痛,必?zé)瀽盒?宜炒香附一味煎”,香附所含的三萜類化合物的鎮(zhèn)痛效果與乙酰水楊酸相當(dāng),注射給藥的效果更好[22-23]。

藥對(duì)是單味藥應(yīng)用向復(fù)方過渡的重要環(huán)節(jié),因其短小精練,極具臨床實(shí)用性而被廣泛應(yīng)用,治療偏頭痛應(yīng)用的對(duì)藥很多,常見的有川芎-天麻、川芎-白芷、川芎-香附、石膏-荊芥、天南星-荊芥等。川芎-天麻共用即大芎丸(《圣濟(jì)總錄》),川芎-白芷共用即芷芎散(《普濟(jì)方》),川芎-香附共用即芎附散(《丹溪心法》)[20]。

3 中藥復(fù)方治療偏頭痛的療效評(píng)價(jià)

《偏頭痛中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(征求意見稿)》[24]對(duì)中醫(yī)藥治療偏頭痛進(jìn)行了規(guī)范,指出川芎茶調(diào)散、散偏湯等5種經(jīng)典名方及正天丸、頭痛寧膠囊、養(yǎng)血清腦顆粒等4種中成藥對(duì)偏頭痛急性期及預(yù)防性治療療效確切,可以減輕患者偏頭痛的發(fā)作頻率與發(fā)作程度,提高生活質(zhì)量。2016年《中國偏頭痛防治指南》[25]也將中藥納入到偏頭痛的治療中。

王國有等[26]通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),川芎茶調(diào)散可降低血液黏度、改善腦循環(huán),具有中樞性鎮(zhèn)痛作用,能夠有效治療偏頭痛。Wu等[27]對(duì)納入的15個(gè)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中共1 377例患者進(jìn)行分析,結(jié)果顯示:三偏湯能明顯改善患者的視覺模擬評(píng)分及頭痛評(píng)分,降低頭痛發(fā)作次數(shù),治療偏頭痛療效顯著。李曼菲等[28]納入12個(gè)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)共573名患者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:血府逐瘀湯對(duì)偏頭痛的總體療效及治愈率較高。雷林等[29]對(duì)納入23項(xiàng)研究共2 308例患者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:與單用鈣離子通道阻滯劑相比,聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)血清腦顆?？商岣哂行省p少頭痛次數(shù)、減輕頭痛強(qiáng)度、改善視覺模擬評(píng)分、減少頭痛持續(xù)時(shí)間。吉萌萌等[30]納入了16個(gè)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)共2 228例患者進(jìn)行Meta分析表明:中成藥頭痛寧膠囊治療偏頭痛療效顯著,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。高華萍等[31]納入20個(gè)研究共1 807例患者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:天舒膠囊在偏頭痛治療中不但有效率高而且能夠減少頭痛的持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率。陳倢等[32]對(duì)納入的15個(gè)研究中共956例患者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:正天丸在總有效率、偏頭痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)、發(fā)作程度、改善伴隨癥狀(畏光、流淚)等方面均優(yōu)于對(duì)照組。

4 中藥治療偏頭痛的作用機(jī)制

經(jīng)過臨床研究證實(shí),中藥治療偏頭痛的療效確切。因此,相關(guān)人員在此基礎(chǔ)上對(duì)中藥治療偏頭痛的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

4.1 單味藥及藥對(duì)的作用機(jī)制

川芎可通過5-羥色胺1B受體基因(5-hydroxytryptamine 1B receptor gene,HTR1B)調(diào)節(jié)血管和神經(jīng)系統(tǒng)以及多個(gè)炎癥靶標(biāo),達(dá)到減輕頭痛的目的[33]。香附所含的α-香附酮可能通過外周作用機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[34]。黃志云等[35]研究結(jié)果顯示:川芎-天麻醇提物治療偏頭痛效果優(yōu)于水提物,其調(diào)節(jié)模型大鼠血清降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)、一氧化氮 (nitric oxide,NO)、血漿內(nèi)皮素(endothelin,ET)、血漿血栓素(thromboxane,TX)B2、6-酮前列腺素(6-keto prostaglandin,6-Keto-PG) F1α等指標(biāo)的水平及NO/ET、TXB2/6-Keto-PGF1α平衡,可能是其治療偏頭痛的部分機(jī)制。袁榮高等[36]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn):senkyunolide M,riligustilide,levistolide A,chuanxiongterpene等16個(gè)化合物是川芎-天麻藥對(duì)的主要活性成分,可通過與CGRP、p38、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、抑制性谷氨酸受體(inhibitory glutamate receptor,iGluR)5、NOS等18個(gè)靶蛋白作用,抑制神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生,降低源自三叉神經(jīng)的感受器對(duì)傷害性信息的超敏化,并對(duì)抗皮層擴(kuò)布性抑制,從而發(fā)揮治療偏頭痛的作用。吳莎等[37]研究結(jié)果顯示:川芎-香附醇提物較水提物治療偏頭痛效果更優(yōu),川芎-香附可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)、NO、NOS的釋放,發(fā)揮治療偏頭痛的作用。楊勝等[38]研究結(jié)果顯示:川芎-白芷藥對(duì)能通過顯著升高腦組織中5-HT的含量、降低CGRP的含量,達(dá)到治療頭痛的目的。有研究顯示:川芎-白芷藥對(duì)的化學(xué)成分對(duì)頭痛、偏頭痛的干預(yù)雖無直接作用的疾病靶點(diǎn),但7個(gè)疾病靶點(diǎn)HTR2C、HTR2B、HTR1B、HTR1A、HTR1D、HTR1F、組胺受體H4(histamine receptor H4,HRH4)與多個(gè)藥物靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián),故推測川芎-白芷藥對(duì)可間接作用于疾病相關(guān)靶點(diǎn),從而通過調(diào)節(jié)患者5-HT來干預(yù)頭痛和偏頭痛[38-40]。

4.2 中藥復(fù)方的作用機(jī)制

Yang等[41]研究結(jié)果顯示:正天丸可能通過提高腦組織中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的水平、降低活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)的水平、上調(diào)核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2‐related factor,Nrf)2/血紅素加氧酶 (heme oxygenase,HO)-1/p38的表達(dá)水平而產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激效應(yīng),達(dá)到治療偏頭痛的目的。Sun等[42]認(rèn)為天舒膠囊可能通過抑制單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO) -A和MAO-B的活性,上調(diào)5-HT、DA和NE在腦組織中的表達(dá),達(dá)到治療偏頭痛的目的。聶西周等[43]研究結(jié)果顯示:頭痛寧膠囊呈現(xiàn)出的多分子、多靶點(diǎn)協(xié)同作用優(yōu)勢明顯,主要活性成分可參與TNF通路的調(diào)節(jié)作用,從而達(dá)到治療偏頭痛的目的。Luo等[44]認(rèn)為如意珍寶丸可能通過抑制腦電圖痛波,升高P物質(zhì)、腦啡肽原(proenkephalin,PENK)、阿片肽受體(opioid peptide receptor,DORR)水平,降低膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、CGRP的表達(dá),成為治療偏頭痛的有效藥物。Wang等[45]認(rèn)為和解止痛方可抑制傷害性痛覺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、CGRP和CCK的活性,這可能與其上調(diào)大麻素I型受體(cannabinoid receptor type 1,CB1R)、下調(diào)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-2有關(guān)。李君儀等[46]研究發(fā)現(xiàn):川芎茶調(diào)散可能是通過調(diào)控淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein, APP)、毒蕈堿型膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor,CHR)M2、趨化因子配體(chemokine ligand,CXCL)8、CXCL2、CXCL10等關(guān)鍵靶點(diǎn),達(dá)到治療偏頭痛的目的。劉燕[47]的研究顯示,散偏湯可以抑制傷害性感受傳導(dǎo)通路中CGRP的蛋白表達(dá),升高三叉神經(jīng)節(jié)中PENK蛋白的表達(dá),對(duì)偏頭痛大鼠CGRP蛋白的表達(dá)起到抑制作用,并對(duì)內(nèi)啡肽系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生一定影響。

中藥治療具有“整體調(diào)節(jié)”的特點(diǎn),在減少偏頭痛的發(fā)作頻率、減輕頭痛程度、獲得遠(yuǎn)期療效、提高生活質(zhì)量方面均有優(yōu)勢。目前,尚有許多廣泛應(yīng)用于偏頭痛治療的中藥方劑和中成藥需要大樣本的臨床研究和深入的基礎(chǔ)研究來明確其臨床療效和作用機(jī)制,這可能是本領(lǐng)域今后繼續(xù)探索的方向。

5 結(jié)語

綜上所述,針對(duì)偏頭痛的治療尚無良好的解決方案,主要原因是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)存在多種學(xué)說,反映出本病病因的多樣性。中醫(yī)以“整體觀念,辨證論治”的思想為指導(dǎo),在治療病機(jī)復(fù)雜類疾病上具有明顯優(yōu)勢。今后,在廣泛調(diào)研的基礎(chǔ)上,制定偏頭痛的診療規(guī)范,組織業(yè)界共同執(zhí)行,對(duì)于提高治療效率、減少臨床花費(fèi)、改善患者生活質(zhì)量、獲得科學(xué)數(shù)據(jù)、完善治療方案具有重要意義。